腸道菌群與腦卒中的因果關聯：一項兩樣本孟德爾隨機化分析

[摘要]"目的"利用孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）方法探究腸道菌群與腦卒中的因果關聯。方法"采用公共數據庫MiBioGen研究的腸道菌群全基因組關聯分析研究（genome"wide"association"study，GWAS）數據（n=13"266）和IEU"Open"GWAS數據庫的腦卒中GWAS數據，根據預設的閾值提取與腸道菌群屬水平相對豐度顯著相關的獨立遺傳位點作為工具變量（instrumental"variables，IVs）。主要采用逆方差加權法進行分析，根據效應指標優勢比（odds"ratio，OR）和95%置信區間（confidence"interval，CI）評估結果。使用留一法、異質性檢驗、水平基因多效性檢驗驗證結果的穩定性和可靠性。結果"LachnospiraceaeFCS020group屬、LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬豐度的升高可降低腦卒中的患病風險，OR（95%CI）分別為0.914（0.845～0.988）、0.909（0.838～0.985）、0.919（0.849～0.995）、0.924（0.866～0.987）。Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬豐度的升高可增加腦卒中的患病風險，OR（95%CI）分別為1.103（1.039～1.171）、1.056（1.009～1.105）、1.078（1.013～1.147）、1.110（1.020～1.209）。留一法分析顯示結果穩定，不存在對結果有強影響的IVs，且可剔除異質性和水平基因多效性對因果效應估計產生的影響。結論"LachnospiraceaeFCS020group屬?LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬有益于預防腦卒中的因素可降低發病風險；而Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬作用因素相反，與腦卒中發生呈正相關。益生菌治療腦卒中可能成為未來臨床或機制方面研究的趨勢。

[關鍵詞]"腸道菌群；腦卒中；孟德爾隨機化

[中圖分類號]"R743.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.24.013

Causal"association"between"gut"microbiota"and"stroke："A"two-sample"Mendelian"randomization"analysis

YIN"Pingping，"WANG"Lei

Department"of"Rehabilitation"Medicine，"Hunan"Provincial"People’s"Hospital"（the"First"Affiliated"Hospital"of"Hunan"Normal"University），"Changsha"410000，"Hunan，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate""causal"relationship"between"gut"microbiota"and"stroke"by"using"Mendelian"randomization"（MR）."Methods"The"gut"microbiota"genome"wide"association"study"（GWAS）"data"of"MiBioGen"study"in"public"database"（n=13"266）"andnbsp;stroke"GWAS"data"of"IEU"Open"GWAS"were"used."Independent"genetic"loci"significantly"correlated"with"the"relative"abundance"of"gut"microbiota"at"genus"level"were"used"for"instrumental"variables"（IVs）"according"to"preset"thresholds."The"inverse"variance"weighted"method"was"used"to"analyse，"results"were"evaluted"according"to"odds"ratio"（OR）"of"effect"index"and"95%"confidence"interval"（CI）."The"stability"and"reliability"of"the"results"were"verified"by"leave"one"out，"heterogeneity"test"and"horizontal"gene"pleiotropy"test."Results"The"rise"of"abundance"of"LachnospiraceaeFCS020group"genera，"Lachnospiraceae"NK4A136group"genera，"RuminococcaceaeUCG004"genera"and"Intestinimonas"genera，"could"reduce"the"risk"of"stroke，"the"OR"（95%CI）"were"0.914"（0.845-0.988），"0.909"（0.838-0.985），"0.919"（0.849-0.995），"0.924"（0.866-0.987），"respectively."The"increase"of"abundance"of"Allisonella"genera，"Gordonibacter"genera，"Paraprevotella"genera"and"Streptococcus"genera"can"increase"the"risk"of"stroke，"and"the"OR"（95%CI）"were"1.103"（1.039-1.171），"1.056"（1.009-1.105），"1.078"（1.013-1.147），"1.110"（1.020-1.209），"respectively."Leave"one"out"showed"that"the"results"were"stable，"there"were"no"IVs"that"had"a"strong"influence"on"the"results，"and"the"influence"of"heterogeneity"and"horizontal"gene"pleiotropy"on"the"estimation"of"causal"effect"could"be"eliminated."Conclusion"The"levels"of"Lachnospiraceae"FCS020group"genera，"LachnospiraceaeNK4A136group"genera，"RuminococcaceaeUCG004"genera"and"Intestinimonas"genera"protect"factors"of"brain"stroke，"with"the"increase"of"bacterial"abundance，"the"incidence"of"stroke"may"be"reduced."On"the"contrary，"the"levels"of"Allisonella"genera，"Gordonibacter"genera，"Paraprevotella"genera"and"Streptococcus"genera"are"positively"correlated"with"stroke"occurrence."Probiotics"in"the"treatment"of"stroke"may"become"the"trend"of"future"clinical"or"mechanism"research.

