某院新型冠狀病毒感染前后臨床病原菌分布特征及耐藥性變化研究

摘要：目的 探討新型冠狀病毒（COVID-19）感染前后安徽省某三甲醫(yī)院臨床病原菌的分布情況及其耐藥性變遷，為醫(yī)院感染的防控及臨床合理使用抗菌藥物提供參考。方法 回顧性分析2017年1月1日—2019年12月31日（2017—2019年組）、2020年1月1日—2022年12月31日（2020—2022年組）醫(yī)院所有送檢標(biāo)本中病原菌的臨床分布及對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 2017—2022年共分離出34734株細(xì)菌，其中2017—2019年組占比40.95%，2020—2022年組占比59.05%，均以革蘭陰性菌為主。2020—2022年組肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌占比升高，鮑曼不動(dòng)桿菌和金黃色葡萄球菌占比較2017—2019年組下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物較敏感，耐藥率均＜10%，2020—2022年組肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南、厄他培南耐藥率較2017—2019年組升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；2020—2022年組鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢吡肟、慶大霉素耐藥率均下降（均P＜0.05）；2020—2022年組銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南、頭孢類、喹諾酮類藥物的耐藥率均升高（均P＜0.05）；2020—2022年組金黃色葡萄球菌對(duì)多數(shù)抗菌藥物的耐藥率均下降（均P＜0.05），未檢出對(duì)萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株。耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯類大腸埃希菌檢出率較2017—2019年升高，而耐甲氧西林金黃色葡萄球菌檢出率較2017—2019年下降（均P＜0.05）。結(jié)論 2020—2022年醫(yī)院分離細(xì)菌耐藥性較2017—2019年發(fā)生了較大變化，其中肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率持續(xù)上升，應(yīng)引起臨床高度重視。

關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒感染；臨床分離菌；抗菌藥物；耐藥性

中國分類號(hào)：R378， R9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Study on the distribution characteristics and drug resistance changes of clinically isolated bacteria before and after the outbreak of COVID-19 in a hospital

Abstract Objective To explore the distribution and drug resistance change of clinically isolated bacteria in a tertiary hospital in Anhui Province before and after the outbreak of Corona Virus Disease 2019 （COVID-19）， as well as to provide reference for the prevention and control of hospital-acquired infection and the rational use of antimicrobial agents in clinical practice. Methods The clinical distribution of bacteria and their resistance to commonly used clinical antimicrobial agents from all specimens sent by the hospital were retrospectively analyzed statistically in the 2017-2019 group （from January 1st of 2017 to December 31st of 2019） and the 2020-2022 group （from January 1st of 2020 to December 31st of 2022）. Results A total of 34，734 strains of bacteria were isolated from 2017 to 2022， with 40.95% in the 2017-2019 group and 59.05% in the 2020-2022 group， all of which were predominantly Gram-negative bacteria." Compared with the 2017-2019 group， proportions of Klebsiella pneumoniae， Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa increased in the 2020-2022 group， whereas proportions of Acinetobacter baumannii and Staphylococcus aureus decreased， and the difference was statistically significant （all Plt; 0.05）. Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli were sensitive to carbapenems; antimicrobial resistance rates were all smaller than 10%. The resistance rate of Klebsiella pneumoniae to imipenem and ertapenem increased in the 2020-2022 group， and the difference was statistically significant （all Plt;0.05）. The resistance rate of Acinetobacter baumannii to cefepime and gentamicin decreased in the 2020-2022 group （all P＜0.05）. The resistance rate of Pseudomonas aeruginosa to imipenems， cephalosporins and quinolones increased in the 2020-2022 group （all Plt;0.05）. The resistance rate of Staphylococcus aureus to most antimicrobial agents decreased （all Plt;0.05）. Vancomycin-resistant and linezolid-resistant strains were not found. Detection rates of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa， carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， and carbapenem-resistant Escherichia coli increased compared to the 2017-2019 group， whereas methicillin-resistant Staphylococcus aureus decreased compared to the 2017-2019 group （all P＜0.05）. Conclusion Compared to 2017-2019， the antimicrobial resistance changed significantly in 2020-2022. The resistance rate of Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa to carbapenems continued to rise， which should be highly valued in clinical practice.

