從肺脾探討糖尿病周圍神經病變的防治

摘要：糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy）是糖尿病（diabetes mellitus）常見的慢性并發癥之一，患者往往以對稱性的肢體麻木、疼痛等感覺異常為首發表現，而隨著病情的發展甚至會出現肌肉萎縮。其發病機制尚不明確，可能與代謝紊亂、氧化應激、微血管病變等導致神經慢性損傷有關，但卻缺乏明顯有效的治療手段。從中醫傳統理論分析，肺、脾不僅與糖尿病的起病密切相關，而基于“肺合皮毛”、“脾主肌肉”等理論來看，二者功能失常可能是糖尿病周圍神經病變的發生發展的關鍵。通過以中醫傳統理論與現代研究相結合的方式探討肺脾功能下降與DPN發生發展的關系，旨在為DPN的防治提供參考。

關鍵詞：糖尿病周圍神經病變；肺；脾

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A 文章編號：1007-2349（2024）12-0019-04

糖尿病是（DM）由多種原因引起的糖代謝紊亂疾病，據不完全統計2019年全球成年人群中已有共計超4.63億的糖尿病患者，而且這個數值可能將于2045年增加至7億^［1］，而其中50%-70%的DM患者會在疾病的不同時期出現不同程度的神經損傷^［2］。糖尿病周圍神經病變（DPN）是DM常見的慢性并發癥之一，起病初期以感覺神經受累為主，表現為對稱性的肢端麻木、皮膚發涼、刺痛等感覺異常，隨著病程的進展，累及運動神經則會出現肌力減弱和肌肉萎縮，嚴重影響患者的生活質量^［3］。現代醫學研究尚未完全闡明其發病機制，目前認為可能與代謝紊亂、氧化應激損傷、微血管病變等導致神經慢性損傷有關，但卻缺乏明顯有效的治療手段。DPN屬于中醫的“痹證”、“痿證”等范疇，并可以病程進展為依據分為麻木為主期、疼痛為主期和肌肉萎縮為主期^［4］。中醫認為五體由五臟所主，其中“肺合皮毛”、“脾主肌肉”則充分體現了DPN患者肺、脾功能失常時出現的感覺異常^［5］和肌肉萎縮等臨床表現，因此筆者認為調理肺脾功能是DPN治療的重要思路。

1 肺脾—糖代謝紊亂—糖尿病周圍神經病變

DM是因胰島功能受損導致胰島素絕對不足或胰島素抵抗導致胰島素相對不足的以糖代謝紊亂為主要特點的疾病，而從中醫的角度分析，胰島素抵抗和胰島素功能下降導致的胰島素分泌絕對不足與肺脾的功能失常密切相關。李東垣在《脾胃論》中記載到：“飲食入胃，而精氣先輸脾歸肺，上行春夏之令以滋養周身，乃清氣為天者也”。飲食進入體內經過胃的腐熟后輸注于脾，經脾化生水谷精微后運輸于肺，再通過“肺朝百脈”的功能進行輸布以營養周身^［6］。葡萄糖是機體的主要供能物質，其能灌溉四旁以濡養周身依賴于“脾氣散精”和“肺朝百脈”的功能，當肺脾功能失常，本來為水谷精微的糖將無以輸布周身而積聚成“糖濁”導致血糖升高^［7］，“糖濁”郁滯進一步阻礙精微物質輸布而表現為胰島素抵抗并進一步升高血糖水平^［8］。此外，脾的功能下降還與胰島素水平下降密切相關。何紹奇認為脾主運化的功能與胰的外分泌腺分泌消化酶促進淀粉、蛋白質、脂肪的消化以及內分泌腺分泌的胰島素用以促進物質合成的功能不謀而合，并提出了“脾胰同源”說，而脾虛運化無力則代表著胰島β細胞身份的丟失和胰島功能的下降，并隨著時間的推移引起胰島素分泌不足而導致血糖升高，正如《靈樞·本臟》中記載：“脾脆則善病消癉易傷”^［9］。多元醇途徑是受醛糖還原酶調節的糖代謝途徑，當機體處于高血糖水平時會激活此途徑，在醛糖還原酶催化的作用下葡萄糖會轉化成山梨糖醇，而后山梨糖醇在山梨糖醇脫氫酶催化的作用下會形成果糖，二者在神經細胞中堆積會導致細胞內滲透壓升高繼而引起細胞水腫、變性、壞死，最終導致DPN的發生^［10］。PI3K/AKT信號通路是與細胞內外信息傳遞和應答相關的橋梁通路，該通路的表達可以通過激活與神經細胞相關的靶標來促進其存活、生長和增殖^［11］，相關研究發現胰島素可以通過細胞膜進入細胞內激活PI3K/AKT信號通路來調控神經元，而胰島素水平下降和胰島素抵抗均會導致此通路表達下降，進而導致神經信號丟失而抑制神經元的生長和存活^［12］。綜上所述，維持肺脾功能的強健是保證機體糖代謝正常的重要前提，亦是防治DPN的重要途徑。

