mFOLFIRI化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期結(jié)腸癌的臨床效果

【摘要】" 目的" 觀察分析卡瑞利珠單抗聯(lián)合mFOLFIRI化療在晚期結(jié)腸癌患者治療中的應(yīng)用價值。方法" 回顧性選擇醫(yī)院2022年1月- 2023年12月收治的98例晚期結(jié)腸癌患者為研究對象，在組間性別、年齡、臨床分期、病理分型等基線資料均衡可比的原則上，將其分為對照組48例和觀察組50例。對照組患者單純開展mFOLFIRI化療，觀察組患者在mFOLFIRI化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療。對比兩組患者的抗腫瘤效果，并于治療前后分別檢測兩組患者血管新生指標(biāo)[血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管緊張素-2（Ang-2）]，觀察藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。結(jié)果" 觀察組患者抗腫瘤有效率、控制率依次為72.00%、84.00%，均高于對照組的60.42%、72.00%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。 治療前，對照組和觀察組患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者上述3項指標(biāo)較治療前均下降，但組間比較，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%，與對照組的14.58%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論" 在mFOLFIRI化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療有提高抗腫瘤血管生成效果的趨勢，且不良反應(yīng)可控，安全性較好。

【關(guān)鍵詞】" 晚期結(jié)腸癌；mFOLFIRI化療；卡瑞利珠單抗；血管生成；不良反應(yīng)

中圖分類號" R735.35" "文獻(xiàn)標(biāo)識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2024）24--04

結(jié)腸癌作為臨床常見消化道腫瘤疾病，因早期癥狀表現(xiàn)缺乏特異性，導(dǎo)致早期診斷率低，患者確診時多已進(jìn)展至晚期。長期以來，mFOLFIRI作為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）等指南推薦的用于治療晚期腸癌的首選化療方案，在控制患者腫瘤病情進(jìn)展及延長生存期方面具有顯著作用。但腫瘤惡化及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是患者最主要的致死因素。近年來，隨著腫瘤精準(zhǔn)治療理念的不斷延伸及靶向治療技術(shù)的不斷推進(jìn)，各種免疫制劑應(yīng)用于腫瘤免疫治療，通過啟動機體免疫系統(tǒng)，實現(xiàn)機體腫瘤免疫屏障及循環(huán)的重建，達(dá)到持久殺傷腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤作用機制，從而成為當(dāng)前腫瘤治療體系的重要組成部分[1]?？ㄈ鹄閱慰篂槌绦蛐运劳鍪荏w-1（PD-1）免疫檢查點的抑制劑，作用于機體后通過與PD-1受體的結(jié)合，阻斷免疫抑制反應(yīng)，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗腫瘤效果。本研究以晚期結(jié)腸癌患者為研究對象，探討常規(guī)mFOLFIRI化療聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療的臨床價值。

1" 對象與方法

1.1" 研究對象

回顧性選擇醫(yī)院2022年1月- 2023年12月收治的98例晚期結(jié)腸癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診者；病歷資料全面、真實；入院前1個月內(nèi)無抗腫瘤治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并除結(jié)腸癌外的其他惡性腫瘤者；對本研究所應(yīng)用的治療藥物、治療方法有禁忌證者；預(yù)計生存期＜6個月者。在組間性別、年齡、臨床分期、病理分型等基線資料均衡可比的原則上，根據(jù)治療方案的不同，將98例患者分為對照組48例和觀察組50例。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性（表1）。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)；入選患者對本研究知情同意。

1.2" 治療方法

1.2.1" 對照組" 單純開展mFOLFIRI化療。第1～5天：100mg/m2亞葉酸鈣靜脈滴入1h，后予以375～425mg/m2 5-氟尿嘧啶靜脈滴入4～6h；第1天、第8天，180mg/m2伊立替康靜脈滴入30～90min。3周為1個周期，治療4個周期。

1.2.2" 觀察組" 在mFOLFIRI化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療。mFOLFIRI化療方案同對照組?？ㄈ鹄閱慰?00mg，靜脈滴入30～60min。3周為1個周期，治療4個周期。

1.3" 觀察指標(biāo)

（1）抗腫瘤效果：于治療周期結(jié)束后，根據(jù)實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[2]、病灶影像學(xué)復(fù)查結(jié)果評價兩組患者抗腫瘤效果。靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑減少至10mm以下判定為完全緩解（CR）；全部靶病灶直徑之和較治療前下降30%及以上判定為部分緩解（PR）；以整個實驗研究過程中所測量的靶病灶直徑之和最小值為參照，治療后直徑和增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶判定為進(jìn)展（PD）；靶病灶減小程度不及PR，增加程度不及PD，無新發(fā)病灶判定為穩(wěn)定（SD）。PD為腫瘤病灶體積增大25%及以上。CR、PR病例均為有效病例，CR、PR、SD病例均為控制病例。

