氧化應激對母畜子宮及妊娠影響的研究進展

摘" 要： 氧化應激是細胞內外環境變化導致產生過多活性氧的狀態，在調控子宮功能中發揮著重要作用。近年來，研究表明氧化應激可以通過影響子宮內生殖激素、免疫反應、調節子宮環境和細胞信號傳導等途徑調控母畜子宮功能。此外，過度氧化應激會損害母體和胎盤功能，與子宮內膜癌、先兆子癇、妊娠期糖尿病和宮內生長受限等生殖疾病的形成關系密切。本文綜述了近年來關于氧化應激調控母畜子宮功能的研究進展，旨在深入了解氧化應激對母畜子宮功能的影響，為提高母畜繁殖效率提供理論指導和實踐應用。

關鍵詞： 氧化應激；母畜；子宮；激素；炎癥；生殖疾病

中圖分類號：S814.1

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）12-5368-11

doi： 10.11843/j.issn.0366-6964.2024.12.004

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

收稿日期：2024-05-20

基金項目：國家自然科學基金（31972575）；北京市農林科學院課題（CZZJ202205）

作者簡介：孟亞軒（2000-），女，甘肅金昌人，碩士生，主要從事繁殖營養調控研究，E-mail：18793606358@163.com

*通信作者：陳國順，主要從事家畜營養調控研究，E-mail：chengs@gsau.edu.cn；馮" 濤，主要從事動物繁殖調控研究，E-mail：fengtao@baafs.net.cn

Research Progress in the Effect of Oxidative Stress on Uterus and Pregnancy in Female Livestock

MENG" Yaxuan1，2，3， LIU" Yan2，3， WEI" Xingru4， CHEN" Guoshun1*， FENG" Tao1，2，3*

（1.College of Animal Science and Technology， Gansu Agricultural University， Lanzhou 730070，

China;

2.Institute of Animal Husbandry and Veterinary Medicine （IAHVM）， Beijing Academy of Agriculture and Forestry Sciences （BAAFS）， Beijing 100097，" China;

3.Joint Laboratory of Animal Science between IAHVM of BAAFS and Division of Agricultural Science and Natural Resource of Oklahoma State University， Beijing 100097，" China;

4.Beijing Feed Industry Association， Beijing 100107，" China）

Abstract：" Oxidative stress is a state of excessive reactive oxygen species produced by changes of intracellular and extracellular environment， which plays an important role in the regulation of uterine function. In recent years， studies have shown that oxidative stress can regulate the function of the uterus by affecting reproductive hormones， immune responses， regulating uterine environment and cell signaling. In addition， excessive oxidative stress can impair maternal and placental function， closely related to reproductive diseases such as endometrial carcinoma， pre-eclampsia， gestational diabetes mellitus， and intrauterine growth retardation. This paper reviewed the research progress on the regulation of oxidative stress on the uterine function of female livestock in recent years， in order to better understanding the effect of oxidative stress on the uterine function of female animals， providing new theoretical guidance and practical application for improving the reproduction efficiency of female livestock.

Key words： oxidative stress; female livestock; uterus; hormone; inflammation; reproductive disease

*Corresponding authors：" CHEN Guoshun， E-mail：chengs@gsau.edu.cn; FENG Tao， E-mail：fengtao@baafs.net.cn

子宮是哺乳動物中負責胚胎著床和胚胎發育的重要器官。其功能障礙會導致生殖進程受阻或生殖效率降低。氧化應激是一種破壞細胞中氧化還原平衡的異常狀態，已被證實與多種疾病和生物過程的發生發展相關。各種細胞類型都能夠持久的積累活性氧（reactive oxygen species，ROS），例如子宮內膜上皮細胞、基質細胞、卵母細胞和血管內皮細胞［1］。細胞完整性是通過酶和非酶抗氧化系統的平衡來維持的。當氧化應激增加時，兩個抗氧化系統都會耗盡，ROS控制信號通路以及細胞和生理過程，ROS過量直接或間接損害細胞和組織，導致雌性生殖系統出現各種問題［2］。近年來，越來越多的研究發現，子宮內膜蛻膜化也與氧化應激有關［3-4］。為了更全面地了解氧化應激對子宮的影響，本文結合相關調控分子對子宮內生殖激素的調節、子宮結構與功能的變化以及子宮內各種疾病的影響進行綜述，以期引起人們對氧化應激重要性的思考，為了解子宮病變的病因提供更多的理論依據。

