“小藥片，大使命”之醛固酮受體拮抗劑

高艷玲，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主管藥師、臨床藥師，執(zhí)業(yè)西藥師；藥學(xué)碩士。擅長(zhǎng)慢病患者的用藥重整、用藥指導(dǎo)、用藥宣教以及特殊給藥裝置使用，目前主要從事藥品不良反應(yīng)上報(bào)及科普宣傳等工作。

每種藥片一從藥廠出來(lái)就帶著自己的使命，有的發(fā)揮抗菌作用，有的發(fā)揮抗凝作用，有的發(fā)揮降壓作用……，而醛固酮受體拮抗劑在很多疾病的治療方面都有重要的作用：如螺內(nèi)酯、依普利酮在高血壓、心力衰竭領(lǐng)域有自己的一席之地，非奈利酮在糖尿病腎病方面已經(jīng)大展拳腳。今天，筆者就和大家聊聊這三代醛固酮受體拮抗劑的發(fā)展之路和臨床應(yīng)用。

一、什么是醛固酮

在談?wù)撊┕掏荏w拮抗劑前，我們先要弄清楚什么是醛固酮。

醛固酮屬于鹽皮質(zhì)激素（注意：與我們熟悉的糖皮質(zhì)激素不同）。鹽皮質(zhì)激素可在多種上皮、內(nèi)皮和間充質(zhì)組織中表達(dá)，包括心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。主要影響電解質(zhì)的代謝（排鉀+保鈉），從而調(diào)節(jié)機(jī)體的水鹽平衡、血壓和循環(huán)血容量等。

二、醛固酮受體拮抗劑的作用機(jī)制

醛固酮受體拮抗劑通過(guò)與醛固酮受體結(jié)合，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制醛固酮，從而增加鈉及水的排出量，發(fā)揮保鉀的作用。同時(shí)，醛固酮受體拮抗劑還能抑制鹽皮質(zhì)激素引起的炎癥和纖維化等病理過(guò)程，改善鹽皮質(zhì)激素過(guò)度激活導(dǎo)致的心血管和腎臟等多種組織器官損傷。

三、臨床常見(jiàn)的醛固酮受體拮抗劑

目前，醛固酮受體拮抗劑已經(jīng)發(fā)展出了三代。

第一代-螺內(nèi)酯：早在1959年就應(yīng)用于臨床，距今已有60多年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。螺內(nèi)酯為非選擇性醛固酮受體拮抗劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相近，是人工合成的甾體化合物。由于其對(duì)受體的選擇性低，在發(fā)揮療效的同時(shí)，不可避免地會(huì)產(chǎn)生抗性激素的不良反應(yīng)，如引起男性乳房發(fā)育癥。

第二代-依普利酮：最早由法瑪西亞公司研發(fā)，在螺內(nèi)酯的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，也是人工合成的甾體化合物。依普利酮明顯提高了對(duì)受體的選擇性，因此減少了抗性激素的不良反應(yīng)；但是結(jié)構(gòu)改造后，其對(duì)醛固酮受體的親和力卻下降了，對(duì)抑制醛固酮逃逸的作用相對(duì)較弱，長(zhǎng)期使用可能需要增加劑量。該藥2002年在美國(guó)上市，目前已在歐美、日本等地區(qū)上市；但尚未在國(guó)內(nèi)上市。

第三代-非奈利酮：非奈利酮是具有二氫吡啶結(jié)構(gòu)的萘啶衍生物，屬于非甾體結(jié)構(gòu)化合物。具有立體結(jié)構(gòu)和側(cè)鏈，與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合更完全，拮抗效力更強(qiáng)。在保證對(duì)受體高選擇性的同時(shí)，還極大地規(guī)避了甾體帶來(lái)的不良反應(yīng)。該藥最早由德國(guó)拜耳公司研發(fā)，2021年在美國(guó)上市，2022年在中國(guó)上市。

這三種醛固酮受體拮抗劑的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較見(jiàn)表1。

四、醛固酮受體拮抗劑的臨床應(yīng)用

1.螺內(nèi)酯

【規(guī)格】目前市場(chǎng)上有20 mg的片劑、膠囊。

【適應(yīng)證】①單用治療水腫性疾病，或與其他利尿劑合用。②作為高血壓治療的輔助藥物。

③治療及診斷原發(fā)性醛固酮增多癥。④低鉀血癥的預(yù)防。

【用法用量】①治療水腫性疾病，每日40～120 mg，分2～4次服用。②治療高血壓，每日40～80 mg，分次服用。③治療原發(fā)性醛固酮增多癥，手術(shù)患者每日100～400 mg，分2～4次服用；不宜手術(shù)的患者，則選用較小劑量維持。④診斷原發(fā)性醛固酮增多癥，每日400 mg，分2～4次服用。

2.依普利酮

【規(guī)格】目前市場(chǎng)上有25 mg及50 mg的片劑。

【適應(yīng)證】①治療心肌梗死后心力衰竭。②治療高血壓。

【用法用量】①治療心肌梗死后心力衰竭，開(kāi)始劑量為25 mg，每日1次，并逐漸調(diào)整為50 mg，每日1次。②治療高血壓，開(kāi)始劑量為50 mg，每日1次；如果血壓控制不佳，可以增加到50 mg，每日2次。不建議使用超過(guò)每日100 mg的劑量。

3.非奈利酮

【規(guī)格】目前市場(chǎng)上有10 mg及20 mg的片劑。

【適應(yīng)證】批準(zhǔn)的適應(yīng)證為用于與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎病成人患者（伴白蛋白尿），以降低腎小球?yàn)V過(guò)率（GRF）持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。

【用法用量】非奈利酮推薦的起始劑量及劑量調(diào)整詳見(jiàn)表2、表3。

五、醛固酮受體拮抗劑使用注意事項(xiàng)

（1）原發(fā)性醛固酮增多癥是繼發(fā)性高血壓的常見(jiàn)病因，而螺內(nèi)酯是治療的首選藥物；如果不能耐受，可以選擇依普利酮。

（2）患者使用醛固酮受體拮抗劑前，一定要先評(píng)估血鉀水平，建議血鉀低于5.0 mmol/L時(shí)再開(kāi)始治療，并且避免與能升高血鉀的藥物（“××普利”或“××沙坦”）聯(lián)合使用。

（3）對(duì)于使用螺內(nèi)酯治療后出現(xiàn)男性乳房發(fā)育癥的患者，建議酌情減量，必要時(shí)停藥或改用高選擇性的依普利酮。停藥不能自愈者可考慮他莫昔芬等藥物治療。

（4）在使用醛固酮受體拮抗劑前及治療過(guò)程中，一定要時(shí)刻關(guān)注患者的腎功能。如果患者腎功能出現(xiàn)異常，務(wù)必及時(shí)進(jìn)行劑量調(diào)整。

（5）依普利酮和非奈利酮的代謝均需經(jīng)過(guò)CYP3A4酶，臨床使用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注是否與其他藥物存在藥動(dòng)學(xué)相互作用。

目前，醛固酮受體拮抗劑主要應(yīng)用在心血管疾病和慢性腎臟病的治療方面。每一代都有自己的優(yōu)勢(shì)和局限性，我們應(yīng)遵循循證證據(jù)，根據(jù)不同人群的生理特點(diǎn)個(gè)性化地用藥，既要考慮藥物的治療作用又要兼顧藥品的不良反應(yīng)。相信隨著研究的不斷深入，醛固酮受體拮抗劑會(huì)使更多的慢性病患者受益。