英克司蘭治療高齡頸動脈斑塊患者1例

【摘要】目的 了解小干擾RNA（siRNA）類降脂藥物英克司蘭在高齡患者中的降脂效果及其對動脈粥樣硬化逆轉的影響，為防治動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）提供依據。方法 通過2023年在廣東省醫學科學院（廣東省人民醫院）就診的1例80歲高齡男性高脂血癥患者，評估英克司蘭在高齡患者中的降脂效果及其對動脈粥樣硬化逆轉的影響。結果 該病例因長期血脂異常就診，經口服他汀類藥物及膽固醇吸收抑制劑，并在此基礎上輔以皮下注射英克司蘭綜合治療后，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平自治療后26 d顯著且持續平穩下降約90.6%，右側頸內動脈中較大斑塊從16.1 mm×5.5 mm減小至11.8 mm×5.3 mm，狹窄程度從76%降至59%，且治療耐受性良好，未出現相關不良反應。結論 英克司蘭對于高脂血癥患者的LDL-C水平及頸動脈斑塊具有良好的改善效果，對于ASCVD的長期管理和預防具有重要意義。

【關鍵詞】高脂血癥 ; 高齡 ; 英克司蘭 ; 動脈粥樣硬化 ; 斑塊 ; 降脂

【中圖分類號】R54 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.16.0023.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.16.008

膽固醇理論證實了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與動脈粥樣硬化斑塊體積存在顯著的線性關系，LDL-C降幅越大，動脈粥樣硬化斑塊逆轉越明顯[1]?；诖耍惓５墓芾碓趧用}粥樣硬化的臨床治療中占據了核心地位，其最終目標是延緩動脈粥樣硬化的進展，甚至實現其逆轉，從而降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease， ASCVD）患者的不良事件風險。小干擾核糖核酸（siRNA）藥物英克司蘭自去年進入中國市場，其臨床研究已經表現出良好的降脂效果和安全性。該藥物維持期1年2次注射頻率（英克司蘭首針后3個月需注射加強針，此后1年2針維持治療）可顯著提升患者依從性，有助于血脂水平的長期平穩控制[2]。目前，眾多臨床醫師正在積極探索英克司蘭在真實世界中的表現，研究其是否能夠在降低血脂的同時促進斑塊逆轉，從而在血脂管理領域開辟新的治療策略，本研究通過1例2023年在廣東省醫學科學院（廣東省人民醫院）就診的80歲高齡男性高脂血癥患者，評估英克司蘭在高齡患者中的降脂效果及其對動脈粥樣硬化逆轉的影響，現報道如下。

1 病例介紹

1.1 主訴與現病史 患者為80歲男性，主因“血脂升高6年”而至廣東省醫學科學院（廣東省人民醫院）就診。該患者于2017年體檢時首次發現血脂水平異常，（具體情況未詳細記錄）并間斷接受阿托伐他汀降脂藥物治療。2023年8月患者發現空腹血糖升高并確診2型糖尿病，同時總膽固醇（TC）和LDL-C水平分別為4.4 mmol/L和2.7 mmol/L。CT檢查發現，患者左主干末端和左前降支近端存在斑塊，相應管腔輕度狹窄，狹窄率分別為20%和10%。2023年10月，患者自行中斷降脂藥物治療，同年12月復查發現血脂水平明顯升高，TC和LDL-C分別升至8.4 mmol/L和6.4 mmol/L，遂就診廣東省醫學科學院（廣東省人民醫院）治療。