1" 氧化應激調控母畜體內激素水平

氧化應激可以改變激素的合成、活性和代謝。ROS被認為是各種器官和組織微環境中健康和疾病狀態的關鍵參與者［5］。在女性生殖系統中，ROS在調節卵巢周期和促進月經期間子宮內膜脫落方面發揮重要作用［6-7］。在子宮內膜中，ROS和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）升高是子宮內膜破裂的主要原因，其水平在子宮內膜周期的不同階段有所不同［8］。過量ROS會導致雌激素受體氧化損傷，影響雌激素受體的表達和功能，從而降低其對雌激素的親和性和活性，雌激素信號通路異常，最終影響生殖激素信號的傳導［9］。在妊娠期間，母體循環會發生顯著的生理變化，以滿足胎兒生長中增加的代謝需求和母體的健康［10］。當ROS的產生超過抗氧化物的清除能力時，就會發生氧化應激并對畜體內雌二醇、孕酮以及甲狀腺激素產生負面影響［11］，進而對子宮造成一定損害，并誘發一些生殖疾病。如子宮內膜異位癥、宮內生長受限、先兆子癇和妊娠期糖尿病等。

1.1" 雌二醇（estrogen，E2）

最近的研究發現類固醇激素，特別是E2參與氧化應激［12-13］。E2對氧自由基產生的影響取決于其結構和添加量或所研究的器官，E2可能具有抗氧化或促氧化作用［14-16］。E2在腎、子宮或乳房中發揮促氧化作用并產生氧自由基，其機制是通過自身代謝產物兒茶酚雌激素途徑發生促氧化作用［17-18］。Liehr［19］研究表明：兒茶酚雌激素是E2的代謝產物之一，其能誘導細胞色素中P450自由基的形成，這種機制受SOD和過氧化氫酶（catalase，CAT）及某些金屬離子還原作用的調節［16］，從而引發級聯反應，導致產生更多的羥基自由基，CAT活性也隨之增加，最終會加重對子宮內膜不飽和脂肪酸的損傷［17］。早期研究表明：大鼠子宮丙二醛（malondialdehyde，MDA）、血漿E2和子宮CAT活性之間存在高度相關，MDA含量與血漿E2呈正相關，與CAT活性呈負相關［20］。子宮中的E2作為促氧化劑分子誘導氧化應激增加，可能途徑之一是E2本身的代謝導致氧自由基產生增加，如果這些ROS不被中和，將誘導脂質過氧化、MDA濃度升高和DNA堿基突變［21］。

E2的抗氧化作用也已在多個試驗中被證實。ROS在人子宮內膜中產生，并在月經分泌期的晚期增加［22］，ROS水平升高可能有助于人類子宮內膜的脫落。據報道，E2以劑量依賴性方式刺激卵巢切除大鼠子宮上清液產生過氧化氫（H2O2），而孕酮（progesterone，P4）對此無顯著影響［23］。E2濃度的自然變化影響內源性H2O2的產生，E2可通過降低切除卵巢小鼠子宮中的SOD活性來調節超氧陰離子自由基（O2·-）的產生［24］。另外，在綿羊和山羊不同大小的卵泡中，卵泡內SOD活性與E2濃度含量之間呈反比關系［23］，E2可能在綿羊發情周期的后期下調子宮抗氧化酶活性來發揮生理作用，這種作用可能與未妊娠綿羊子宮內膜的ROS生成和生理功能有關［25］。總之，E2通過調節抗氧化防御，在平衡各種組織中的氧化應激發揮著重要作用，其抗氧化作用是E2發揮子宮保護等功能的重要組成部分。