（2）血管新生指標(biāo)：兩組患者治療前后，采集患者空腹靜脈血標(biāo)本3ml，3000r/min離心15min分離血清，檢測血清血管新生指標(biāo)，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（VEGFR-2）、血管緊張素-2（Ang-2）。檢測方法均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生率：包括治療期間出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、血小板降低、皮膚反應(yīng)等藥物不良反應(yīng)。

1.4" 數(shù)據(jù)處理

以SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料計算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗；計量資料用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 兩組患者抗腫瘤效果比較

觀察組患者抗腫瘤有效率、控制率依次為72.00%、84.00%，均高于對照組的60.42%、72.00%，但組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2" 兩組患者血管新生指標(biāo)比較

治療前，對照組和觀察組患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組患者上述3項指標(biāo)較治療前均下降，但組間比較，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.3" 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%，與對照組的14.58%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3" 討論

免疫治療依靠免疫系統(tǒng)激活和直接殺死腫瘤細(xì)胞的自然能力，成為治療腫瘤疾病的新方法，也使得腫瘤免疫治療成為繼手術(shù)治療、化療和放療后的第４種腫瘤治療模式[3]。尤其是近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進(jìn)展，改變了包括腸癌在內(nèi)的多種腫瘤的治療格局。在ICI的選擇上，卡瑞利珠單抗是我國自主原研的PD-1單抗，具有獨特的PD-1結(jié)合表位，與PD-1位點親和力高，受體占有率高，作用于機體后通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，發(fā)揮解除免疫抑制的作用，通過自身免疫系統(tǒng)的激活起到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果[4]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者抗腫瘤有效率、控制率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即通過卡瑞利珠單抗的聯(lián)合有提高晚期結(jié)腸癌患者的抗腫瘤效果的趨勢。目前臨床上關(guān)于mFOLFIRI化療+卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療方案在腸癌患者治療中應(yīng)用價值的研究主要集中于2個方面，一方面是該方案在擇期手術(shù)結(jié)腸癌患者（早期患者）術(shù)前治療中的應(yīng)用。國外已有前沿文獻(xiàn)報道證實，其可使腫瘤明顯退縮，病理學(xué)完全緩解（pCR）率達(dá)45.5%，R0切除率達(dá)100.0%，對降低患者局部復(fù)發(fā)率或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率具有重要的意義[5]；另一方面是該方案在不可手術(shù)切除結(jié)腸癌患者（晚期患者）姑息治療中的應(yīng)用。段梅梅等[6]探討了在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗在晚期結(jié)腸癌治療中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，相較于單純化療下疾病控制率的61.70%，卡瑞利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用下疾病控制率達(dá)80.85%，明顯提高了抗腫瘤效果。

腫瘤血管生成為腫瘤發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)[7]。臨床上，血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2均為血管生成標(biāo)志物。本研究中，治療后，觀察組患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2均低于對照組，即通過卡瑞利珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用可有效提高抗腫瘤血管生成效果。盡管抗血管生成藥物憑借其抑制腫瘤血管生成作用成為當(dāng)前腫瘤靶向治療的常用藥物，但也有最新的研究觀點認(rèn)為ICI的輔助治療可以增加免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤，改善腫瘤細(xì)胞缺氧和腫瘤免疫微環(huán)境抑制性狀態(tài)，同樣具有一定的抗腫瘤血管生成作用[8]。并強調(diào)在腫瘤治療領(lǐng)域，ICI與抗腫瘤血管生成靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用或可實現(xiàn)“1+1＞2”的抑制腫瘤血管生成效果，從而協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤療效。在與本研究類似的報道中，孟元普等[9]探討了卡瑞利珠單抗對結(jié)腸癌患者血管新生指標(biāo)的影響，研究結(jié)果顯示，在mFOLFIRI化療的基礎(chǔ)上，通過予以患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療，患者血清VEGF、VEGFR-2、Ang-2下降幅度較單純化療更為明顯。同樣表明，卡瑞利珠單抗具有輔助抗腫瘤血管生成效果，這將為晚期結(jié)腸癌患者的治療帶來更多的獲益。

在藥物不良反應(yīng)觀察中，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即卡瑞利珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用并未增加患者不良反應(yīng)風(fēng)險，安全性良好。在長期的臨床實踐中及現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道中，卡瑞利珠單抗單用或聯(lián)合化療均顯示出良好的抗腫瘤活性和可控的安全性[10]。

綜上所述，在mFOLFIRI化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療可有效提高抗腫瘤血管生成效果，促進(jìn)晚期結(jié)腸癌患者病情控制，且不良反應(yīng)可控，安全性較好，可于晚期結(jié)腸癌患者治療中應(yīng)用。同時，基于本研究所納入的樣本量較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定的偏倚性。為確保研究結(jié)果的有效性及可靠性，仍需要基于高級別循證證據(jù)、更大樣本量的研究進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。

4" 參考文獻(xiàn)

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[2024-07-08收稿]