司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病臨床療效及安全性評價

［摘 要］ 目的：評價司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病的臨床療效和安全性。方法：收集183 例接受司庫奇尤單抗治療的成人中重度斑塊狀銀屑病患者的臨床資料，第0、1、2、3 和4 周每周皮下注射司庫奇尤單抗1 次，其后每4 周注射1 次，每次300 mg，隨訪52 周。計算銀屑病患者的銀屑病面積及嚴重指數（PASI）、體表受累面積（BSA）、基線研究者整體評估（IGA） 及平均皮膚病生活質量指數（DLQI） 評分，以銀屑病患者是否達到PASI 100，分為痊愈組和非痊愈組，評價司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的臨床療效和安全性，并分析其影響因素。結果：與治療0周時比較，司庫奇尤單抗治療第4、12、24 和52 周患者PASI、BAS、IGA 及DLQI 評分均明顯降低（Plt;0. 05）。司庫奇尤單抗治療后PASI 75、PASI 90 和PASI 100 患者百分率于第4 周分別為95. 6%、84. 2% 和47. 5%，第12 周分別為97. 3%、95. 6% 和78. 7%，第24 周分別為97. 8%、96. 7% 和84. 2%，第52 周分別為98. 4%、97. 8% 和83. 6%； BSA≤1% 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為80. 9%、94. 5%、95. 6% 及94. 0%；IGA 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為86. 3%、97. 3%、96. 7%及95. 6%；DLQI 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為76. 6%、89. 1%、92. 9% 及91. 8%。司庫奇尤單抗治療第4 周，2 組患者年齡、體質量指數（BMI）、病程、基線PASI 評分和既往生物制劑治療史患者百分率比較差異均有統計學意義（Plt;0. 05）；司庫奇尤單抗治療第24 周，2 組患者年齡和BMI 比較差異有統計學意義（Plt;0. 05）。司庫奇尤單抗治療第4 周， BMI≥25 kg·m-2、病程≥10 年、基線PASI 評分≥10 和有既往生物制劑治療史是影響患者痊愈的危險因素（Plt;0. 05）；司庫奇尤單抗治療第24 周，年齡≥40 歲是影響患者痊愈的危險因素（Plt;0. 05）。183 例銀屑病患者在治療期間共44 例患者報告49 次不良反應，出現不良反應患者百分率為24. 0%，無嚴重不良事件和致死性不良反應發生。不良反應包括上呼吸道感染23 例、濕疹樣皮損10 例、皮膚真菌感染6 例、蕁麻疹3 例、肝功能輕度異常2例、毛囊炎2例、結膜炎2例和中耳炎1例。結論：司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病起效迅速且療效持久，BMI、病程、基線PASI 評分、既往生物制劑治療史和年齡是司庫奇尤單抗臨床療效的影響因素，其總體安全性良好，可作為中重度斑塊狀銀屑病的一線治療藥物。

［關鍵詞］ 銀屑病； 司庫奇尤單抗； 臨床療效； 安全性評價

［中圖分類號］ R758. 63 ［文獻標志碼］ A

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性疾病，其皮膚表現為境界清楚的鱗屑性紅斑或斑塊，可累及關節、心血管和代謝等多個系統，嚴重影響患者的生活質量［1］。銀屑病復雜的免疫發病機制目前仍未完全闡明，研究［2］ 發現：白細胞介素（interleukin，IL）-17A 是其發病途徑的主要效應因子，IL-17A 的過度表達導致表皮增生和過度強烈的炎癥反應，產生皮膚斑塊及全身炎癥。司庫奇尤單抗是一種靶向拮抗IL-17A 的生物制劑， 于2019 年3 月在中國獲批上市，盡管有較多的國內外臨床試驗數據表明其療效和安全性良好，但大樣本的臨床研究較少。本研究探討司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病的臨床療效和安全性，并分析其影響因素。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 收集 2020年 1月—2023年 1月于吉林大學中日聯誼醫院皮膚科采用司庫奇尤單抗治療的183 例成人中重度斑塊狀銀屑病患者的臨床資料。納入標準：①符合中重度斑塊狀銀屑病診斷標準， 銀屑病面積及嚴重程度指數（psoriasis areaand severity index， PASI） ≥3， 體表受累面積（body surface area， BSA） ≥3% 或平均皮膚病生活質量指數（dermatology life quality index，DLQI） ≥6［3］； ② 年齡≥18 歲； ③ 遵醫囑規律用藥至少持續52 周且接受定期隨訪。排除標準：①活動性結核感染者、乙型肝炎病毒活動性感染者、人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、嚴重細菌感染者和其他免疫功能嚴重低下者； ② 嚴重肝腎功能不全者； ③ 并發惡性腫瘤患者；④妊娠期、哺乳期或近期有懷孕計劃的女性患者；⑤對司庫奇尤單抗過敏或不耐受者。