1.2" 孕酮

P4是一種類固醇激素，由卵巢黃體和胎盤產生，促進子宮內膜的分泌分化，并通過抑制整個孕期的子宮收縮來維持妊娠。與E2不同，P4不具備抗氧化劑特有的化學結構，但高水平P4可以減少氧化損傷［26］。此外，在不同類型的體外自由基生成系統中，P4處理后以劑量依賴的方式減少了脂質過氧化［26］。當子宮內膜處于氧化應激狀態，E2調節孕酮受體轉錄和子宮內膜微環境，使其在分泌期適應P4的調節［27-28］。P4激活其受體，維持子宮內膜穩態，為妊娠做準備，并有助于妊娠的精確起始、胚胎的著床和妊娠的維持。Laloraya等［29］在研究大鼠子宮時發現：在胚胎植入時（第5天和第8天），P4處理的動物子宮中SOD水平較高，氧自由基水平較低；相反，E2和P4聯合注射引起氧自由基產生和SOD下降增加。這表明E2和P4都能通過SOD活性調節超氧自由基的產生。可見，P4可以減少子宮內脂質過氧化和氧化應激，很可能是通過減少自由基的產生和增強內源性自由基清除系統實現的。

1.3" 甲狀腺激素（thyroid hormones，TH）

在影響氧化還原平衡的各種激素中，TH在細胞代謝和氧消耗中發揮重要作用。內分泌系統中的負反饋機制調節TH的合成和分泌，使其保持在適當的水平。TH水平的變化可能會通過改變線粒體呼吸鏈組分的數量和活性來改變氧化還原環境，導致ROS生成增加，而ROS生成通常受到抗氧化劑的限制［30］。ROS的過量產生會誘導TH消耗更多的氧氣，導致氧化應激和細胞結構、脂質和蛋白質的損傷。

TH是細胞代謝的關鍵調節因子，能調節細胞中的抗氧化劑水平。多項研究發現，在甲狀腺功能亢進癥中，增加的代謝需求通過線粒體氧化還原反應促進化學能的合成，從而增加細胞中的抗氧化劑水平并減少氧化損傷［31-32］。TH受體在人類子宮內膜［33］、獼猴子宮［34］、大鼠子宮［35］和輸卵管［36］等雌性生殖器官表達。之前的研究已經證明，在TH的誘導下，甲狀腺機能減退或亢進大鼠的T-SOD活性顯著降低［37］。T-SOD活性的降低可能是由于ROS的內源性產生增加。此外，維持母體甲狀腺穩態對妊娠期間胎兒的生長和發育至關重要［38］，孕婦的甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退與不良出生結果相關，如早產和低初生重［39-40］，可能是因為TH導致子宮SOD活性下調，最終損害子宮發育和功能。

2" 氧化應激引起子宮功能改變

妊娠的每個階段幾乎都會受到ROS的影響。ROS是母畜細胞活性的重要調節因子［41］。在氧化應激影響下，子宮內膜功能關鍵調節因子的表達水平會發生周期性的變化。子宮內膜中存在多種潛在的ROS生成源，基質細胞內ROS的來源包括線粒體電子傳遞系統、內質網、核膜電子傳遞系統和質膜，另外，SOD在子宮內膜的腺上皮細胞和基質細胞中高表達，表明ROS和SOD在子宮功能的調節中發揮著重要作用［42］。研究證實，基礎水平的ROS控制子宮內膜的血管生成活動，并使每個周期中的子宮內膜再生。ROS過多，會導致子宮內膜上皮細胞增殖和凋亡失衡，引起炎癥因子的變化，進而導致子宮內膜厚度減少［43］，引起子宮功能改變，最終導致子宮內膜脫落。因此，適當的ROS濃度對于母畜子宮穩態是至關重要的。