[Key"words]"Gut"microbiota;"Stroke;"Mendelian"randomization

腦卒中是由于腦部血管堵塞或破裂引發的一類急性腦血管疾病，臨床將腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中[1]。腦卒中具有發病率高、死亡率高、致殘率高的特點，是世界范圍內死亡和致殘的主要原因之一；永久傷殘率高達80%，僅次于心臟病和癌癥，給人類造成巨大經濟和社會負擔[2-6]。腦卒中后高達50%的患者出現胃腸道并發癥，包括腸動力障礙、大便失禁、腸漏、腸出血，甚至腸源性敗血癥[7-8]。伴有胃腸道并發癥的腦卒中患者往往預后不良，死亡率增加，神經功能惡化[9-10]。腸道被廣泛認為是腦卒中后病理生理過程的重要參與者，已成為研究熱點[2]。

近年來，人們對微生物-腸-腦軸在中樞神經系統疾病中的作用越來越感興趣[11]。大腦和腸道通過各種途徑形成一個復雜的腦-腸軸，發揮雙向調節作用[12]。腦卒中后可通過腸道微生物環境的改變導致免疫失衡；相反，腸道微環境也可通過調節免疫反應來影響腦卒中的結果，但具體的因果關系還需進一步研究[2]。有研究指出，腸道微生物群的改變可能是腦卒中的一個危險因素，并可能影響腦卒中的預后[13]。

孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）通過將遺傳變異位點作為工具變量，其中基因在個體出生前隨機分配，從而規避混雜因素和反向因果關系的影響。本研究選擇兩樣本MR分析探索腸道菌群和腦卒中之間的因果關系。

1""資料與方法

1.1""研究設計

MR用于分析腸道細菌與腦卒中之間的因果關系。為獲得可靠的結果，在進行MR分析時需滿足3個假設：①工具變量與暴露因素（腸道菌群）之間有很強的相關性；②工具變量與混雜因素之間無相關性；③工具變量只能通過暴露因素（腸道菌群）影響結果，而不能通過其他方法，即不允許水平多效性，見圖1。滿足以上3個假設的遺傳變異可作為工具變量包括在兩樣本MR分析中[14]。

1.2""數據來源

腸道菌群的數據來自公共數據庫MiBioGen研究的腸道菌群全基因組關聯分析研究（genome"wide"association"study，GWAS）[15]。該研究涉及來自11個國家的18"340名參與者（24個隊列），其中大部分參與者有歐洲血統（n=13"266）。腦卒中的GWAS統計數據來自IEU"Open"GWAS數據庫于2018年7月發布的數據，包含40"585例歐洲血統患者，共計8"211"693個變異位點，即單核苷酸多態性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）。