1.2 既往史 患者有5年高血壓病史，長期口服硝苯地平降壓治療；多年高尿酸血癥病史，未服藥治療；2型糖尿病病史4個月，未口服降糖藥物治療。

1.3 體格檢查和輔助檢查 就診時血壓測量值為167/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率為69次/min。余查體無特殊情況。血脂6項檢驗結果（2023年12月2日）顯示TC 8.4 mmol/L，LDL-C 6.4 mmol/L，三酰甘油（TG）1.6 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.2 mmol/L，載脂蛋白A1（ApoA1）1.2 g/L，載脂蛋白B（ApoB）1.9 g/L。肝、腎功能無明顯異常。腹部B超提示中度脂肪肝。心臟超聲檢查顯示左房增大和室間隔增厚，左室射血分數（LVEF）為67%。下肢動脈血管超聲檢查結果（2023年12月7日）揭示雙下肢動脈硬化伴有斑塊形成，直徑lt;3 mm，斑塊處未見明顯狹窄，且雙下肢深靜脈未見明顯血栓形成。采用彩色多普勒超聲診斷儀[通用電氣醫療系統（中國）有限公司，型號：Versana Premier Expert]進行頸動脈超聲檢測（2023年12月5日），結果顯示，雙側頸動脈內中膜不均勻增厚及多發性斑塊形成，見圖1-A；其中最大的斑塊位于右側頸內動脈起始段，測量約16.1 mm×5.5 mm，導致該動脈重度狹窄，狹窄率約為76%，見圖1-B；左側頸總動脈分叉處后壁可見1個低回聲斑塊，大小約7.0 mm×1.5 mm；左側頸內動脈起始段前壁可見1個低回聲斑塊，大小約8.5 mm×1.9 mm，管腔未見狹窄與擴張，見圖1-C。

1.4 診斷 綜合上述檢查結果，患者診斷為2級高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、高尿酸血癥、脂肪肝；右側頸內動脈起始段狹窄；下肢動脈粥樣硬化。

2 治療過程和治療策略

患者為高齡男性，長期存在血脂異常，且口服藥控制不佳，依從性較差，合并冠心病、糖尿病及已確診的下肢動脈粥樣硬化、雙側頸動脈多發斑塊形成及右側頸內動脈重度狹窄，評估為ASCVD極高危。在實施常規的降壓、降糖及抗栓治療的同時，針對患者的LDL-C水平，采取強化降脂策略，調整為口服瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業（中國）有限公司，國藥準字H20203224，規格：10 mg/片] 10 mg/次，1次/d，以及依折麥布片[MSD International GmbH （Singapore Branch），注冊證號HJ20160181，規格：10 mg/片] 10 mg/次，1次/d皮下注射英克司蘭鈉注射液（Sandoz GmbH，注冊證號HJ20230103，規格：1.5 mL∶284 mg）治療，英克司蘭標準治療周期是“0- 3- 9”，即第1針給藥后，后續給藥時間分別為第1針后的第3個月，隨后維持每6個月1針的給藥頻率，契合共識[3]要求的ASCVD高危人群風險周期和隨訪周期管理，進而全程守護以降低患者短期和長期風險。從臨床醫師角度，這種1年2次的給藥頻率可大大提高患者依從性，便于醫師進行疾病長期管理，尤其適用于本例高齡且服藥不規律易自行停藥患者。

3 治療結果與隨訪結果

在患者治療后26 d隨訪（2023年12月31日），觀察到LDL-C水平自6.4 mmol/L顯著下降至0.6 mmol/L，降幅高達90.6%；血清ApoB作為主要反映LDL顆粒水平的指標[4]，其水平也自1.9 g/L下降至0.3 g/L，降幅高達84.2%；TC水平自8.4 mmol/L大幅下降至2.3 mmol/L，降幅達72.6%；TG水平自1.6 mmol/L降至1.1 mmol/L，降幅達31.3%，且持續至75 d隨訪時（2024年2月18日），水平保持在1.1 mmol/L，見圖2。

同時，75 d隨訪顯示，除了血脂指標改善外，頸動脈斑塊體積減小，管腔狹窄亦得到顯著改善，具體表現為右側頸內動脈的較大斑塊從16.1 mm×5.5 mm減小至11.8 mm×5.3mm，狹窄程度由76%降低至59%，見表1和圖3。