2.1" 子宮內膜容受性降低

子宮內膜容受性指的是子宮內膜經過一系列生理變化為胚胎定位、黏附、侵襲和著床提供最佳環境的狀態［44］。妊娠開始后，在E2和P4的共同作用下子宮內膜開始增生，子宮內膜腺體數量及在子宮內膜中的深度開始增加，從而分泌各種營養物質及生長因子維持妊娠。有研究發現多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者子宮內膜容受性降低可能是因為子宮腺體減少［45］。PCOS患者常伴有雄激素水平升高和胰島素抵抗等情況，同時下調促炎細胞因子白細胞介素-1（interleukin 1，IL-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的表達，這些激素水平的異常可能會影響子宮內膜細胞的功能和炎癥反應［46］。更重要的是，這些細胞因子大多參與類固醇激素合成、炎癥和氧化應激過程，可見，氧化應激對于建立子宮內膜容受性是至關重要的。

Nrf2是調節細胞氧化還原穩態的關鍵轉錄因子，并與一系列以氧化應激為特征的毒性和慢性疾病有關［47］。Nrf2在PCOS妊娠大鼠的子宮中受到抑制，Nrf2缺失小鼠會增加氧化應激并表現出胎兒發育和胎盤功能受損［48］。Nrf2在妊娠中發揮重要作用，保護胎兒免受子宮內氧化應激的影響［49］。在動物模型研究中證實，由于動物體內氧化與抗氧化的不平衡引發氧化應激，子宮胚胎植入數量減少，子宮內膜增厚，從而造成子宮內膜容受性下降［50］。此外，細胞周期的不平衡與子宮內膜細胞中干擾素的分泌增加有關，氧化應激導致子宮內膜處于促炎環境，從而使子宮內膜對干擾素tau的反應降低，激活炎癥細胞，導致IL-1β和IL-6等細胞因子的表達增加，導致子宮內膜的炎癥現象［51］。先前的研究還證明，氧化應激和炎性細胞因子的增加增強了大鼠子宮的毒性［52］，氧化損傷產生的幾種分子，如異前列腺素、醛類、修飾蛋白和MDA加合物，會激活炎癥介質，最終導致子宮內膜容受性降低。另一項研究表明，ROS誘導子宮內膜炎性細胞浸潤增加、纖維化水平升高和子宮內膜腺密度降低，炎癥介質可通過激活氧化還原敏感轉錄因子AP-1、p53和NF-κB來調節細胞因子表達和緩解氧化應激［53］。促炎細胞因子IL-1β和TNF-α的增加激活凋亡級聯反應，導致細胞死亡［53］，進而完全導致妊娠率降低、流產和子宮功能障礙發生率增加［54］。氧化應激是導致子宮內膜容受性降低的原因之一，還通過調控不同的信號通路導致子宮內膜氧化應激失衡。

2.2" 子宮內膜免疫調節紊亂

過度氧化應激不僅會損害細胞，它還會影響到母畜子宮免疫系統的正常功能［55］。在子宮免疫系統中，當氧化應激大量產生時，白細胞的ROS水平會顯著升高，激活白細胞使其釋放自由基和氧化物質，從而對自身和子宮內膜細胞產生毒性作用。子宮內膜中的免疫細胞數量在卵泡周期中發生變化，參與子宮內膜的修復和重塑［56］。此外，免疫細胞釋放促炎細胞因子和趨化因子，造成子宮內膜免疫系統紊亂［57］。

在氧化應激下，糖皮質激素通過抗炎和促炎途徑對子宮的免疫系統起著重要作用，受氧化應激影響免疫系統會逐漸失調，增加雌性動物的疾病易感性，進而導致子宮炎癥的增加［58］。氧化應激誘導的子宮毒性與炎癥相關，過量ROS的產生導致炎癥細胞浸潤和細胞因子（如IL-1β和IL-6）過度表達，最終導致子宮損傷［59］。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和C-反應蛋白是臨床研究最多的促炎因子，可誘發機體炎癥級聯反應，損傷子宮功能［60］。在子宮中，抗氧化劑 Mn-SOD可中和細胞因子TNF-α產生的SOD陰離子，發揮保護作用并緩解氧化應激。此外，炎癥因子還可刺激血管內皮細胞產生ROS，增加脂質過氧化產物的釋放，損害內皮細胞功能，對子宮內膜產生影響［61-62］。一些抗氧化劑通過抑制NF-κB途徑的激活，產生抑菌物質、誘導腸上皮細胞產生熱休克蛋白，從而增加IL-10、細胞因子信號轉導抑制蛋白等抗炎因子的生成，降低干擾素-γ、TNF-α等促炎因子的分泌和表達，并減少炎癥因子對子宮的影響，進而改善患者體內氧化應激損傷［63］。此外，胎盤缺氧和缺血引起的子宮再次損傷，導致胎盤功能不良，細胞因子和前列腺素產生使得ROS增加，從而導致子宮內膜細胞損傷引發一些其他疾病。

