麻醉佐劑硫酸鎂在圍手術期作用的研究進展

【摘要】硫酸鎂作為鎂離子補充劑，可以在人體內發揮多種生理生化作用，包括參與能量代謝、物質合成，非競爭性阻滯拮抗N- 甲基 -D- 天冬氨酸受體（NMDA）及鈣離子通道等，在圍手術期硫酸鎂可以作為麻醉佐劑應用，起到增強鎮痛、減少術后躁動、改善心血管反應、減輕炎癥反應等作用。現就硫酸鎂在圍手術期的鎮痛、減少全麻蘇醒期躁動、改善圍術期心血管反應、減輕炎癥反應、改善術后神經認知功能、影響局麻藥理化性質作用及不良反應進行綜述，主要介紹圍手術期應用硫酸鎂對機體的作用及其藥理機制。

【關鍵詞】圍術期 ; 硫酸鎂 ; 佐劑 ; 術后恢復 ; 作用機制

【中圖分類號】R614 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.16.0129.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.16.041

麻醉佐劑是指可以與麻醉藥同時使用，提高麻醉有效性、減少麻醉所需劑量的藥物，包括可樂定、右美托咪定、氯胺酮、硫酸鎂等。在不同的麻醉方法中，均可以通過添加麻醉佐劑，起到改善術后鎮痛，減少圍手術期不良反應，從而起到加速患者康復的作用。作為麻醉佐劑，在圍手術期應用硫酸鎂可以起到增強鎮痛、減少術后躁動、改善心血管反應、減輕炎癥反應等作用。近年來，越來越多的研究關注到硫酸鎂在圍手術期作為麻醉佐劑發揮的廣泛作用，現就硫酸鎂應用于圍手術期的相關作用及其研究進展加以綜述，報道如下。

1 硫酸鎂的藥理作用

鎂離子是細胞內含量僅次于鉀離子的陽離子，約占人體總重量的0.03%。鎂在多種細胞功能中扮演重要角色，作為輔因子參與了數百種酶促反應，硫酸鎂的生理藥理作用包括：與三磷酸腺苷（ATP）結合形成ATP-Mg復合物，參與氧化磷酸化；激活鈉鉀ATP酶；與突觸前膜鈣離子競爭性拮抗鈣通道，阻斷突觸前膜乙酰膽堿釋放，減少突觸后膜動作電位的產生；非競爭性拮抗N-甲基D-天冬氨酸（NMDA）受體，降低中樞神經系統對疼痛刺激的敏感程度；阻斷腎上腺和腎上腺能神經末梢釋放兒茶酚胺類激素，降低交感神經系統興奮；減少免疫細胞釋放炎性細胞因子，減輕全身炎癥反應；減慢心肌電傳導，抗心律失常等[1]。硫酸鎂不僅在哮喘、高血壓危象、先兆子癇、破傷風等疾病的防治中均可發揮重要作用，而且在圍手術期麻醉過程中的作用也愈益突出，能夠維護患者在圍手術期的生命安全。

2 圍手術期硫酸鎂的應用

2.1 硫酸鎂的鎮痛作用 術后急性疼痛控制不佳可能增加術后并發癥發生率、降低術后生活質量、減慢術后功能恢復、影響患者就醫體驗、延長住院時間并增加醫療費用。臨床上常使用阿片類鎮痛藥緩解術后急性疼痛，然而阿片類藥物不良反應如：呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘等限制了臨床中阿片類藥物的用量，使得術后疼痛控制不佳在臨床中仍然常見[2]。研究表明，圍手術期可以通過不同途徑使用硫酸鎂起到改善術后鎮痛，減少阿片類藥物不良反應的作用[3]。