患者按療程在第3個月注射了第2針英克司蘭，在約5個月隨訪時（2024年5月6日）復查LDL-C為0.7 mmol/L（LDL-C較基線降幅為89.1%）；同時5個月隨訪時（153 d隨訪）也觀察到，患者的HDL-C水平從基線1.2 mmol/L上升至1.5 mmol/L，升高了25.0%；而ApoA1作為HDL顆粒的主要蛋白質成分[4]，其水平也從基線時1.2 g/L上升至1.7 g/L，升高了41.7%，見圖3。

此外，患者對治療方案的耐受性良好，治療期間未出現轉氨酶升高或尿酸升高等不良反應，用藥安全性良好。各項生化指標基本保持穩定，見表2。

4 討論

近年來，小核酸藥物成為多個慢病領域尤其血脂藥物研發的熱點，其中siRNA是目前臨床應用較為成熟的一種。英克司蘭是全球首個且唯一上市的siRNA降脂藥物，其能強效持久平穩降低LDL-C水平，主要得益于獨特的作用機制[5-7]：英克司蘭利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）遞送系統精準進入肝臟后長期存在于肝細胞內，形成獨特的“胞內緩釋”，可緩慢釋放數月之久，釋放進入胞質后，英克司蘭與RNA誘導沉默復合體（RISC）結合形成siRNA-RISC復合物，降解一輪PCSK9 mRNA后，復合物可持續保持活性，持續作用數周之久。

該病例中的高齡老年男性患者，LDL-C長期不達標且對降脂治療依從性不佳，促進動脈粥樣硬化的進展。在常規降脂治療基礎上加用英克司蘭這一新型降脂藥物，一方面是考慮盡快降低患者LDL-C水平；另一方面還考慮幫助患者提升治療依從性，以實現長期平穩控制血脂。通過在他汀及膽固醇吸收抑制劑基礎上聯合使用英克司蘭，治療26 d后患者LDL-C下降高達90.6%，且降幅在隨后5個月內長期維持在高水平（LDL-C降幅為89.1%），充分體現siRNA降脂藥物對血脂長期管理的能力。

除上述病例外，自2023年10月至2024年5月已積累高膽固醇血癥患者臨床應用英克司蘭病例41例，最長隨訪7個月?；颊咂骄挲g55歲，26例男性患者，占比63%，14.6%合并糖尿病，24.4%合并高血壓。41例病案患者均接受首針英克司蘭注射治療，有51%的患者完成第2針注射，平均注射針數1.5針。41例患者在第1針注射后30 d隨訪檢測LDL-C自基線平均降幅為65.9%，90 d隨訪LDL-C自基線平均降幅65.3%，首針注射后高強度且穩定的降幅立即顯現且持續維持。所有患者均耐受英克司蘭注射，無不良反應發生。

英克司蘭在臨床實踐顯示的降脂效果與大規模臨床試驗的長期驗證結果一致：ORION-1研究顯示，英克司蘭快速起效，僅在給藥后1個月LDL-C可達50%的降幅，并維持3個月，第3個月第2次給藥后，可維持約50%的LDL-C降幅到第9個月[8-9]。ORION?9/?10/?11研究分析中包括了根據不同年齡段（lt;65歲、≥65歲、lt;75歲和≥75歲）的亞組比較結果，發現英克司蘭對老年患者降低LDL-C作用與其他年齡組人群一致[2]。ORION-18是一項在亞洲ASCVD或ASCVD高危受試者中進行的3期研究，其中中國大陸人群亞組分析顯示，英克司蘭組LDL-C從基線到第330天經安慰劑校正后的降幅高達61%。該結果提示，在中國患者中英克司蘭的療效與全球結果相似，甚至有更優的趨勢[10]。在安全性方面，英克司蘭總體安全性良好、不會造成肝腎損傷、肌肉損傷及血小板計數下降等不良反應發生[2， 11-13]。V-initiate研究顯示，對于單獨接受他汀類藥物治療無法達到LDL-C目標水平的ASCVD患者，盡早啟用英克司蘭，相較于常規降脂治療方案可顯著降低LDL-C水平（60%對比7%，Plt;0.001），顯著提高LDL-C達標率（81.8%對比22.2%，Plt;0.001） [14]。英克司蘭憑借其獨特的機制，極大改善患者依從性，且不僅是方便患者用藥，更是真正解決了困擾臨床醫師長期管理ASCVD患者危險因素的難題，特別是對于高齡、用藥不規律且有停藥傾向的患者，為臨床醫師提供了更便捷的血脂管理方式[15]。