3" 氧化應激引起子宮結構改變

氧化應激和胎兒胎盤中ROS和一氧化氮（nitric oxide，NO）的產生會導致妊娠期各種生理過程的變化。細胞正常運作需要少量的ROS，ROS與其他調節因子一起是負責維持正常妊娠穩態的主要成分之一。然而，ROS的過量產生會破壞抗氧化防御系統，破壞脂質、蛋白質和DNA，從而導致細胞損傷，組織功能失調，引起子宮結構改變。

3.1" 子宮形態學變化

子宮為早期胚胎發育、著床、胎盤和胎兒發育提供了環境。子宮發育過程中發生的變化很大程度上與炎癥過程相對應。許多參與調節急性炎癥反應的介質和酶也參與子宮發育過程的調節［64］。NO是一種活性氮自由基，是細胞凋亡的重要生物調節劑［65］。雌激素調節子宮動脈血流增加內皮細胞NO釋放和刺激子宮內皮細胞一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的活性［66］。多核白細胞和巨噬細胞的活化導致ROS的產生增加［67］，巨噬細胞數量和活性的增加伴隨著更多細胞因子和其他免疫介質（如NO）的釋放，影響子宮內膜的破裂和修復。氧化應激導致子宮組織中的抗氧化能力逐漸下降，ROS水平升高，引起子宮內膜損傷和衰老加速。內分泌水平紊亂、脂質過氧化和氧化還原反應失衡可能介導衰老小鼠模型子宮的形態改變［68］。在氧化應激條件下，巨噬細胞釋放的細胞因子會影響子宮內膜異位癥患者子宮內膜的氧化還原狀態，受損的紅細胞和凋亡的子宮內膜細胞可能會激活子宮內膜單核吞噬細胞［69］。另外，微塑料污染觸發TLR4/ NOX2信號軸誘導小鼠子宮氧化應激，進而激活Notch和TGF-β信號通路，導致雌性小鼠子宮內膜變薄和嚴重的膠原纖維沉積，最終導致小鼠子宮纖維化［70］。可見，體內氧化與抗氧化失衡可能引起炎癥介質的積累，使得子宮組織中的膠原沉積，對子宮造成損害。

3.2" 子宮內膜蛻膜化和著床

子宮內膜是最內層的子宮層，也是胚胎植入的部位。此外，子宮內膜被認為在識別和去除有缺陷的胚胎方面起著重要作用［70］。研究表明，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21對于正常子宮內膜基質細胞（endometrial stromal cell，ESC）蛻膜化是必要的［71］。然而，ESC蛻膜化過程也可能受到氧化應激的負面影響［72］，細胞蛻膜中ROS積累會發生氧化應激，從而損害蛻膜化。