2.1.1 靜脈輸注硫酸鎂 靜脈使用硫酸鎂的鎮痛作用可能存在多種機制：⑴阻滯NMDA受體，降低中樞對痛覺的敏感度。在近年的研究中，陳嬌等[4]觀察了靜脈應用硫酸鎂對全麻術后鎮痛的影響，發現靜脈使用硫酸鎂可以降低拔管后0.5 h及術后12 h的視覺模擬量表（VAS）疼痛評分，減輕術后早期疼痛。在張迪等[5]的研究中，比較了術中靜脈輸注艾司氯胺酮與硫酸鎂對接受腹腔鏡全子宮切除手術患者術后鎮痛的影響，靜脈輸注硫酸鎂與靜脈輸注艾司氯胺酮在改善術后鎮痛中起到了相似的作用，但靜脈輸注硫酸鎂患者術后蘇醒及拔除氣管插管所需時間更短。⑵改善由于應用瑞芬太尼引起的痛覺敏化，瑞芬太尼作為超短效阿片類藥物，因起效快、消除快的藥代動力學特點在全身麻醉中被廣泛應用，但應用高劑量瑞芬太尼可導致痛覺敏化，對患者術后鎮痛造成不良影響。錢厚霖[6]的一項動物實驗中，硫酸鎂可以抑制瑞芬太尼誘導的p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路活性，且具有劑量依賴性，從而減輕瑞芬太尼引起的痛覺過敏。在SONG等[7]的一項臨床試驗中，觀察到硫酸鎂可以減輕瑞芬太尼介導的痛覺過敏現象，減少術后阿片類藥物用量，改善甲狀腺切除術患者術后快速康復質量。由于瑞芬太尼在全身麻醉的維持中被廣泛應用，因此，大劑量應用瑞芬太尼造成的術后痛覺敏化十分常見，硫酸鎂改善痛覺敏化的作用具有較大的臨床價值。⑶減少致痛物質產生，手術刺激造成的強烈應激反應可以引起免疫細胞釋放多種致痛物質，靜脈輸注硫酸鎂可以通過抑制細胞表面的L-型鈣離子通道，減少免疫細胞釋放血栓素A2（TXA2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等致痛因子含量，減輕因致痛因子引起的疼痛[8]。⑷延長局麻藥物作用時間，硫酸鎂可以減少TXA2、TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子的釋放，繼而減少因細胞因子導致的血管舒張，從而減緩局麻藥物入血速度，延長局麻藥物鎮痛作用時間。王奎等[9]對比了靜脈泵注硫酸鎂對蛛網膜下腔阻滯時長的影響，發現硫酸鎂可以明顯延長蛛網膜下腔阻滯時間，改善術后早期鎮痛。

現有研究中在圍手術期靜脈使用硫酸鎂鎮痛所選用劑量仍未達成統一，在一些應用小劑量硫酸鎂的研究中，硫酸鎂沒有有效增強圍術期鎮痛效果。如ADHIKARY等[10]在全身麻醉中使用單次小劑量硫酸鎂（2 g）靜脈輸注，觀察了靜脈輸注硫酸鎂對全麻袖狀胃切除手術患者術后鎮痛的影響，發現硫酸鎂并沒有減少術后嗎啡消耗量或減輕術后疼痛。在SOUSA等[11]的一項研究中，觀察了小劑量硫酸鎂對接受腹腔鏡下婦科手術患者術后鎮痛的影響，誘導前靜脈給予20 mg/kg體質量負荷量硫酸鎂，隨后術中輸注2 mg/（kg·h）作為維持劑量，發現輸注硫酸鎂減輕了術后疼痛，但并未減少術中阿片類藥物消耗。可能表明硫酸鎂需要達到一定閾值劑量才能起到明顯的鎮痛作用。在SEYHAN等[12]的研究中將術中泵注硫酸鎂由10 mg/（kg·h）增加為20 mg/（kg·h），并沒有改善術后阿片藥物消耗量，且大劑量硫酸鎂可使術后肌力恢復減慢，清醒拔管時間延長。這表明在達到較大劑量后，再次增加硫酸鎂泵注劑量，并不能達到更好的鎮痛作用，而且存在導致患者肌力下降的風險。雖然靜脈輸注硫酸鎂加強全身麻醉鎮痛及改善術后鎮痛的有效性已經在許多研究中被證實，但對于其最佳應用劑量及輸注時間仍需進一步研究。

2.1.2 蛛網膜下腔應用硫酸鎂 蛛網膜下腔應用是硫酸鎂發揮鎮痛作用的另一種常用途徑。對NMDA受體的拮抗作用是硫酸鎂發揮鎮痛作用的重要機制，NMDA受體主要分布于中樞神經系統，相比靜脈應用，蛛網膜下腔注射硫酸鎂更容易增加腦脊液中的鎂離子濃度。在椎管內應用硫酸鎂即使劑量遠小于靜脈，卻仍然可以達到良好的鎮痛效果[13]。BUVANENDRAN等[14]的雙盲隨機對照研究中，在蛛網膜下腔應用硫酸鎂，此試驗首次觀察在人體中蛛網膜下腔使用硫酸鎂的鎮痛作用，發現相較對照組，硫酸鎂可以延長蛛網膜下腔鎮痛時間，改善了患者術后早期鎮痛。MOSTAFA等[15]使用含有硫酸鎂的布比卡因行蛛網膜下腔阻滯下剖宮產術，發現硫酸鎂組術后VAS疼痛評分小于未含有硫酸鎂的對照組，并且首次靜脈鎮痛藥物使用時間晚于對照組。