1.3""工具變量的選擇

本研究保留“屬”水平的腸道菌作為暴露因素觀察點，因為屬作為劃分最詳細的水平可更好地觀察到具體的菌群，有利于后期研究參考。①選擇有意義的SNP（Plt;1.0×10-5）[16]；②排除連鎖不平衡的干擾（r2=0.01，kb=10"000）[17]。選擇兩數據庫中共同的等位基因作為工具變量（instrumental"variables，IVs）[18]。使用F統計量評估每個SNP的IVs效應，原則上選擇Fgt;10的SNP進行后續MR分析[19]。篩選出的IVs應具備其在暴露和結局數據集中的參考等位基因、效應等位基因、效應等位基因頻率、效應值、標準誤和P值信息。為滿足第2和第3假設，最后采用MR-Egger方法，并根據MR-Egger回歸的截距及其P值對工具變量進行水平多效性檢驗[20]。

1.4""統計學方法

采用R"4.3.0軟件和TwoSampleMR"0.5.8軟件包進行分析。主要采用逆方差加權（inverse"variance"weighted，IVW）、MR-Egger回歸、加權中位數（weighted"median，WME）、加權眾數（weighted"mode，WM）和簡單眾數（simple"mode，SM）檢驗腸道菌群與腦卒中之間是否存在因果關系。由于IVW法比其他4種方法檢驗效率更高，當各方法結果不一致時，本研究采用IVW法作為檢驗的最終因果效應[21]。

1.5""敏感度分析

采用Cochran’s"Q檢驗和MR-PRESSO的全局分析對IVs的異質性和離群值進行檢驗；留一法進行敏感度分析[22]，依次判斷各IVs是否對結果產生非特異性影響[23]。Cochran’s"Q用于檢驗IVs的異質性，若Pgt;0.05且無異質性證據，Plt;0.05存在顯著的異質性[24]。MR-Egger用于檢驗水平多效性，當MR-Egger截距項差異很大時，說明存在水平多效性[20]。

2""結果

2.1""IVs

本研究根據篩選標準獲得15、17、8、14、12、16、20、13個SNP的IVs，分別與Lachnospiraceae"FCS020group屬、Streptococcus屬、Allisonella屬、Gordonibacter屬、RuminococcaceaeUCG004屬、Lachnospiraceae"NK4A136group屬、Intestinimonas屬、Paraprevotella屬的腸道菌群因果關聯。F統計量顯示每個SNP的F值均gt;10，說明每個IVs均與暴露強關聯，不存在弱工具變量偏倚。

2.2""MR分析結果

將腸道菌群“屬”水平作為暴露變量，腦卒中作為結果變量，進行MR分析。結果顯示共納入8種“屬”水平的腸道菌群，其中Lachnospiraceae"FCS020group屬?LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬豐度的升高可降低腦卒中的患病風險，其優勢比（odds"ratio，OR）[95%置信區間（confidence"interval，CI）]分別為0.914（0.845～0.988）、0.909（0.838～0.985）、0.919（0.849～0.995）、0.924（0.866～0.987）。Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬豐度升高可增加腦卒中的患病風險，其OR（95%CI）分別為1.103（1.039～1.171）、1.056"（1.009～1.105）、1.078（1.013～1.147）、1.110（1.020～1.209），見圖2和表1。除Lachnospiraceae"NK4A136group屬、Allisonella屬、Gordonibacter屬和Streptococcus屬中MR-Egger法的β值與IVW法的β值方向不一致，其他5個屬水平的β值方向一致，另外3個方法的β值與IVW法的β值方向均一致，見圖3。

2.3""敏感度分析

采用留一法分析發現納入的各IVs的效應值和總效應值相近，去除任何一個SNP，剩余的SNP均在同側，不存在影響結果較大的SNP，見圖4。

2.4""異質性和多效性檢驗

通過IVW和MR-Egger方法進行異質性分析結果顯示LachnospiraceaeFCS020group屬、Streptococcus屬、Allisonella屬、Gordonibacter屬、Ruminococcaceae"UCG004屬、Lachnospiraceae"NK4A136group屬、Intestinimonas屬、Paraprevotella屬Pgt;0.05，表明結果無異質性的影響。MR-Egger方法結果顯示Pgt;0.05，表明不存在水平多效性，且MR-PRESSO的全局分析的結果也顯示Pgt;0.05，見表2。漏斗圖結果顯示各SNP作為IVs時散點分布基本對稱，表明不存在潛在偏倚，見圖5。

