草烏甲素原料來源、提取分離及其在臨床中配伍應(yīng)用的規(guī)律研究

摘要：草烏甲素為傳統(tǒng)中藥材提取物，具有對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)的非成癮性抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)等功效。系統(tǒng)總結(jié)了近年來草烏甲素原料來源的植物種類、提取分離方法及在臨床中配伍應(yīng)用的規(guī)律研究。發(fā)現(xiàn)其原料來源烏頭屬植物有17種，實(shí)際生產(chǎn)為長(zhǎng)喙烏頭和直緣烏頭；提取方法主要酸水提取法、醇類溶劑提取法和親脂性有機(jī)溶劑提取法等；分離純化溶劑體系主要有石油醚/乙酸乙酯，汽油/丙酮/二乙胺，石油醚/丙酮/二乙胺，環(huán)己烷/丙酮/二乙胺，石油醚/乙酸乙酯/三乙胺，石油醚/丙酮/三乙胺溶劑，石油醚/丙酮；草烏甲素單獨(dú)用以治療抗炎、鎮(zhèn)痛為主；常與丹參、硫酸嗎啡緩釋片、甲氨蝶呤、非甾體抗炎藥、筋骨痛消丸、雷公藤多甙片、低頻脈沖超聲、玻璃酸鈉、加巴噴丁、紅光照射、針灸等配伍使用治療晚期癌性疼痛、膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、帶狀皰疹和腰椎間盤突出癥，不僅體現(xiàn)了其增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，還減少其它鎮(zhèn)痛藥物使用量。

關(guān)鍵詞：草烏甲素；原植物；提取分離；數(shù)據(jù)挖掘；應(yīng)用規(guī)律

中圖分類號(hào)：R284.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2024）12-0067-06

草烏甲素（Bulleyaconitine A）是從烏頭屬植物滇西烏頭（Aconitum bulleyanum Diels）中分離出來的C19型雙酯二萜生物堿類，同時(shí)是滇產(chǎn)烏頭亞屬的特征活性成分，屬于現(xiàn)代植物藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)作用。草烏甲素被列入中國(guó)藥典，并且草烏甲素片劑和注射液，早在上世紀(jì)八十年代就已經(jīng)被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在臨床上使用，在臨床上廣泛用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性疼痛、腰腿痛、炎性疼痛和癌癥疼痛。近年來，已有學(xué)者對(duì)草烏甲素的作用機(jī)制、藥理作用、藥理學(xué)、安全性和臨床應(yīng)用進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道^［1-4］，但尚未見對(duì)其原料來源植物資源、實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)用的植物、提取分離及其配伍應(yīng)用的規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)報(bào)道。鑒于此，筆者為了更好地對(duì)草烏甲素原料植物資源、實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)用的植物、提取分離、及配伍應(yīng)用的規(guī)律進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，以期為草烏甲素的開發(fā)利用提供科學(xué)參考。

1 草烏甲素的原料植物資源

草烏甲素曾稱滇西嘟拉堿甲^［5］、粗莖烏頭堿（crassicauline A）^［6］，根據(jù)文獻(xiàn)含有草烏甲素的烏頭屬植物有滇西烏頭和黃草烏^［7-8］等，烏頭屬植物及其含量參數(shù)見表1。

從表1可以知道，含有草烏甲素的原植物有17種，已經(jīng)確定含量的有8種。但草烏甲素生產(chǎn)企業(yè)需要草烏甲素的含量不低于0.2%的烏頭植物才能進(jìn)行投入生產(chǎn)，因此僅有直緣烏頭、拳距瓜葉烏頭、長(zhǎng)喙烏頭才能滿足工廠的要求。云南分布烏頭屬藥用植物有69種，27變種，2變型種，3原變型^［20］，被篩選的烏頭屬植物很少，因此要進(jìn)一步對(duì)云南分布的烏頭屬植物進(jìn)行其草烏甲素含量的篩選研究工作，才能選擇出草烏甲素含量最高的物種和最適應(yīng)栽培的地區(qū)。