在整個妊娠期間，母體和胎兒處于氧化應激的急劇變化中，并誘導產生大量ROS［73］。與未分化的ESC相比，蛻膜ESC對氧化應激具有顯著的抗性，從而保護細胞免受氧化損傷［74］。由氧化應激產生的ROS被抗氧化酶如SOD、CAT和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）拮抗。妊娠早期蛻膜ESCs的免疫組織化學染色顯示，Cu、Zn-SOD和Mn-SOD分別通過清除細胞質和線粒體中的自由基保護ESCs免受氧化應激［75］。ROS和SOD反應產生的H2O2通過CAT和GPx等抗氧化酶進一步降解為O2和H2O［76］。CAT和GPx通過對抗自由基恢復受損的蛻膜化過程［77］。這些結果表明，子宮內膜蛻膜化抑制調節胚胎植入和母體耐受之間的平衡，并對抗和緩解氧化應激。在病理狀態和衰老過程中，由于氧化應激，子宮殺傷細胞的衰老細胞清除受到損害，慢性衰老相關分泌表型導致子宮內膜中長期的無菌性炎癥和周圍細胞的旁分泌衰老［78］。由于子宮殺傷細胞無法去除日益積累的衰老蛻膜細胞，子宮內膜炎癥加劇，最終導致功能和容受性缺陷，以及胚胎識別和植入不準確。

4" 氧化應激引起子宮及妊娠相關疾病

母畜在不斷的新陳代謝過程中會產生自由基［79］，自由基極其不穩定且高度活躍，它們通過從附近的分子中（例如脂質、蛋白質或碳水化合物）獲取電子來達到穩定狀態［80］。這個過程會引起連鎖反應，從而導致相關的細胞損傷。氧化應激源于促氧化劑（自由基種類）和身體清除能力（抗氧化劑）之間的不平衡。ROS影響從卵母細胞成熟到受精、胚胎發育和妊娠的多個生理過程，以及女性的更年期甚至整個生殖壽命。過量的ROS會誘發炎癥反應并損害細胞系統，甚至在DNA和RNA水平上，導致胎盤過早老化［81］。胎盤的過早老化和變性可能會降低其功能并導致異常妊娠結局，如子宮內膜癌、先兆子癇、妊娠期糖尿病和宮內生長受限等。

4.1" 子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）

氧化應激產生過量的ROS會導致細胞死亡和組織損傷，從而引發癌癥［82］。EC是最常見的婦科惡性腫瘤。在EC中，通常出現不規則陰道出血的典型癥狀，導致血紅素的大量釋放，而氧化應激可以通過血紅素的降解產物介導，加速腫瘤的發生［83］。關于ROS在腫瘤發生中作用的初步試驗認為，直接的DNA損傷因子會誘發致癌作用［84］。然而，最近的證據表明，ROS通過激活某些信號通路（如NF-κB）參與慢性炎癥和癌癥之間的聯系［85］。氧化應激和慢性炎癥是相互關聯的，并建立了一個維持腫瘤發展的惡性循環，從而增加EC死亡風險［86］。Punnonen等［87］發現EC癌組織中的SOD活性明顯低于正常子宮內膜，這表明EC與酶抗氧化防御系統受損有關。Monge等［88］證明了對氧化應激的調節反應通過轉錄因子ETV5促進了EC的侵襲。此外，氧化應激已被證明在子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）的發病機制和進展中起重要作用。EMT患者的氧化相關標志物水平顯著升高［89］，但增加抗氧化功能能夠恢復細胞存活和抑制后續的惡性轉化［90］。因此氧化應激在子宮內膜病癥的發病機制和進展中起重要作用。

4.2" 先兆子癇（preeclampsia，PE）

PE是一種血管性妊娠疾病，通常涉及胎盤發育受損。因氧化應激會導致絲裂原活化蛋白激酶的催化活性降低，進而引發內皮細胞功能障礙、滋養細胞遷移和侵襲異常，導致PE［91］。在PE前期中性粒細胞可通過呼吸爆發釋放細胞毒性活性氧簇發揮其效應，導致SOD陰離子產生增加和NO水平降低，最終導致PE患者的內皮細胞損傷［92］。氧是細胞代謝活動中產生電子的最終受體，這些活性主要包括黃嘌呤氧化還原酶、NADPH氧化酶、NOS和線粒體氧化磷酸化的活性［93］。在病理條件下，氧不完全還原從而變成ROS。已觀察到PE患者的自身免疫性抗體可促進胚胎滋養層細胞和平滑肌細胞中SOD陰離子的產生和NADPH的過度表達。因此，早期胎盤發育可能受到NADPH介導的基因表達改變，進而影響血管發育和功能［94］。PE前期病患產生ROS，NADPH表達高于未患病患者［95］。更具體地說，早發性PE前期病患比晚發性病患產生更多的SOD陰離子［96］。這些結果表明，消耗抗氧化劑來抵消氧化應激的增加會損害血管內皮，并與PE前期的發病機制有關［97］。換言之，PE前期的病理事件是胎盤ROS升高或抗氧化活性降低導致血管內皮氧化應激和損傷。因此，孕期補充多種維生素可降低正常或體重不足孕婦發生子癇前期的風險。