3""討論

本研究通過MR分析結果顯示，Lachnospiraceae"FCS020group屬?LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬豐度升高是腦卒中的有益菌群，而Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬豐度升高可能是腦卒中的有害因素。有研究指出缺血性腦卒中約占腦卒中的85%，而出血性腦卒中約占15%[25]。本研究最初設計是計劃對腦卒中患者進行缺血性腦卒中和出血性腦卒中GWAS進行分開檢索，但檢索結果不理想，主要以腦卒中或缺血性腦卒中的數據為主，未檢索到理想的出血性腦卒中GWAS；最終選擇大樣本量的腦卒中數據作為結果因素進行分析，其中LachnospiraceaeNK4A136group屬和Intestinimonas屬的結果與Meng等[26]在一項缺血性腦卒中的研究結果一致。

已有研究表明腦卒中可導致腸絨毛上皮損傷、通透性增加，破壞腸上皮屏障的完整性及腸道菌群失衡[27-28]。腸道環境的結構和功能可影響神經功能和腦卒中結局，通過針對腸道微生物群改善腸道微環境可能是治療腦卒中的新方向[2]。約70%的免疫細胞存在于胃腸道中，胃腸道維持腸道微生物群和免疫調節之間的平衡[29]。炎癥和免疫是腦卒中病理生理的重要組成部分，涉及腦卒中的各個階段，從作為發病的危險因素到發病后的神經毒性病理機制，再到組織神經的重塑和功能的修復[30]。相比之下，腸道微生物群是腦卒中產生的系統性改變的目標之一，對腦卒中的結果有重大影響[7]。然而，已確定的是腦卒中后腸道菌群物種多樣性的大量減少是腦卒中后微生物群失調的主要特征[31]。有研究指出糞便菌群移植可能是一個很好的調節方法，可能的機制：①糞便菌群移植通過減少腸道中促炎細菌和腸道微生物代謝物的產生及通過減輕大腦中的炎癥反應和氧化應激發揮神經保護作用[32]；②改善腦卒中危險因素（如高血壓、糖尿病和肥胖），降低腦卒中發病率[25]。多項研究表明腸道微生物群的變化與腦卒中的高危因素有關，如高血壓、糖尿病、血脂異常、動脈粥樣硬化等[33-35]。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究納入的腸道菌群與腦卒中GWAS數據均為歐洲人群，缺乏其他地區種族人群的數據，一定程度上可能影響其他人群的深層次分析結果；其次，MR分析只是一種針對兩種因素理論上的因果關系分析，具體作用機制還需進一步的臨床與基礎研究進行探討；最后，因為缺乏相應數據，本研究未能專門針對缺血性腦卒中和出血性腦卒中分開進行MR分析，因此針對兩種腦卒中亞型與腸道菌群的關系可能存在的差異性還需進一步探討。

綜上，腸道菌群中的Lachnospiraceae"FCS020group屬、LachnospiraceaeNK4A136group屬?RuminococcaceaeUCG004屬和Intestinimonas屬水平與腦卒中呈負相關，是有益于預防腦卒中的因素，可降低發病風險；而Allisonella屬、Gordonibacter屬、Paraprevotella屬和Streptococcus屬水平的作用因素相反，與腦卒中發生呈正相關；益生菌治療腦卒中可能是未來臨床或機制研究的趨勢。本研究僅從因果關系方面進行相關分析，具體作用機制有待進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–27）

（修回日期：2024–08–01）

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