1. 2 臨床資料 共納入成人中重度斑塊狀銀屑病患者183 例。男性121 例，女性62 例；年齡18～83 歲，平均年齡（42. 4±9. 8） 歲； 平均體質量（70. 1±12. 8）kg；平均體質量指數（ body mass index，BMI）（24. 7±6. 2）kg·m-2 ； 病程中位數10（4，20）年；PASI 評分≥10 者100 例（54. 6%）， 平均PASI 評分15. 2±4. 6； 平均BSA 12. 7%±3. 8%； 平均DLQI 9. 7±2. 3。基線研究者整體評估（investigator global assessment， IGA） 評分≥3 者163 例（89. 1%）， 季節性加重141 例（77. 0%）；并發銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PSA） 7 例（3. 8%）， 有銀屑病家族史33 例（18. 0%）， 有吸煙史70 例（38. 3%）， 既往傳統治療史107 例（58. 5%），既往生物制劑治療史8 例（4. 4%）。

1. 3 治療前篩查 所有患者治療前均行結核感染T 細胞斑點試驗（T-cell spot of tuberculosis assay，T-SPOT. TB）、胸部計算機斷層掃描（computedtomography， CT）、常規免疫檢查（乙肝、丙肝、梅毒和HIV）、血尿常規和肝腎功能檢測。

1. 4 藥物和治療方案 所有患者均使用司庫奇尤單抗注射液（瑞士諾華公司生產，商品名：可善挺?，藥品規格：150 g·L-1），初始劑量為300 mg，分別于治療第0、1、2、3 和4 周進行皮下注射，隨后維持劑量為每4 周注射1 次，每次300 mg，所有患者均接受至少52 周治療。

1. 5 司庫奇尤單抗臨床療效和安全性評估 通過PASI、IGA、BSA 和DLQI 評分變化情況對銀屑病患者進行療效評估。PASI 評分：通過評估頭部、上肢、軀干、下肢的紅斑、浸潤程度、鱗屑和皮損面積，綜合計算PASI 評分和PASI 改善率，PASI評分范圍為0～72， PASI 評分越高， 疾病越重；PASI 改善率= （治療前PASI 評分-治療后PASI評分） /治療前PASI評分×100%，PASI改善75%、90% 和100% 分別標記為PASI 75、PASI 90 和PASI 100。IGA 評分： 通過評估全身皮膚浸潤、紅斑和鱗屑嚴重程度，計算IGA 評分，范圍為0～5 分，IGA 評分越高，疾病越重，IGA 評分為0 或1 時，判定為癥狀緩解。BSA 評分：計算銀屑病患者整體皮損面積，BSA≈1% 即指皮損面積為一個手掌面積大小，以此方法估算皮損面積可大致評判銀屑病的嚴重程度。DLQI 評分： 患者通過DLQI評分量表自測，包括瘙癢或疼痛、感覺窘迫、日常活動、穿著、社會生活、運動、工作和（或） 學習、與家人或朋友的關系、性生活障礙及治療造成的影響，共10 個問題，總分30 分，當DLQI 評分為0 或1 分時，代表皮膚病對生活質量無影響。所有患者每半年復查胸部CT、血尿常規和肝腎功能指標，記錄患者治療期間不良反應發生情況。