Key words Corona virus disease 2019; Clinical isolated bacteria; Antimicrobial agent; Drug resistance

近年來，由于抗菌藥物的不合理使用，細(xì)菌耐藥率逐漸升高，多重耐藥菌檢出率也不斷上升，為臨床抗感染治療帶來極大挑戰(zhàn)，細(xì)菌耐藥已成為全球臨床醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生的重大威脅，到2050年每年可能造成1000多萬人死亡[1]。新型冠狀病毒（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）感染自暴發(fā)以來，感染病例在各地陸續(xù)出現(xiàn)并迅速增多，迫使全球衛(wèi)生系統(tǒng)發(fā)生重大變化。若干項(xiàng)國外研究探討了COVID-19流行對(duì)微生物耐藥性的影響，主要包括個(gè)人防護(hù)裝備不足、醫(yī)療護(hù)理需求增加、醫(yī)護(hù)人員短缺、耐藥微生物培養(yǎng)篩選減少、微生物耐藥性實(shí)驗(yàn)室能力下降以專注于COVID-19防控，以及由于長(zhǎng)期侵襲性操作導(dǎo)致抗菌藥物治療時(shí)間延長(zhǎng)，這些因素對(duì)醫(yī)院感染防控和抗菌藥物管理造成巨大影響，從而增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。國內(nèi)研究顯示，COVID-19發(fā)生后臨床病原菌檢出情況及耐藥性均發(fā)生了變化，但這些多是集中在某一科室或某一病原菌的研究，覆蓋面不夠廣泛[5-7]。另外，由于不同醫(yī)院科室設(shè)置、診療水平、感染防控措施等不同，病原菌耐藥及流行特點(diǎn)在不同區(qū)域、不同醫(yī)院存在一定差異，所以各家醫(yī)院均有自己的用藥特點(diǎn)[8]。因此本研究通過對(duì)皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2017—2022年臨床分離的病原菌分布情況及耐藥性變化進(jìn)行分析，以期為臨床上抗菌藥物的合理使用及醫(yī)院感染防控提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2017年1月1日—2022年12月31日所有住院患者送檢的各種標(biāo)本中分離培養(yǎng)的細(xì)菌，剔除同一患者同一部位分離的重復(fù)菌株。根據(jù)中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）統(tǒng)一方案對(duì)細(xì)菌行抗菌藥物的敏感性試驗(yàn)。將2017年1月1日—2019年12月31日住院患者送檢的各類標(biāo)本作為2017—2019年組，2020年1月1日—2022年12月31日住院患者送檢的各類標(biāo)本作為2020—2022年組。

1.2 研究方法

使用VITEK-2全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行菌株鑒定和藥敏試驗(yàn)，參照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)推薦的藥敏試驗(yàn)方法進(jìn)行，試驗(yàn)過程中，嚴(yán)格按照全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行操作。質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25925、銅綠假單胞菌ATCC27853和大腸埃希菌ATCC25922。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2017—2022年細(xì)菌分布

共分離細(xì)菌34734株，其中革蘭陰性菌27272株，占比78.52%，革蘭陽性菌7462株，占比21.48%。2017—2019年組和2020—2022年組革蘭陰性菌占比均高于革蘭陽性菌（75.68% vs. 24.32%，80.48% vs. 19.52%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。革蘭陰性菌中，肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌和洋蔥伯克霍爾德菌在2020—2022年組占比均較2017—2019年組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；鮑曼不動(dòng)桿菌在2020—2022年組占比較2017—2019年組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、溶血葡萄球菌、屎腸球菌和無乳鏈球菌占比較2017—2019年組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表1。

2.2 細(xì)菌標(biāo)本來源分布

2017—2022年分離的34734株細(xì)菌主要來源于痰，占比53.50%，其次為中段尿（17.69%），膿液（7.05%）、血液（6.09%）和腹水（0.94%），詳見表2。

2.3 2017—2022年常見細(xì)菌的耐藥性變化

2.3.1 肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況

肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林的耐藥率均＞80%，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物較敏感，耐藥率均＜10%。肺炎克雷伯菌在2020—2022年組對(duì)氨芐西林、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢唑林、頭孢吡肟、頭孢替坦、氨曲南、厄他培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星和呋喃妥因的耐藥率較2017—2019年組有所升高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2020—2022年組肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林/舒巴坦、頭孢曲松和復(fù)方磺胺甲惡唑的耐藥率較2017—2019年組下降，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表3。

2.3.2 大腸埃希菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況

大腸埃希菌對(duì)氨芐西林的耐藥率均＞80%，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物較敏感，耐藥率均＜5%。大腸埃希菌在2020—2022年組對(duì)氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑林、頭孢曲松、阿米卡星和慶大霉素的耐藥率較2017—2019年組有所下降，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2020—2022年組大腸埃希菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、氨曲南和厄他培南的耐藥率較2017—2019年組升高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表4。

