參芪地黃湯加減聯合西藥治療膜性腎病的Meta分析

摘要：目的 該研究旨在評估參芪地黃湯對膜性腎病（MN）的臨床療效，并為MN治療提供思路及參考。方法 通過計算機在中國知網數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WF）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）以及Pubmed、Medline、Embase、Cochrane圖書館進行檢索有關臨床上應用參芪地黃湯加減治療MN的臨床療效觀察試驗。檢索時間跨越至2024年5月1日。納入文獻方法學采用Cochrane進行風險評估和質量評價，使用RevMan5.3軟件進行meta分析。結果 共納入8篇隨機對照試驗文獻，涉及520例膜性腎病患者，其中治療組275例，對照組245例。參芪地黃湯聯合常規西醫療法在治療MN總體有效率方面高于單純西醫治療組（RR=1.44，95%CI［1.28，1.61］，P<0.00001）。參芪地黃湯聯合常規西醫療法在降低24h尿蛋白定量（MD=-1.30，95%CI［-1.80，-0.81］，P<0.00001）、提升血清白蛋白水平（MD=3.19，95%CI［2.35，4.04］，P<0.00001）、降低血肌酐（MD=-5.82，95%CI［-9.40，-2.23］，P=0.001）、降低尿素氮（MD=-0.40，95%CI［-0.53，-0.27］，P<0.00001）、改善中醫證候積分（MD=-4.62，95%CI［-6.17，-3.07］，P<0.00001）方面均較對照組優勢更明顯。結論 參芪地黃湯加減聯合常規西醫治療相較于單純西醫治療，臨床療效更佳，值得應用推廣。

關鍵詞：膜性腎病；參芪地黃湯；meta分析；隨機對照實驗；中西醫結合

中圖分類號：R692 文獻標志碼：B 文章編號：1007-2349（2024）12-0040-07

膜性腎病（簡稱MN）是一種由自身免疫反應引起的疾病，主要影響腎小球，同時也是成人腎病綜合征（NS）中最常見的疾病之一^［1］。目前，MN的發病機制還不完全清楚，但免疫復合物沉積在腎小球基底膜上是其核心病理，主要的病理特征包括：光鏡下可見腎小球基底膜上出現釘突樣改變。電鏡下可見腎小球基底膜明顯增厚，上皮細胞足突融合。這是由于免疫復合物沉積在基底膜上引起的變化。免疫組化可見補體C3和免疫球蛋白（如IgG）沉積在基底膜上。這些免疫復合物的沉積是MN發病的關鍵病理機制^［2-3］。臨床上，MN的范圍可以從約三分之一患者出現的無癥狀蛋白尿到其余三分之二患者出現的完全NS。具體可表現為每24 h蛋白尿>3.5 g，低白蛋白血癥、水腫、高脂血癥，或合并有血尿、高血壓、血栓栓塞等其他癥狀。目前，西醫對MN的治療上多采用激素、免疫抑制、對癥支持治療等治療方案來延緩MN進展，雖有一定療效，但其帶來的副作用以及也不容忽視，如復發率的升高、耐藥性提帶來的療效下降、增加感染、高血壓、消化道不耐受、遠期可能增加腫瘤風險等^［4］。中醫藥歷史悠久，聯合西醫治療不僅有望提升療效，還能有效減輕西藥的不良反應及降低腎臟負擔，二者具有互補優勢。源自清代醫家沈金鰲《沈氏尊生書》的參芪地黃湯，作為一種傳統中醫藥方，已被證實在原發性腎病綜合征等疾病治療中表現出顯著療效。近年來，多位學者陸續展開研究，探討了膜性腎病患者在西藥治療基礎上聯合應用參芪地黃湯的療效，結果顯示其具有顯著療效^［5］。并將其列為特發性膜性腎病中醫實踐指南（2021）治療中高危MN患者推薦用藥^［6］。然而，通過對現有的數據庫進行檢索，仍未報道有關參芪地黃湯治療膜性腎病（MN）的系統評價。因此，筆者期望通過廣泛搜索參芪地黃湯治療MN相關的臨床研究，并通過對結果數據的分析評價，以期為MN的治療提供更具循證意義的證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）文獻范圍：中文和英文數據庫中2024年2月1日前發表的有關參芪地黃湯治療膜性腎病（MN）的臨床隨機或半隨機對照實驗。（2）研究對象：符合西醫診斷標準，根據《腎活檢病理學》^［7］（第3版）進行腎穿刺病理活檢確診為特發性膜性腎病，或未進行腎穿刺活檢但血清PLA2R抗體陽性并排除其他繼發性腎病的患者。（3）干預措施：對照組接受常規西醫治療，治療組則在其基礎上加用中藥方劑參芪地黃湯進行干預。（4）結局評價：24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、血清PLA2R抗體滴度、血清白蛋白、中醫證候積分等。文獻基本情況可見表1。