如今含有草烏甲素植物的栽培僅有直緣烏頭、長(zhǎng)喙烏頭，且種植面積有限，而草烏甲素又是市場(chǎng)需求之物，因而草烏甲素生產(chǎn)單位亟需草烏甲素含量高、產(chǎn)量穩(wěn)定的烏頭植物為供貨基地，然而草烏甲素的含量又受到烏頭植物、植物栽培年限和栽培環(huán)境的影響，一直是困擾國(guó)內(nèi)外學(xué)者的亟待解決的問題。

綜上所述，分布在云南烏頭屬植物被以草烏甲素含量來篩選的植物很少，并實(shí)現(xiàn)含有草烏甲素植物產(chǎn)業(yè)化的更少，而烏頭屬植物在云南或我國(guó)分布較多，則需要進(jìn)一步深入篩選富含草烏甲素的植物，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行馴化栽培研究。

2 草烏甲素的提取、分離和純化

2.1 草烏甲素的提取 草烏甲素（C35H49NO10）為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，其不溶于水中，易溶于乙醇、三氯甲烷或乙醚中，極易溶解在稀鹽酸或稀硫酸中^［21］的特性，因此從烏頭屬植物中提取烏頭生物堿的方法主要有酸水浸漬取法^［22］、醇類溶劑浸漬提提取法^［23］或滲漉法或回流提取法和親脂性有機(jī)溶劑提取法等，見表2。

基于上述提取工藝，酸水提取法常用0.1～1 %的硫酸、鹽酸或醋酸、酒石酸溶液作為提取溶劑，采用浸漬法或滲漉法并用單因素與正交試驗(yàn)或響應(yīng)面法結(jié)合的方式來提取。研究顯示，酸水提取法能使生物堿的大分子有機(jī)酸鹽變?yōu)樾》肿訜o(wú)機(jī)酸鹽，增大在水中的溶解度，提取方法比較簡(jiǎn)便。但此法需要大量的提取液，而且水溶性雜質(zhì)多，在后續(xù)濃縮和純化時(shí)困難，因此酸水提取液要先用陽(yáng)離子樹脂交換法處理，其次用溶液堿性，然后用有機(jī)溶劑提取，回收溶劑，最后濃縮提取液可得到總生物堿。

醇類溶劑提取法常用甲醇、乙醇進(jìn)行醇浸漬法或回流法或滲漉法。研究顯示，醇類溶劑提取法能對(duì)不同堿性生物堿或其鹽均可選用，且溶劑中多糖和蛋白質(zhì)的雜質(zhì)較少，但是脂溶性雜質(zhì)多。因此醇提取液回收醇后要加稀酸水?dāng)嚢瑁胖茫瑸V過，溶液調(diào)堿性后以適合的親脂性有機(jī)溶劑萃取，回收溶劑即得總生物堿。

親脂性有機(jī)溶劑提取法常用氯仿、苯、乙醚以及二氯甲烷等溶液作為提取溶劑，采用浸漬、回流或連續(xù)回流提取。研究顯示親脂性有機(jī)溶劑提取法得到的溶液中水溶性雜質(zhì)少，但是所用的親脂性有機(jī)溶劑的穿透力弱，安全性差，對(duì)設(shè)備要求高等。因此親脂性有機(jī)溶劑提取法先要將藥材用少量堿水濕潤(rùn)；其次用親脂性有機(jī)溶劑提取，濾過；然后濾液層堿化親脂性有機(jī)溶劑萃取，最后回收溶劑即得中生物堿。

2.2 草烏甲素的分離 每種烏頭屬植物提取得到的總生物堿浸膏樣品中的生物堿種類不全相同，一般含有草烏甲素或粗莖烏堿甲、滇烏堿等二萜生物堿、淀粉、蛋白質(zhì)、色素和脂質(zhì)等雜質(zhì)，需用酸水、堿水分別處理，將總提取物分成酸性、堿性、中性三個(gè)部分，調(diào)節(jié)pH后用有機(jī)溶劑萃取，分離去除雜質(zhì)后，得到含有草烏甲素的總生物堿溶液。

用酸水提取法得到的生物堿浸膏中小分子物質(zhì)通常采用多次醇沉去除，而生物堿浸膏中的淀粉經(jīng)過酸化，然后過濾去除，再用堿溶液堿化，進(jìn)一步過濾，得到的生物堿溶液；生物堿鹽在水中可解離出生物堿陽(yáng)離子，能和樹脂上的陽(yáng)離子進(jìn)行交換，交換完全后，用中性水或乙醇洗除柱中的雜質(zhì)；已交換上生物堿的樹脂從色譜柱中倒出，用堿堿化至pH值為10左右，再用氯仿或乙醚、石油醚、乙酸乙酯和三乙胺等有機(jī)溶劑回流提取，濃縮提取液可得到較純的總生物堿。