4.3" 妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）

高血糖環境與氧化應激有關。通過在大鼠中利用高血糖誘導的GDM來研究自由基產生增加的不同機制，發現葡萄糖代謝是ROS的主要來源［98］，高血糖誘導的脂質過氧化及其糖基化終產物通過其細胞受體修飾和滅活酶，刺激ROS的產生以及增加NF-κB的轉錄活性，這是一種經典的炎癥途徑［99-100］。因此，慢性高血糖通過氧化應激損害細胞蛋白、MDA的形成和核酸的功能最終導致子宮病變。與正常妊娠相比，伴有GDM的妊娠與氧化應激水平增加相關，GDM病患的ROS會過量產生，自由基消除機制受損。這種有缺陷的抗氧化系統會導致胚胎和胎兒處于氧化應激的有害影響。它還與胎盤蛻膜發育不全有關［101］，GDM患者后代先天性畸形的發生率較高，GDM期間控制血脂可以使抗氧化酶活性增加以維持氧化還原穩態，防止胎兒胎盤內皮功能受損［101］。因此，減少妊娠期母體氧化應激對于GDM患者胎兒正常發育至關重要。

4.4" 宮內生長受限（intrauterine growth retardation，IUGR）

IUGR是指胎兒未能達到其遺傳生長潛力。IUGR最常見的病因是子宮胎盤功能障礙，這會導致母體子宮胎盤血流量減少［102］。胎盤形成過程中氧化應激影響胎盤功能。有研究認為，胎盤功能不全起源于妊娠早期，滋養層侵入胎盤床螺旋動脈的過程產生了ROS和氧化應激，胎盤形成期間螺旋動脈異常重塑繼發的輕度缺血再灌注損傷也可能導致氧化應激［103］。IUGR妊娠患者母體血漿、臍帶血漿和胎盤組織中的MDA水平高于健康妊娠患者［104］。此外，IUGR患者胎盤顯示出衰老標志物的跡象，包括端粒縮短以及端粒酶活性缺失或降低［105］，胎盤中抗凋亡蛋白Bcl-2的水平降低［106］，以及氧化應激標志物的增加和抗氧化能力的降低［107］。可見，氧化應激導致胎盤衰老和IUGR，進而影響母畜正常繁殖性能。

5" 展" 望

大量研究表明，氧化應激是多種妊娠并發癥的主要致病因素。氧化應激對母畜子宮功能的影響機制，包括氧自由基對子宮組織的直接損傷、氧化應激對子宮形態和結構的改變、氧化應激引起的子宮內膜炎癥等。ROS的過度刺激可在妊娠的所有階段引起子宮內膜癌、先兆子癇、妊娠期糖尿病和宮內生長受限等疾病。ROS在母畜子宮以及生殖過程中的作用具有兩面性，高水平ROS引起的氧化應激對母畜生殖系統可造成不可逆的損傷，繼而導致生殖功能降低，影響繁殖生產效率。有效緩解氧化應激、維持并改善子宮功能是提高母畜繁殖效率的有效措施之一，借助組學等信息技術有助于解釋妊娠期子宮氧化應激的形成機制。近年來對于植物提取物和天然產物抗氧化活性的挖掘，有望將其應用于妊娠期緩解氧化應激，提高母畜生殖健康水平并促進畜牧業可持續發展。

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（編輯" 郭云雁）