“小藥片，大使命”之醛固酮受體拮抗劑

高艷玲，北京市密云區鼓樓社區衛生服務中心主管藥師、臨床藥師，執業西藥師；藥學碩士。擅長慢病患者的用藥重整、用藥指導、用藥宣教以及特殊給藥裝置使用，目前主要從事藥品不良反應上報及科普宣傳等工作。

每種藥片一從藥廠出來就帶著自己的使命，有的發揮抗菌作用，有的發揮抗凝作用，有的發揮降壓作用……，而醛固酮受體拮抗劑在很多疾病的治療方面都有重要的作用：如螺內酯、依普利酮在高血壓、心力衰竭領域有自己的一席之地，非奈利酮在糖尿病腎病方面已經大展拳腳。今天，筆者就和大家聊聊這三代醛固酮受體拮抗劑的發展之路和臨床應用。

一、什么是醛固酮

在談論醛固酮受體拮抗劑前，我們先要弄清楚什么是醛固酮。

醛固酮屬于鹽皮質激素（注意：與我們熟悉的糖皮質激素不同）。鹽皮質激素可在多種上皮、內皮和間充質組織中表達，包括心肌細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、腎小管上皮細胞和巨噬細胞等。主要影響電解質的代謝（排鉀+保鈉），從而調節機體的水鹽平衡、血壓和循環血容量等。

二、醛固酮受體拮抗劑的作用機制

醛固酮受體拮抗劑通過與醛固酮受體結合，能夠競爭性地抑制醛固酮，從而增加鈉及水的排出量，發揮保鉀的作用。同時，醛固酮受體拮抗劑還能抑制鹽皮質激素引起的炎癥和纖維化等病理過程，改善鹽皮質激素過度激活導致的心血管和腎臟等多種組織器官損傷。

三、臨床常見的醛固酮受體拮抗劑

目前，醛固酮受體拮抗劑已經發展出了三代。

第一代-螺內酯：早在1959年就應用于臨床，距今已有60多年的臨床實踐經驗。螺內酯為非選擇性醛固酮受體拮抗劑，化學結構與醛固酮相近，是人工合成的甾體化合物。由于其對受體的選擇性低，在發揮療效的同時，不可避免地會產生抗性激素的不良反應，如引起男性乳房發育癥。

第二代-依普利酮：最早由法瑪西亞公司研發，在螺內酯的基礎上進行了結構改造，也是人工合成的甾體化合物。依普利酮明顯提高了對受體的選擇性，因此減少了抗性激素的不良反應；但是結構改造后，其對醛固酮受體的親和力卻下降了，對抑制醛固酮逃逸的作用相對較弱，長期使用可能需要增加劑量。該藥2002年在美國上市，目前已在歐美、日本等地區上市；但尚未在國內上市。

第三代-非奈利酮：非奈利酮是具有二氫吡啶結構的萘啶衍生物，屬于非甾體結構化合物。具有立體結構和側鏈，與鹽皮質激素受體結合更完全，拮抗效力更強。在保證對受體高選擇性的同時，還極大地規避了甾體帶來的不良反應。該藥最早由德國拜耳公司研發，2021年在美國上市，2022年在中國上市。

這三種醛固酮受體拮抗劑的藥動力學參數比較見表1。

四、醛固酮受體拮抗劑的臨床應用

1.螺內酯

【規格】目前市場上有20 mg的片劑、膠囊。

【適應證】①單用治療水腫性疾病，或與其他利尿劑合用。②作為高血壓治療的輔助藥物。

③治療及診斷原發性醛固酮增多癥。④低鉀血癥的預防。

【用法用量】①治療水腫性疾病，每日40～120 mg，分2～4次服用。②治療高血壓，每日40～80 mg，分次服用。③治療原發性醛固酮增多癥，手術患者每日100～400 mg，分2～4次服用；不宜手術的患者，則選用較小劑量維持。④診斷原發性醛固酮增多癥，每日400 mg，分2～4次服用。

2.依普利酮

【規格】目前市場上有25 mg及50 mg的片劑。

【適應證】①治療心肌梗死后心力衰竭。②治療高血壓。

【用法用量】①治療心肌梗死后心力衰竭，開始劑量為25 mg，每日1次，并逐漸調整為50 mg，每日1次。②治療高血壓，開始劑量為50 mg，每日1次；如果血壓控制不佳，可以增加到50 mg，每日2次。不建議使用超過每日100 mg的劑量。

3.非奈利酮

【規格】目前市場上有10 mg及20 mg的片劑。

【適應證】批準的適應證為用于與2型糖尿病相關的慢性腎病成人患者（伴白蛋白尿），以降低腎小球濾過率（GRF）持續下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭住院的風險。

【用法用量】非奈利酮推薦的起始劑量及劑量調整詳見表2、表3。

五、醛固酮受體拮抗劑使用注意事項

（1）原發性醛固酮增多癥是繼發性高血壓的常見病因，而螺內酯是治療的首選藥物；如果不能耐受，可以選擇依普利酮。

（2）患者使用醛固酮受體拮抗劑前，一定要先評估血鉀水平，建議血鉀低于5.0 mmol/L時再開始治療，并且避免與能升高血鉀的藥物（“××普利”或“××沙坦”）聯合使用。

（3）對于使用螺內酯治療后出現男性乳房發育癥的患者，建議酌情減量，必要時停藥或改用高選擇性的依普利酮。停藥不能自愈者可考慮他莫昔芬等藥物治療。

（4）在使用醛固酮受體拮抗劑前及治療過程中，一定要時刻關注患者的腎功能。如果患者腎功能出現異常，務必及時進行劑量調整。

（5）依普利酮和非奈利酮的代謝均需經過CYP3A4酶，臨床使用時應重點關注是否與其他藥物存在藥動學相互作用。

目前，醛固酮受體拮抗劑主要應用在心血管疾病和慢性腎臟病的治療方面。每一代都有自己的優勢和局限性，我們應遵循循證證據，根據不同人群的生理特點個性化地用藥，既要考慮藥物的治療作用又要兼顧藥品的不良反應。相信隨著研究的不斷深入，醛固酮受體拮抗劑會使更多的慢性病患者受益。