2.3.3 鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況

鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率均＞40%。鮑曼不動(dòng)桿菌在2020—2022年組對(duì)頭孢吡肟和慶大霉素耐藥率較2017—2019年組有所下降，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2020—2022年組鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率較2017—2019年組升高，由23.44%升至30.41%（P＜0.05），詳見表5。

2.3.4 銅綠假單胞菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況

銅綠假單胞菌在2020—2022年組對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率較2017—2019年組有所增高，其中對(duì)亞胺培南的耐藥率達(dá)29.29%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2020—2022年組銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星和氨曲南的耐藥率較2017—2019年組下降，分別由5.30%、98.96%降至2.63%、41.88%（均P＜0.05），詳見表6。

2.3.5 金黃色葡萄球菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況

金黃色葡萄球菌2020—2022年組對(duì)苯唑西林、慶大霉素、四環(huán)素、克林霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和利福平的耐藥率較2017—2019年組有所下降，其中對(duì)苯唑西林的耐藥率為30.60%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素、利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌，詳見表7。

2.4 2017—2022年常見多重耐藥菌的檢出情況

2020—2022年組耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa， CRPA）、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）和耐碳青霉烯類大腸埃希菌（carbapenem-resistant Escherichia coli， CREC）檢出率較2017—2019組年升高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。而耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）檢出率較2017—2019年組下降（P＜0.05），耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii， CRAB）檢出率略有下降（P＞0.05），詳見表8。

3 討論

本研究分析了2017—2022年醫(yī)院臨床分離的病原菌分布及細(xì)菌耐藥性變遷，病原菌主要來源為呼吸道標(biāo)本和尿液標(biāo)本，與吳利等[9]研究報(bào)道的臨床感染以呼吸道及泌尿道感染多見相符，提示做好這兩個(gè)部位的感染防治是臨床抗感染工作的重點(diǎn)。2017—2022年革蘭陰性菌均為醫(yī)院分離菌株中的優(yōu)勢(shì)菌，占比約80%左右，略高于安徽省陸軍等[10]的研究結(jié)果，可能與區(qū)域差異有關(guān)。臨床分離菌占比方面，分離前5位的為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌，是醫(yī)院感染的主要致病菌，這可能與大型綜合性教學(xué)醫(yī)院收治的急危重患者較多，侵襲性操作較多，增大條件致病菌的感染概率有關(guān)[11]。

肺炎克雷伯菌主要存在于胃腸道、呼吸道及泌尿生殖道中，可引起多種感染性疾病，是一種臨床常見的革蘭陰性條件致病菌[12]。本研究結(jié)果顯示，2020—2022年肺炎克雷伯菌占比及CRKP檢出率較2017—2019年升高，與國外研究報(bào)道結(jié)果一致[13-15]。COVID-19的發(fā)生對(duì)醫(yī)院的就診流程和管控運(yùn)營模式造成了變化，危重患者通常身體免疫功能低下、住院時(shí)間長(zhǎng)、接受各種侵襲性操作及抗菌藥物的使用均較普通住院患者多，上述都是導(dǎo)致肺炎克雷伯菌感染的危險(xiǎn)因素，尤其是長(zhǎng)期使用抗菌藥物對(duì)肺炎克雷伯菌造成選擇性壓力，可能是耐藥率升高的主要因素。大腸埃希菌是一種寄居于人體腸道內(nèi)的條件致病菌，可引起泌尿道、呼吸道和血流等感染，感染類型多樣，且耐藥機(jī)制復(fù)雜。本研究中，2017—2019年、2020—2022年大腸埃希菌對(duì)亞胺培南的耐藥率分別為1.44%和1.72%，略高于全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2021年報(bào)道的1.3%[16]，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星和頭孢替坦的耐藥率均＜10%，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)酌情使用。鮑曼不動(dòng)桿菌是引起院內(nèi)感染的重要非發(fā)酵革蘭陰性菌，其具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，在醫(yī)療環(huán)境中具有較強(qiáng)的生存能力。2017—2019年和2020—2022年CRAB檢出率無顯著差異，與王志華等[17]研究結(jié)果一致。2020—2022年鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢吡肟、慶大霉素耐藥率下降，考慮可能與抗菌藥物暴露減少導(dǎo)致耐藥率下降有關(guān)。肖亞雄等[6]研究表明，COVID-19發(fā)生后（2020年）某院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南等多種抗菌藥物的耐藥率較2018—2019年明顯升高，可能原因是該研究中2020—2022年階段僅納入了2020年數(shù)據(jù)，而2020年為COVID-19的初期階段，由于人類面對(duì)COVID-19經(jīng)驗(yàn)不足以及對(duì)疾病的擔(dān)憂，經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥物現(xiàn)象普遍存在[18-19]。這一時(shí)期，有研究表明COVID-19患者的總體細(xì)菌感染率為9.4%，但抗菌藥物的處方率卻達(dá)到了82.3%，抗菌藥物使用激增持續(xù)助長(zhǎng)了全球抗菌藥物耐藥性[20]。