長期管理LDL-C水平，通過降脂達到預防并降低ASCVD主要不良事件發生風險是臨床管理ASCVD患者的終極目標。動脈粥樣硬化是一個連續的慢性、進展性病理過程，涉及多種機制，其中脂質浸潤學說被廣泛接受，認為血脂異常在動脈粥樣硬化的形成和進展中扮演關鍵角色。LDL-C及其他含有載脂蛋白B的脂蛋白膽固醇在動脈壁內的沉積是動脈粥樣硬化形成的始動環節。動脈內皮下的LDL-C被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，這些泡沫細胞的累積形成脂質條紋，并可能進一步演變為動脈粥樣硬化斑塊。隨著斑塊的增長和負荷的增加，ASCVD的臨床表現可能變得明顯。相反，斑塊的逆轉，即體積的減少和負荷的降低，有助于降低心血管事件的發生風險[16-17]。因此，英克司蘭是否具有逆轉斑塊的潛力一直是臨床醫師關注的一個重要問題。

該病例中，患者采用英克司蘭聯合治療方案后，除了觀察到血脂水平顯著下降外，患者右側頸內動脈中較大斑塊從16.1 mm×5.5 mm減小至11.8 mm×5.3 mm，狹窄程度從76%降至59%。這一結果表明，通過加用英克司蘭進行強化降脂治療，動脈粥樣硬化斑塊的逆轉是可能實現的。然而，關于斑塊逆轉現象的具體機制，目前尚需進一步的科學探索以明確其原因。一方面，LDL-C水平的顯著降低被認為是導致斑塊減小的主要因素；另一方面，英克司蘭除了降低血脂外，是否還通過其他潛在的生物學效應對斑塊逆轉產生影響，這一點仍待未來的研究來闡明和驗證。未來的研究將有助于深入理解英克司蘭在動脈粥樣硬化治療中的作用機制，以及其對心血管健康可能帶來的全面益處。此外，多項大規模隨機對照試驗（RCT）正在進行中，其中包括一項在中國人群中進行的Ⅳ期臨床研究V-ACCELERATE（NCT06372925）比較了英克司蘭聯合阿托伐他汀與單獨使用阿托伐他汀在伴血脂升高的急性心肌梗死發作患者中對冠狀動脈粥樣斑塊體積百分比的影響。隨著斑塊相關研究的深入，預計將為英克司蘭在改善斑塊方面提供更多數據支持。

4 小結與展望

從臨床研究到真實世界實踐，英克司蘭作為全球首個用于降膽固醇的siRNA藥物，已顯示出顯著的降血脂療效。而且這種新型療法憑借1年2針的獨特優勢，不僅為患者提供了一種更為便捷的治療方案，而且通過提高治療依從性，有助于減少血脂的波動，實現血脂的長久平穩控制。在血脂管理領域，英克司蘭的潛力不僅限于降低血脂水平，還可能通過影響動脈粥樣硬化的病理過程，為心血管疾病的預防和治療提供新的視角。盡管目前對于英克司蘭促進斑塊逆轉的機制尚需進一步研究，但初步結果已經為未來可能的心血管保護作用提供了希望。隨著對英克司蘭作用機制的深入理解，以及更多關于其在不同患者群體中應用的研究結果的發布，期待英克司蘭能夠在提高患者生活質量和降低心血管事件風險方面發揮更大的作用。

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