用醇類物質(zhì)提取法得到的生物堿浸膏，一般用酸（HCl，H2SO4）酸化使溶解（pH調(diào)到2）并過濾，濾液用堿（NaOH，氨水）堿化使濾液的pH調(diào)到為9～10，再用乙酸乙酯有機(jī)溶劑回流提取，濃縮提取液可得到較純的總生物堿。

親脂性有機(jī)溶劑提取法得到的生物堿浸膏，用氧化鋁柱分離純化，以石油醚-丙酮系統(tǒng)梯度洗脫，得分離非生物堿部分，非生物堿部分經(jīng)氧化鋁柱反復(fù)（石油醚-丙酮系統(tǒng)梯度洗脫），經(jīng)乙醇反復(fù)結(jié)晶得草烏甲素。

2.3 草烏甲素的純化

2.3.1 草烏甲素的分離純化 較純的總生物堿是利用生物堿的堿性、生物堿鹽溶解度、生物堿特殊官能團(tuán)差異進(jìn)行分離或色譜法進(jìn)行分離。烏頭屬植物中的草烏甲素的分離純化主要采用柱色譜法、分步淀法和超濾法等^{［18，29，30］}，其中以硅膠柱色譜應(yīng)用最為廣泛，通常采用石油醚/丙酮/三乙胺/乙酸乙酯溶劑體系梯度洗脫分離^［30-31］。烏頭屬植物中草烏甲素的純化方法見表3。

2.3.2 草烏甲素的結(jié)晶純化 總生物堿用乙酸乙酯溶解后，經(jīng)過硅膠柱層析，然后用溶劑系統(tǒng)進(jìn)行洗脫，收集含草烏甲素的洗脫液并將洗脫液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀0.02～0.04 MPa真空濃縮即得草烏甲素粗品結(jié)晶；草烏甲素粗品用乙酸乙酯溶解，在0.02～0.04MPa真空濃縮至1/3體積，用石油醚邊加邊振搖至晶體析出，靜置使結(jié)晶完全，過濾，最后用石油醚洗滌結(jié)晶至顏色成均一的白色結(jié)晶，干燥，即為草烏甲素純品^［31］。

草烏甲素粗品用5～8體積倍數(shù)的丙酮溶解，真空濃縮至1/4體積，再進(jìn)行結(jié)晶和重結(jié)晶，至晶體顏色成均一的白色，得草烏甲素純品^［32］。

草烏甲素粗品用質(zhì)量體積比（g/mL）為1∶5～1∶20的甲醇或乙醇溶解，過濾，室溫結(jié)晶；過濾，用甲醇或乙醇反復(fù)洗滌結(jié)晶，即得草烏甲素。

3 草烏甲素的應(yīng)用規(guī)律

草烏甲素為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，在臨床中草烏甲素被制備成草烏甲素口服溶液、草烏甲素片、草烏甲素軟膠囊、草烏甲素膠丸、草烏甲素滴丸、注射劑（肌注）、經(jīng)皮給藥等。為了更好地掌握草烏甲素在醫(yī)臨床中的使用情況，充分發(fā)揮草烏甲素的藥理作用廣泛的優(yōu)勢(shì)，筆者以醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論為依據(jù)，采用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)草烏甲素的主治疾病和應(yīng)用配伍規(guī)律等進(jìn)行分析。分析結(jié)果：草烏甲素單獨(dú)用以治療輕、中度的癌痛^［33］，治療過敏性哮喘小鼠肺部炎癥^［34］，治療膝關(guān)節(jié)骨折術(shù)后運(yùn)動(dòng)性疼痛^［35］，抗內(nèi)臟痛及抗焦慮^［36］，緩解疼痛^［37］，治療神經(jīng)病理性疼痛^［38］，治療坐骨神經(jīng)痛，治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎^［39］，治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎^［40］等癥狀，草烏甲素單獨(dú)用的作用機(jī)理是草烏甲素阻斷背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上的鈉離子通道，減少異位和高頻放電；草烏甲素聯(lián)合甲氨蝶呤及非甾體抗炎藥^［41］治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效更快；草烏甲素聯(lián)合丹參^［42］、硫酸嗎啡緩釋片共治療晚期癌性疼痛；草烏甲素聯(lián)合筋骨痛消丸^［4］、雷公藤多甙片^［43-44］和低頻脈沖超聲治療膝骨關(guān)節(jié)炎；草烏甲素聯(lián)合針灸理療治療腰椎間盤突出癥^［45］；草烏甲素聯(lián)合加巴噴丁^［46］和紅光照射治療帶狀皰疹^［2］；草烏甲素與其他聯(lián)合治療疾病，不僅能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，還減少其它鎮(zhèn)痛藥物使用量，但是作用機(jī)理還需要進(jìn)一步研究。