1. 6 司庫奇尤單抗臨床療效影響因素分析 以銀屑病患者是否達到PASI 100 分為痊愈組和非痊愈組。治療4 周痊愈組患者87 例， 非痊愈組患者96 例；24 周時分別為154 例和29 例；52 周時分別為153 例和30 例。分析患者臨床基線特征， 如年齡、BMI、病程、并發PSA、家族史、傳統藥物治療史和生物制劑治療史、吸煙史和基線PASI 評分等。單因素分析將差異有統計學意義的指標作為自變量， 臨床療效情況作為因變量， 并進行賦值。見表1。

1. 7 統計學分析 采用 SPSS 26. 0統計軟件進行統計學分析。銀屑病患者治療前后PASI、BSA、IGA 和DLQI 評分均符合正態分布， 以x±s 表示，2 組間樣本均數比較采用配對樣本t 檢驗；2 組患者年齡和BMI 符合正態分布，以x±s 表示，2 組間樣本均數比較采用獨立樣本t 檢驗； 2 組患者性別、是否并發PSA、基線PASI 評分≥10、家族史、傳統藥物治療史及生物制劑治療史和吸煙史以例數（%） 表示，組間比較采用χ2 檢驗；2 組患者病程呈非正態分布，以［M （P25，P75）］ 表示，組間比較采用秩和檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析銀屑病患者臨床療效的影響因素。以Plt;0. 05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2. 1 司庫奇尤單抗有效性 與治療 0 周時比較，司庫奇尤單抗治療第4、12、24 和52 周PASI、BSA、IGA 及DLQI 評分均明顯降低（Plt;0. 05）。見表2。

司庫奇尤單抗治療后PASI 75、PASI 90 和PASI 100 患者百分率于第4 周分別為95. 6%、84. 2% 和47. 5%， 第12 周分別為97. 3%、95. 6%和78. 7%， 第24 周分別為97. 8%、96. 7% 和84. 2%， 第52 周分別為98. 4%、97. 8% 和83. 6%； BSA≤1% 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為80. 9%、94. 5%、95. 6% 及94. 0%；IGA 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為86. 3%、97. 3%、96. 7% 及95. 6%； DLQI 0/1 患者百分率于第4、12、24 和52 周分別為76. 6%、89. 1%、92. 9% 及91. 8%。見圖1 和2。2. 2 司庫奇尤單抗治療后 2組患者臨床療效和影響因素 司庫奇尤單抗治療第4周，2組患者年齡、BMI、病程、基線PASI 評分和既往生物制劑治療史比較差異均有統計學意義（Plt;0. 05）； 司庫奇尤單抗治療第24 周，2 組患者年齡和BMI 比較差異均有統計學意義（Plt;0. 05）； 司庫奇尤單抗治療第52 周，2 組患者臨床療效指標比較差異均無統計學意義（Pgt;0. 05）。見表3～5。

多因素Logistic 回歸分析結果顯示： 司庫奇尤單抗治療第4 周， BMI≥25 kg·m－ 2、病程≥10 年、基線PASI 評分≥10 和有既往生物制劑治療史是影響患者痊愈的危險因素（Plt;0. 05）； 司庫奇尤單抗治療治療第24 周，年齡≥40 歲是影響患者痊愈的危險因素（OR=5. 222， 95%CI：1. 870～14. 580，Plt;0. 05）。見表6。

2. 3 司庫奇尤單抗安全性評價 183例銀屑病患者在治療期間共44 例患者報告49 次不良反應，出現不良反應患者百分率為24. 0%， 無嚴重不良事件和致死性不良反應發生。不良反應包括上呼吸道感染23 例、濕疹樣皮損10 例、皮膚真菌感染6 例、蕁麻疹3 例、肝功能輕度異常2 例、毛囊炎2 例、結膜炎2 例和中耳炎1 例。上述情況對癥處理后均可改善或緩解。