2 肺脾—氧化應激—糖尿病周圍神經病變

氧化應激是機體的過度氧化反應和抗氧化能力不足造成的應激狀態，對人體而言，一定程度的氧化是非常必要的，因為適度的氧化不僅是生命活動所需能量的重要來源，還能刺激機體損傷進行修復，而當氧化作用和抗氧化能力失去平衡并以氧化作用占絕對優勢時會引起氧化應激反應。晚期糖基化終末產物（AGEs）是過量的糖和蛋白質結合的產物，長期的高糖環境是AGEs在周圍神經蓄積的重要原因，過多的AGEs與周圍神經中的RAGE受體結合會誘導過量的活性氧產生并引起氧化應激反應^［13］，繼而通過引起長期慢性炎癥損傷、降低線粒體質量導致細胞供能障礙等方式造成神經元和施旺細胞凋亡而最終發展為DPN^［14-15］。

隨著衰老的不斷進行，人體的抗氧化能力逐漸下降，清除氧化自由基的能力不足，自由基在體內蓄積并誘導氧化應激的發生將導致各種疾病的發生，而中醫認為百病多由痰作祟，隨著人體的衰老，臟腑功能逐漸下降，津液運行不暢，聚而成痰繼而引發各種疾病，由此可見，中醫所謂之痰濁的異常生成和排泄障礙以及對機體的影響與氧化自由基蓄積相類似^［16］，其誘導的氧化應激反應是DPN發生發展的重要原因。

線粒體作為真核生物體ATP的主要合成部位，被稱為“動力工廠”，其進行三羧酸循環為真核生物體提供能量的特點與脾化生氣血為生命活動提供動力相似，而劉友章教授發現脾虛模型的大鼠線粒體數量減少并且結構上有不同程度的損傷，在服用四君子湯后線粒體數量明顯上升，而且結構上也得到一定的恢復^［17］，這進一步證實了“脾—線粒體相關”理論。誘導氧化應激發生的活性氧（ROS）主要來源于線粒體，而線粒體DNA（mtDNA）位于核外的特點導致其缺乏相應的保護，且其自我修復能力較差，故容易因氧化應激損傷而發生退行性病變，mtDNA受損后又會產生大量ROS加劇氧化應激^［18］，由此看來，線粒體質量下降產生大量活性氧與“脾為生痰之源”的觀點不謀而合。紅景天苷具有健脾益氣的功效，Ou B等學者發現其能促進線粒體自噬以清除損傷的線粒體，減少其對結構功能健全的線粒體的損傷，從而減少ROS的生成以減輕氧化應激反應^［19］。

《證治匯補·痰證》曰：“肺為儲痰之器”，筆者認為究其緣由，主要是因為脾虛聚液成痰后上輸于肺并停滯于此，而肺虛則失于宣發肅降，通調水道功能失常而無以消散痰濁所致。人體的正常代謝就會產生氧化自由基，之所以未對機體造成嚴重損害，是因為人體具有一系列諸如GPx體系、SOD與CAT體系、NADPH氧化一還原酶體系和MPO體系的特異性抗氧化酶系統和諸如維生素C、維生素E在內的天然抗氧化劑^［20］。值得注意的是，肺內不僅具備通過以上機制清除氧化自由基的能力，其還具有一種特異性能量依賴性的維生素C轉運機制，可使肺組織內維生素C濃度高達血漿內濃度的16倍^［21］，在一定程度上加強了肺的抗氧化能力。陳卜偉等學者發現以燥濕化痰為法擬方二陳湯合三子養親湯用以治療痰濕蘊肺型慢性阻塞性肺病能有效降低機體氧化應激水平^［22］。

綜上所述，通過健脾助運以從源頭上減少痰濁的形成和調理肺的功能以促進痰濁的消散能有效減少氧化自由基的蓄積，避免或減輕氧化應激反應對神經元和施萬細胞的損傷，從而起到防治DPN的作用。