4 討論

全世界烏頭屬（Aconitum）約350種，我國(guó)約有167種，云南約69種^［20］，被檢測(cè)分析還有草烏甲素的烏頭屬植物有17種，并草烏甲素含量受品種、生長(zhǎng)環(huán)境和采收時(shí)間等因素的影響，其含量有明顯的差異，綜合研究草烏甲素文獻(xiàn)和實(shí)際草烏甲素生產(chǎn)單位分析，實(shí)際在生產(chǎn)中為長(zhǎng)喙烏頭和直緣烏頭。因此面對(duì)云南和我國(guó)的烏頭屬植物資源豐富，還要繼續(xù)尋找和擴(kuò)大草烏甲素原料藥種類，篩選優(yōu)良種源，盡快實(shí)現(xiàn)草烏甲素原料藥人工種植提供依據(jù)。

草烏甲素是從烏頭屬植物（長(zhǎng)喙烏頭和直緣烏頭）中經(jīng)過提取、分離純化、結(jié)晶加工而成，其提取方法和分離純化方法多，且工序復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)、需控制的參數(shù)多，而草烏甲素具有熱不穩(wěn)定性，不能長(zhǎng)久置于高溫（≥70℃）環(huán)境中^［28］。因此在草烏甲素提取、濃縮等工藝步驟中，應(yīng)控制溫度（溫度低于70℃）及加熱時(shí)間（提取時(shí)間在30min左右），才能避免草烏甲素降解。從表2和表3可知道，草烏甲素各提取方法的溶劑和分離純化溶劑多，但是它們的之間的提取率、安全系數(shù)和經(jīng)濟(jì)成本沒有進(jìn)行系統(tǒng)的對(duì)比，從同種植物中提取和分離草烏甲素，需要進(jìn)一步系統(tǒng)研究分析，才能得出最佳的提取和分離工藝；而從烏頭屬植物提取和分離草烏甲素，因不同烏頭品種中生物堿的官能團(tuán)也有很大的區(qū)別，則提取和分離草烏甲素的方法要以其生物堿的官能團(tuán)來選擇提取和分離溶劑。

草烏甲素在醫(yī)藥臨床上應(yīng)用比較廣泛，療效較好，主要用于抗炎、鎮(zhèn)痛、膝骨關(guān)節(jié)炎、帶狀皰疹、腰椎間盤突出癥、晚期癌性疼痛，疼痛緩、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。草烏甲素單獨(dú)用的作用機(jī)理：草烏甲素是一種狀態(tài)依賴型鈉離子通道阻滯劑，可狀態(tài)依賴性地抑制激活狀態(tài)下細(xì)胞外鈉離子地內(nèi)流，阻滯疼痛地傳導(dǎo)，減少炎性介質(zhì)的釋放，達(dá)到強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛抗炎效果。而草烏甲素聯(lián)合其它治療疾病時(shí)，它們的機(jī)理作用不同，但是它們不僅能達(dá)到減量增效，還能降低藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生率和不良反應(yīng)。因此使用草烏甲素與常規(guī)藥物聯(lián)合這種多模式治療疾病具有重要的價(jià)值，為臨床治療帶有疼痛類疾病提供一個(gè)新的治療思路，值得繼續(xù)尋找能和草烏甲素聯(lián)合應(yīng)用的藥物并進(jìn)一步研究與推廣，這樣不僅節(jié)約草烏甲素的原料，還能提高草烏甲素的藥效。

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（收稿日期：2024-04-05）