銅綠假單胞菌是世界范圍內(nèi)最常見的醫(yī)院病原體之一，多在免疫功能低下的下呼吸道感染危重癥患者中出現(xiàn)。本研究結(jié)果顯示，2020—2022年銅綠假單胞菌占比及CRPA檢出率較2017—2019年升高，可能原因?yàn)樾滦凸跔畈《緯?huì)給機(jī)體免疫造成損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體適應(yīng)性免疫能力下降，出現(xiàn)新型冠狀病毒相關(guān)的破壞性免疫反應(yīng)，故在機(jī)體免疫力下降時(shí)出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染。2017—2019年、2020—2022年銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥率分別為17.53%和29.29%，高于全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2021年報(bào)道的16.8%[16]，對(duì)頭孢吡肟、氨基糖苷類、喹諾酮類和碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率均＜30%，臨床經(jīng)驗(yàn)用藥時(shí)可采用頭孢吡肟等抗菌藥物，或聯(lián)用阿米卡星等[21]。

本研究結(jié)果顯示，2020—2022年革蘭陽性球菌占比約20%，較前略有下降。金黃色葡萄球菌是臨床最常見的革蘭陽性致病菌，可引起多重感染且具有較強(qiáng)的適應(yīng)能力。金黃色葡萄球菌占比由2017—2019年的8.96%降至2020—2022年的6.76%，MRSA檢出率由43.72%降至30.60%，略高于全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2021年報(bào)道的29.4%[16]。2020—2022年金黃色葡萄球菌對(duì)紅霉素、克林霉素、左氧氟沙星和慶大霉素等的耐藥率有所下降，這可能與該期間醫(yī)院感染防控措施加強(qiáng)、抗菌藥物規(guī)范使用，以及醫(yī)護(hù)人員無菌操作意識(shí)加強(qiáng)有關(guān)[22]。隨著阿奇霉素在臨床上的廣泛使用，紅霉素不作為大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療金黃色葡萄球菌感染的首選，使用率較低，從而耐藥率下降[23]。有研究表明，就金黃色葡萄球菌來說，在對(duì)紅霉素耐藥的情況下可能誘導(dǎo)克林霉素也產(chǎn)生耐藥，因此對(duì)克林霉素的耐藥率與對(duì)紅霉素耐藥率表現(xiàn)為同步下降[24]。值得注意的是，不同標(biāo)本類型中分離的同種菌株對(duì)抗菌藥物的耐藥率及多重耐藥菌的檢出率存在差異，提醒臨床在診斷和治療感染患者時(shí)盡早送檢培養(yǎng)，根據(jù)不同感染部位的耐藥模式合理選擇抗菌藥物[25-26]。因此2017—2022年同種菌株在不同標(biāo)本中耐藥率的差異值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，2017—2022年我院臨床分離病原菌仍以革蘭陰性菌占主導(dǎo)，2020—2022年CRAB和MRSA檢出率較2017—2019年下降，說明相應(yīng)的防控措施起到部分效果，應(yīng)繼續(xù)貫徹執(zhí)行。肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對(duì)多種藥物的耐藥性較前升高，臨床上需根據(jù)藥敏結(jié)果積極調(diào)整治療方案。此外，本研究還存在一些不足之處，例如單中心研究，數(shù)據(jù)來源相對(duì)局限；僅分析了2017—2022年醫(yī)院前5位臨床分離菌檢出特征及耐藥率的變化，未對(duì)真菌的變遷及包括真菌在內(nèi)的其余病原菌的耐藥率進(jìn)行分析。因此在今后的相關(guān)研究中，需開展多中心及長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來指導(dǎo)抗菌藥物的使用，加強(qiáng)醫(yī)院感染防控措施，減少多重耐藥菌的產(chǎn)生和傳播。

參 考 文 獻(xiàn)

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