1.2 排除標準 （1）非診斷為MN的文獻。（2）非RCT設計。（3）設計不嚴謹、干預措施不符合規范的研究。（4）重復文獻只保留一篇。（5）會議文獻。

1.3 檢索策略 為了全面檢索相關文獻，在中國知網數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WF）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）以及Pubmed、Medline、Embase、Cochrane圖書館檢索2024年5月1日以前的文獻，以確保涵蓋最新的研究成果。中文檢索詞如下：參芪地黃湯、膜性腎病、隨機對照試驗、療效觀察，英文檢索詞如下：shenqidihuangtang、Integrative Chinese and Western Medicine、membranous nephropathy、membranous kidney disease、Traditional Chinese medicine、Randomized controlled trial、Observation of therapeutic effects。

1.4 3文獻篩選及質量評價標準 文獻提取和篩選工作由兩名研究人員獨立進行，如發現某篇文獻意見存在分歧，則由研究人員先進行討論。若無法解決，則由第三名研究人員介入，進行最終裁定。在文獻質量評價中，首先評估其是否為隨機對照試驗（RCT），檢查RCT的隨機分配方案、是否為盲法、數據的脫落和退出情況，并根據Cochrane偏倚風險評估工具進行評估。評估內容主要包括隨機方法的選擇、是否分配隱藏、是否為盲法、文獻數據結果的完整性、是否有選擇性報告和是否存在其他潛在偏倚。最后，再根據評估結果將文獻劃分為未知風險、低風險和高風險三類。

1.5 統計學方法 數據分析使用RevMan 5.3軟件進行，異質性由I2、Q檢驗反應。異質性檢驗以卡方檢驗結果為依據。如P≥0.1，I2≤50%，選擇使用固定效應模型；如P<0.1，I2>50%，則選擇隨機效應模型進行分析。對計數資料（如臨床總有效率）使用RR、計量資料（24h蛋白尿定量、血清白蛋白、血肌酐、尿素氮、中醫證候積分）使用WMD、不同測量單位則使用SMD進行分析。發表偏倚性則選擇漏斗圖進行展示，若左右對稱分布則反應發表偏倚較小，可信度較高；反之，則暗示存在較大的發表偏倚，可信度較低。

2 結果

2.1 文獻檢索的結果 檢索到115篇有關文獻。通過剔除重復內容文獻后，初步篩選文獻標題、摘要和關鍵詞，確定了31篇符合要求的文獻。在接下來的篩選過程中，排除了17篇系統評價、綜述和基礎研究，最終閱讀全文并納入研究的文獻為14篇。經過進一步的剔除重復文獻數據和非RCT文獻，最終得到符合本次研究要求的文獻數量為8篇。具體的納入研究文獻的流程圖見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 納入8篇文獻，涉及520例MN患者，其中治療組有275例，對照組245例^［8-15］，2組的性別和年齡均不受特殊限定。治療組使用中醫方劑參芪地黃湯加減聯合常規西醫治療，對照組則采取常規的西醫療法，各組的治療時間跨度為3～6個月。具體的文獻基本特征可見表1。