用藥前所有患者進行T-SPOT. TB 和胸部CT檢查， 25 例患者T-SPOT. TB 陽性， 由專科醫師會診，排除活動性肺結核；其中6 例患者經評估后給予預防性抗結核治療1 個月后啟動生物制劑治療，19例患者直接啟動生物制劑治療。T-SPOT. TB陽性患者在接受司庫奇尤單抗治療后第3、6 和12 個月復查T-SPOT. TB 和胸部CT， 158 例用藥前T-SPOT. TB 陰性患者于司庫奇尤單抗治療后第12 個月復查胸部CT，均未發現活動性肺結核。

4 例患者用藥前篩查為乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen， HBsAg） 陽性， 乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus-deoxyribonucleicacid，HBV-DNA） ≤104 mL－1，肝功能指標正常，經專科醫師會診后，囑患者于司庫奇尤單抗治療前1～2 周及治療后6～12 個月口服抗乙肝病毒藥物。10 例患者治療前篩查乙肝表面抗體（hepatitis Bsurface antibody， HBsAb） 陰 性、乙 肝 e 抗 體（hepatitis B e antibody， HBeAb） 和乙肝核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb） 陽性，HBVDNA為0，肝功能指標正常，直接給予司庫奇尤單抗治療。以上14 例患者司庫奇尤單抗治療及隨訪期間每3～6 個月復查HBV-DNA 及肝功， 均未發現乙肝病毒激活。

98 例患者治療前行胸部CT 檢查發現有肺結節，肺結節直徑≥4 mm 的患者48 例，其中6 例患者肺結節直徑≥8 mm， 經專科醫師會診， 暫排除惡性病變可能，建議注射司庫奇尤單抗同時密切隨訪，48 例肺結節直徑≥4 mm 的患者治療5 周（密集針結束） 及52 周復查，其他患者52 周復查，均未發現結節明顯增大及惡性病變患者。

3 討 論

隨著生物制劑的不斷研發與上市，中國銀屑病患者的治療目標已經逐漸提升為PASI 100 或PASI 90［3］。司庫奇尤單抗是首個全人源特異性靶向IL-17A 的單克隆抗體，通過結合銀屑病患者循環和組織中過度表達的IL-17A，使IL-17A 趨于正常水平，減少銀屑病發病途徑下游促炎細胞因子和趨化因子釋放，抑制表皮增生和過度強烈的炎癥反應從而消除皮損。研究［4］ 顯示： 司庫奇尤單抗在中度至重度斑塊狀銀屑病治療方面具有明顯優勢，且安全性和耐受性良好。本研究中司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病顯示出良好的臨床療效，即起效迅速，療效持續穩定，可顯著改善患者的生活質量。與司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病國內Ⅲ期臨床試驗［5］ 比較， 本研究中患者皮損清除率和生活質量改善的數據均更優，可能是由于本研究中患者基線PASI 評分較高、平均體質量更大及既往生物制劑治療史患者百分率更高，相關指標可能為影響應答率的潛在因素。此外，本研究患者臨床特征和治療效果與日本和韓國等其他亞洲國家的研究［6-7］ 結論較為相似，但治療效果明顯優于希臘、西班牙、意大利和美國等西方國家開展的臨床研究［8-11］。因此，司庫奇尤單抗可能更適合亞洲銀屑病患者，這可能與亞洲人群中IL-17 表達水平相對較高有關［12］。