3 肺脾—微血管病變—糖尿病周圍神經病變

微血管病變是累及細小血管的病理改變，是糖尿病的另一常見慢性并發癥，多表現為相應血管的基底膜增厚、血管瘤形成及血管障礙，其導致DPN的發生主要與微循環障礙有關，當微循環障礙發生時，低灌注將導致神經組織因缺血、缺氧而造成神經功能異常^［23］。《靈樞·脈度》有云：“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫”，微血管即為中醫所說之孫絡，而糖尿病微血管病變則屬于“絡病”的范疇^［24］。葉天士提倡的“絡病”理論認為：病初在經，病久入絡，邪氣侵入絡脈會導致瘀血的形成，由此看來糖尿病微血管病變與消渴久病內生瘀血密切相關，而李真等學者發現糖尿病內有瘀血的患者實驗室檢查多有微循環障礙、毛細血管阻塞等血液流變學的異常改變^［25］，該研究進一步證實了此觀點。《素問·經脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也”。肺脾功能強健是津液得以正常輸布的前提，脾虛失于健運、肺虛失于通調水道將致津液無以輸布，聚而成痰，痰阻于脈絡，久必致瘀，痰瘀互結更加劇血行不暢，精微物質亦無法布散于神經，通榮失常則發為“痹證”、“痿證”^［26］。

《素問·五藏生成》曰：“肺之合皮也，其榮毛也”，皮毛良好的狀態是肺的功能強健的重要體現，反之皮毛出現異常表現則代表了肺的功能受損，DPN患者多表現為皮膚淺表部位的感覺異常，且會出現皮膚無光澤、皮毛減少的異常表現，由此看來DPN的發生與肺功能下降密切相關。《靈樞·經脈別論》中記載：“肺朝百脈，輸精于皮毛”，精微物質經由脾氣散精后歸于肺，血液通過經脈匯聚與肺，經過肺的物質交換再進行布散以濡養皮毛，若“肺朝百脈”的生理功能受損，血液運行不暢，水谷精微無以正常輸布，通榮失常則引起皮膚感覺異常，相關研究亦發現肺的生理功能受損會引起纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平升高而使機體處于高凝狀態并形成瘀血^［27-28］，因此通過維持肺的正常生理功能是促進血液運行以減少瘀血形成，進而改善DPN患者麻木、疼痛等癥狀的關鍵。

DPN依據病程進展可以分為麻木為主期、疼痛為主期和肌肉萎縮為主期，早期以感覺神經受損為主則表現為麻木、疼痛等感覺異常，而隨著病程的發展逐漸累積運動神經則出現肌肉萎縮的臨床表現。《素問·太陰陽明論篇》曰：“四肢皆稟氣于胃，而不得至經，必因于脾，乃得稟也”，脾主肌肉，肌肉的充盛有賴于脾的運化功能，其中“化”指的是將進入人體的食物化生成精微物質，而“運”是將所化生出的精微物質輸往周身功能中重要的一環，肌肉萎縮多歸因于脾失運化，或因“化”不足致水谷精微生化乏源，或因“運”不暢致水谷精微無以輸布濡養肌肉所致，此外，《難經·六十九難》中記載有：“虛則補其母，實者瀉其子”，而脾于五行屬土，肺于五行屬金，土為金之母，因此通過“培土生金”法可以補肺之不足，而臨床上不乏有運用此法治療肺臟虛損的疾病的成功案例，綜上所述，筆者認為維持脾正常的運化功能是延緩DPN患者運動神經受損所致肌肉萎縮的關鍵，亦能通過對肺臟的調節以緩解感覺異常的癥狀。刮痧是一種可以通過使微細血管擴大或破裂刺激來改善血液循環的中醫外治手段，而穴位貼敷作為中醫外治法之一可以通過局部用藥解決藥物無法有效作用于病灶的問題，陳燕群等學者運用脾經刮痧聯合脾方穴位貼敷治療DPN能有效提高感覺神經和運動神經的傳導速度，改善患者臨床癥狀^［29］，證明了從脾論治DPN的可行性。

4 小結

雖然DPN的發病機制尚不明確，但目前研究發現可能與代謝紊亂、氧化應激、微血管病變等導致神經慢性損傷有關。肺的朝百脈、通調水道和脾的運化功能強健是水谷精微輸布代謝以及血液運行通暢的必要前提，而調理肺脾功能可能可以通過改善糖代謝、減少痰濁積聚、改善微循環等途徑來防治DPN，本文以中醫傳統理論和現代研究相結合的方式對相關機制進行了探討，旨在證明從肺脾論治DPN的可行性，為DPN的防治提供參考。

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（收稿日期：2024-05-21）