2.3 納入研究的質量評價 納入的所有8篇文獻^［8-15］經閱讀分析，其基線具有可比性。在隨機分組方面有3篇文獻^{［8-9，13］}屬風險性低（隨機數字表）；5篇文獻^{［10-12，14-15］}風險性未知（沒有提及隨機分組的方式）；在盲法方面共有5篇文獻^{［8，12-15］}屬風險性高（受試者簽署知情同意書）；其余的3篇文獻^［9-11］屬風險性未知（盲法未提及）；在結果數據完整性方面：報道病例脫落的有3篇文獻^{［9，14-15］}，其中一篇文獻^［14］中說到有2例脫落，其中治療組和對照組各有1例脫落。一篇文獻^［9］對照組脫落2例；治療組脫落1例。一篇文獻^［15］在隨訪過程中，治療組7例自動脫落，對照組6例自動脫落，上述文獻失訪數量均在可容納范圍內，風險性較小。另外5篇^{［8，10-13］}未出現病例失訪的情況，風險性低；在選擇性報告方面，納入的文獻結果完整，風險性低。納入的8篇文獻在其它偏倚方面屬風險性未知（偏倚風險未提及）。風險評估詳情見表2，圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率分析 納入的所有文獻^［8-15］，包括治療組266例，對照組237例，均對其治療的有效率進行了報道；經統計分析，結果顯示：P=0.45>0.1，I2=0%，故不存在顯著異質性，應選擇固定效應模型。合并結果表明在治療MN總有效率方面，西醫常規治療聯合參芪地黃湯加減對MN患者療效明顯優于西醫常規治療（P<0.00001，RR=1.44，95%CI［1.28，1.61］，Z=6.32，P<0.00001），具體見圖3。

2.4.2 24 h尿蛋白定量 共有7篇文獻^{［8-10，12-15］}比較了患者治療前后24 h尿蛋白定量的水平，其中治療組206例，對照組207例，經分析，結果顯示：P<0.00001，I2=86%>50%，其存在異質性，故選擇隨機效應模型。合并結果表明在降低MN患者的蛋白尿定量治療方面，參芪地黃湯加減結合傳統西醫治療方法明顯優于僅采用傳統西醫常規治療（MD=-1.30，95%CI［-1.80，-0.81］，Z=5.13，P<0.00001），具體見圖4。

2.4.3 血清白蛋白 共有7篇文獻^{［8-10，12-15］}比較了患者治療前后血清白蛋白的水平，其中治療組206例，對照組207例，經異質性檢驗，結果顯示：P=0.15>0.1，I2=37%<50%，故不具有顯著異質性，故選擇固定效應模型。合并結果表明在提升MN患者血清白蛋白方面，參芪地黃湯加減結合傳統西醫的治療方法優于僅采用傳統西醫常規治療（MD=3.19，95%CI［2.35，4.04］，Z=7.40，P<0.00001），具體見圖5。

2.4.4 血肌酐 共有4篇文獻^{［8，10，12，14］}統計了該實驗治療前后患者血肌酐的水平，其中治療組134例，對照組134例。經檢驗，P<0.00001，I2=92%>50%，故存在異質性，應選擇隨機效應模型。合并結果表明在降低MN患者血肌酐方面，參芪地黃湯加減結合傳統西醫的治療方法優于僅采用傳統西醫常規治療（MD=-5.82，95%CI［-9.40，-2.23］，Z=3.18，P=0.001），具體見圖6。

2.4.5 尿素氮 共有3篇文獻^{［8，12，14］}統計了該實驗治療前后患者尿素氮的水平，其中治療組104例，對照組104例，經異質性檢驗，結果顯示：P=0.14>0.1，I2=48%<50%，故不具顯著異質性，應選擇固定效應模型。合并結果表明在降低MN患者尿素氮方面，參芪地黃湯加減結合傳統西醫的治療方法優于僅采用傳統西醫常規治療（MD=-0.40，95%CI［-0.53，-0.27］，Z=5.92，P<0.00001），具體見圖7。

2.4.6 中醫證候積分 共有5篇文獻^{［10，12-15］}統計了治療前后患者的中醫證候積分的變化情況，其中治療組152例，對照組154例，經異質性檢驗，結果顯示：P=0.04<0.1，I2=61%>50%，具有異質性，故選擇隨機效應模型。合并結果表明在改善MN患者中醫證候積分方面，參芪地黃湯加減結合常規西醫的治療方法優于僅采用傳統西醫常規治療（MD=-4.62，95%CI［-6.17，-3.07］，Z=5.85，P<0.00001），具體見圖8。