既往研究［13］ 報道：患者的臨床基線特征如患者BMI、年齡、基線PASI 評分和既往是否有生物制劑治療史等，可能會影響生物制劑治療銀屑病的臨床療效。研究［14］ 發現：基線BMI 和既往是否使用過生物制劑對司庫奇尤單抗治療斑塊狀銀屑病患者臨床療效有顯著影響，肥胖患者對司庫奇尤單抗的治療反應較差，BMI 升高與司庫奇尤單抗治療低應答率之間存在潛在關聯，同時既往接受過生物制劑治療患者的PASI 75 和PASI 90 應答率明顯低于司庫奇尤單抗首次治療的患者。一項歐洲多中心回顧性真實世界研究［15］ 發現：初次使用司庫奇尤單抗療效更佳。研究［8］ 顯示： 年齡也是司庫奇尤單抗療效的影響因素，與高齡患者比較，年輕患者經司庫奇尤單抗治療后可獲得皮損的迅速改善且療效維持時間更長。基線PASI 評分lt;10 的患者更易達到PASI 評分lt;5，提示基線PASI 評分也是影響生物制劑療效的重要因素［16］。本研究結果顯示： 司庫奇尤單抗治療第4 和24 周，患者BMI、病程、基線PASI 評分、既往生物制劑治療史及年齡是療效的影響因素， 第52 周時未發現顯著影響療效的基線因素，提示銀屑病患者使用司庫奇尤單抗治療時長期規律用藥的重要性。本研究隨訪時發現：部分患者在季節變化或生活不規律時會出現小面積皮損復發情況，繼續治療后可好轉或消退。

本研究進一步證實了司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病安全性良好，大多數不良反應與既往報道［17-18］ 相似。本研究結果顯示： 出現不良反應患者百分率為24. 0%， 最常見的不良反應為感染，如上呼吸道感染、皮膚真菌感染、毛囊炎、結膜炎和中耳炎等，可能是由于司庫奇尤單抗抑制IL-17， 從而抑制宿主對細胞外細菌和真菌的特異性免疫應答， 導致感染發生率較高［19］。其他不良反應為濕疹樣皮損，濕疹可能主要由Th2 驅動，靶向抑制Th1 和Th17 軸通路可引起Th1/Th2 的平衡漂移，從而導致濕疹樣皮損的發生［20］。治療期間未發現結核和乙肝的發生，也無腫瘤和炎癥性腸疾病發生的病例。

本研究與國內同類型研究比較，納入患者數量相對較多，觀察時間長達1 年，不足之處是尚未統計觀察司庫奇尤單抗原發性治療失敗和繼發性治療失敗的發生情況， 將在今后的臨床研究中進一步完善。

綜上所述，司庫奇尤單抗治療成人中重度斑塊狀銀屑病起效迅速且療效持久。患者BMI、病程、基線PASI 評分、既往生物制劑治療史和年齡等是療效的影響因素。司庫奇尤單抗治療斑塊狀銀屑病總體安全性良好，可作為中重度斑塊狀銀屑病系統治療的一線藥物選擇之一。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉子毓參與研究設計和論文撰寫， 周明偉、李香蘭、陳鳳和朱明姬參與數據收集，姜日花參與研究設計、數據收集和論文撰寫及審校。

[參考文獻]

［1］ ARMSTRONG A W， READ C. Pathophysiology，

clinical presentation， and treatment of psoriasis：

a review［J］. JAMA， 2020， 323（19）： 1945-1960.

［2］ FURUE M， FURUE K， TSUJI G， et al. Interleukin-17A

and keratinocytes in psoriasis［J］. Int J Mol Sci， 2020，

21（4）： 1275.

［3］ 中華醫學會皮膚性病學分會銀屑病專業委員會. 中國

銀屑病診療指南（2023版）［J］. 中華皮膚科雜志， 2023，

56（7）： 573-625.

［4］ FRIEDER J， KIVELEVITCH D， MENTER A.

Secukinumab： a review of the anti-IL-17A biologic for

the treatment of psoriasis［J］. Ther Adv Chronic Dis，

2018， 9（1）： 5-21.

［5］ CAI L， ZHANG J Z， YAO X， et al. Secukinumab

demonstrates high efficacy and a favorable safety profile

over 52 weeks in Chinese patients with moderate to

severe plaque psoriasis［J］. Chin Med J， 2020， 133（22）：

2665-2673.

［6］ TADA Y ， MORITA A ， YAMANAKA K ， et al.

Real-world retention rates and effectiveness of

secukinumab in psoriasis： results from a multicenter

cohort study （RAILWAY）［J］. J Dermatol， 2023，

50（11）： 1415-1426.