偏倚檢驗 因臨床總有效率結局指標最多，故偏倚檢驗以臨床總有效率為指標，通過繪制漏斗圖檢驗對其納入的8篇文獻^［8-15］檢驗是否存在發表偏倚。分析其是否存在發表偏倚風險。由生成的漏斗圖可知，其結果呈左右不對稱分布狀態，可能存在一定的偏倚，通讀文獻分析可知，可能是治療效應真實的異質性較高所引起。具體見圖9。

3 討論

膜性腎病是造成終末期腎臟病最重要的原因之一^［16］，西醫對于MN的治療上還是主要采用激素、免疫抑制劑等，但其帶來的易耐藥、易反復等副作用也成為一個較為棘手的問題。因此，早期干預延緩膜性腎病的進展具有重要意義。而中醫療法獨具優勢，提高患者整體免疫力的同時，還起到藥效溫和，副作用小的特點。二者結合，在延緩膜性腎病的進展方面則具有重要的意義。中醫學中本無MN相對應的病名，但因為其所具有的水腫、蛋白尿、乏力、食欲不振等臨床表現，通常將其歸于“水腫”“尿濁”“虛勞”一類^［17］。本病病機大多與脾腎虧虛有關，并且多兼雜痰、瘀、風、濕、熱等病理實邪^［18］。故在中醫治法中，膜性腎病患者大多表現為肢體水腫，尿中泡沫多，面色少華，乏力短氣，懶言，周身倦怠，腰酸膝軟，口干咽燥，午后潮熱，手足心熱，舌淡紅或紅，苔薄或少苔，脈細數。證屬水腫之氣陰兩虛，治法多選益氣養陰之法，參芪地黃湯治之。

該方是沈氏在六味地黃丸滋補腎陰的基礎上進行加減而來。被譽為“補氣之最”的黃芪在該方中承擔補氣健脾固表的功效，熟地黃能益髓填精、滋補腎陰，黨參則有健脾補肺、益氣生津的作用，三藥共奏肺脾腎全面補益之效。另外，山藥和吳茱萸二者共為臣藥，其中，山藥可行固腎補脾之功，山茱萸則發補益肝腎、澀精止帶之效；澤瀉可滲濕利水，茯苓可健脾利濕，二者共同為佐藥；牡丹皮可清熱涼血化瘀，為使藥。多藥同用，能夠共同發揮增強氣血、健脾益腎、固精滋腎的效果。現代研究也表明，在減少膜補體攻擊復合物誘導的方面，黃芪中的黃芪甲苷發揮出一定的作用，它對于保護基底膜的濾過功能，減少MN尿蛋白的排放都大有裨益^［20］。另有研究指出，參芪地黃湯可通過減緩腎臟纖維化進展、降低炎癥水平以及維持腎小球濾過功能完整性等機制發揮出對MN的治療作用^［21］。不僅如此，已有多篇研究觀察到該方聯與西藥合用對于治療糖尿病腎病、狼瘡性腎炎、IgA腎病、慢性腎小球腎炎、腎性貧血等較單用西藥的療效更佳^［22-26］。然而，目前獨立應用該方治療膜性腎病的方式仍較罕見，多數情況下仍采用中西醫結合治療的方法，且大部分仍停留在觀察水平，其發揮的具體作用機制仍不清楚，因此仍需要進一步深入發掘研究。

根據本meta分析結果顯示，參芪地黃湯聯合常規西藥治療可有效治療MN，且在減輕患者蛋白尿程度、提升血清白蛋白水平、改善腎功能以及中醫證候積分等方面都具有積極意義，同時也證實了參芪地黃湯發揮出的益氣養陰之功效對于MN的治療上具有較大的應用潛力和價值。然而，本研究也存在以下不足：本次所納入的文獻數量不足，文獻質量水平不高，樣本量較小，且多數沒有具體闡明隨機分組方法，未交代分配隱藏，缺乏長期的隨訪以評價復發率等。同時，部分亞組分析由于納入文獻量少，并且可能存在偏倚，使得可能存在得出結果較為片面的情況。因此，為了更加可靠地評估治療效果，亟須展開更多高質量的隨機對照試驗，以確保研究設計的科學性、嚴謹性和安全性。通過積累更多的高質量數據，進行綜合分析，以獲得有價值的meta分析數據結果，從而對指導臨床上治療MN提供更全面可靠的依據和指導。

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（收稿日期：2024-06-29）