［7］ KIM B S， KIM D H， SHIN B S， et al. Real-world

safety and effectiveness of secukinumab in adult patients

with moderate to severe plaque psoriasis： results from

postmarketing surveillance in Korea ［J］. Ther Adv

Chronic Dis， 2024， 15： 20406223241230180.

［8］ GALLUZZO M， TALAMONTI M， SIMONE C D，

et al. Secukinumab in moderate-to-severe plaque

psoriasis： a multi-center， retrospective， real-life study

up to 52 weeks observation［J］. Expert Opin Biol Ther，

2018， 18（7）： 727-735.

［9］ ORTIZ-SALVADOR J M， SANELEUTERIOTEMPORAL

M， MAGDALENO-TAPIAL J， et al.

A prospective multicenter study assessing effectiveness

and safety of secukinumab in a real-life setting in

158 patients［J］. J Am Acad Dermatol， 2019， 81（2）：

427-432.

［10］ROMPOTI N， SIDIROPOULOU P， PANAGAKIS P，

et al. Real-world data from a single Greek centre on the

use of secukinumab in plaque psoriasis： effectiveness，

safety， drug survival， and identification of patients that

sustain optimal response ［J］. J Eur Acad Dermatol

Venereol， 2020， 34（6）： 1240-1247.

［11］STROBER B， GREENBERG J D， KARKI C， et al.

Impact of psoriasis severity on patient-reported clinical

symptoms， health-related quality of life and work

productivity among US patients： real-world data from

the Corrona Psoriasis Registry［J］. BMJ Open， 2019，

9（4）： e027535.

［12］KIM J， BISSONNETTE R， LEE J， et al. The

spectrum of mild to severe psoriasis vulgaris is defined by

a common activation of IL-17 pathway genes， butwith

key differences in immune regulatory genes［J］. J Invest

Dermatol， 2016， 136（11）： 2173-2182.

［13］ZHOU J， YUAN Y， LIU Y H， et al. Effectiveness and

safety of secukinumab in Chinese patients with moderate

to severe plaque psoriasis in real-world practice［J］.

Exp Dermatol， 2024， 33（1）： e14890.

［14］NOTARIO J， DEZA G， VILARRASA E， et al.

Treatment of patients with plaque psoriasis with

secukinumab in a real-life setting： a 52-week，

multicenter， retrospective study in Spain［J］.

J Dermatolog Treat， 2019， 30（5）： 424-429.

［15］CHIRICOZZI A， BALATO A， CONRAD C， et al.

Secukinumab demonstrates improvements in absolute

and relative psoriasis area severity indices in moderate-tosevere

plaque psoriasis： results from a European，

multicentric， retrospective， real-world study［J］.

J Dermatolog Treat， 2020， 31（5）： 476-483.

［16］ZWEEGERS J， ROOSENBOOM B， VAN DE

KERKHOF P C， et al. Frequency and predictors of a

high clinical response in patients with psoriasis on

biological therapy in daily practice： results from the

prospective， multicenter BioCAPTURE cohort［J］. Br J

Dermatol， 2017， 176（3）： 786-793.

［17］GOTTLIEB A B ， DEODHAR A ， MCINNES I B，

et al. Long-term safety of secukinumab over five years in

patients with moderate-to-severe plaque psoriasis，

psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis： update on

integrated pooled clinical trial and post-marketing

surveillance data［J］. Acta Derm Venereol， 2022， 102：

adv00698.

［18］ESHWAR V ， KAMATH A ， SHASTRY R ， et al.

A review of the safety of interleukin-17A inhibitor

secukinumab［J］. Pharmaceuticals， 2022， 15（11）： 1365.

［19］YIN Y F， WANG M J， LIU M R， et al. Efficacy and

safety of IL-17 inhibitors for the treatment of ankylosing

spondylitis： a systematic review and meta-analysis［J］.

Arthritis Res Ther， 2020， 22（1）： 111.

［20］AL-JANABI A， FOULKES A C， MASON K， et al.

Phenotypic switch to eczema in patients receiving

biologics for plaque psoriasis： a systematic review［J］.

J Eur Acad Dermatol Venereol， 2020， 34（7）： 1440-1448.