在既往觀察蛛網膜下腔使用不同劑量硫酸鎂研究中，對鞘內注射硫酸鎂的最佳劑量仍有爭議。在JABALAMELI等[16]的研究中，觀察了蛛網膜下腔注射不同劑量硫酸鎂對鎮痛的影響，發現注射75 mg或100 mg硫酸鎂的相比注射50 mg硫酸鎂可以顯著延長感覺和運動阻滯的持續時間，減少術后阿片類藥物需要量，但使用100 mg硫酸鎂并沒有達到比使用75 mg硫酸鎂更好的鎮痛效果。在BIRKINSHAW等[17]的研究中，對比了蛛網膜下腔注射50 mg或75 mg硫酸鎂的鎮痛作用，發現兩組均能減少術后阿片類藥物需要量，且組間比較差異無統計學意義。既往研究中對蛛網膜下腔應用硫酸鎂最佳劑量給出了不同的建議，這可能與研究對象存在差異有關，對于蛛網膜下腔應用硫酸鎂最佳劑量仍需進一步研究。

2.1.3 局部應用硫酸鎂 硫酸鎂作為天然的鈣離子通道阻滯劑，其在局部應用中可以通過抑制L-型鈣離子通道，競爭性拮抗鈣離子內流，降低外周疼痛敏感化從而起到鎮痛作用[18]。張隆盛等[19]觀察了在股神經組織中左旋布比卡因添加硫酸鎂對術后鎮痛作用的影響，研究認為，添加硫酸鎂作為局麻藥佐劑，能夠延長阻滯持續時間，提高術后鎮痛效果和患者滿意度，減少鎮痛藥物使用，并且不增加不良反應。在王密周等[20]的一項研究中，股神經阻滯局麻藥中添加硫酸鎂可以增強羅哌卡因股神經阻滯鎮痛的效果，減少患者術后對嗎啡的需要量。沈社良等[21]研究比較了局部應用硫酸鎂或經典的NMDA受體阻滯劑氯胺酮對圍術期鎮痛的影響，該研究中，觀察了局部使用硫酸鎂和氯胺酮對雙腔支氣管插管拔管后咽喉痛的影響，發現相較于局部應用氯胺酮，局部應用硫酸鎂更能有效預防雙腔支氣管插管拔管后咽喉痛的發生。在局部的應用中，硫酸鎂相較傳統的NMDA受體阻滯劑氯胺酮，展現出了更加顯著的鎮痛效果，這可能與硫酸鎂獨特的外周鈣離子通道阻滯作用有關。

2.2 硫酸鎂減少全麻蘇醒期躁動 蘇醒期躁動是患者蘇醒前意識障礙的一種表現，多為自限性，持續時間不等，一般為自限性，蘇醒期躁動的產生原因尚不明確，可能是多種因素混雜的結果，包括不充分的鎮痛，應用吸入麻醉藥、苯二氮?類藥物，導尿管刺激等[22] 。硫酸鎂可以通過減輕術后疼痛、抑制交感神經不良反射從而減少蘇醒期躁動。在謝敏等[23]的研究中，對接受全麻下食管癌根治術的患者靜脈輸注硫酸鎂發現，相比對照組，靜脈使用硫酸鎂可以減少術后躁動，并且不會引起電解質紊亂。在另一項研究中，魏國華等[24]在接受全麻下全髖關節置換術患者中靜脈泵注硫酸鎂發現，硫酸鎂可以減少患者蘇醒期導尿管相關躁動，減輕術后24 h疼痛。

2.3 硫酸鎂改善圍術期心血管反應 鎂可以阻斷鈣離子通道并作為輔因子參與細胞膜中的鈉鉀運輸，從而起到細胞膜穩定劑的作用；此外，硫酸鎂還可以通過抑制抑制腎上腺和腎上腺能神經突觸前膜鈣離子通道，減少兒茶酚胺的釋放。這些藥理作用使硫酸鎂具有抗心律失常、舒張血管的特性。

2.3.1 硫酸鎂改善血流動力學 手術不同階段傷害性刺激強度的變化，常引起血流動力學波動，硫酸鎂可以抑制交感系統興奮性，從而改善這種波動。在全麻的誘導和蘇醒過程中，由于氣管插管刺激，常導致明顯的血壓升高，靜脈使用硫酸鎂可以減少這種血流動力學波動。在楊燕青等[25]的研究中，靜脈輸注硫酸鎂可以有效減少全身麻醉蘇醒期拔除氣管插管導致的血壓升高，減少相關不良反應。江華勇等[26]觀察行全身麻醉的高血壓病患者，在氣管插管前使用硫酸鎂預處理，對氣管插管時血流動力學的影響，結果顯示，患者使用硫酸鎂預處理可以在氣管插管時獲得更加平穩的血流動力學參數。嗜鉻細胞瘤作為一種可以產生并分泌兒茶酚胺類物質的腫瘤，在手術切除過程中往往伴隨巨大的血流動力學波動。作為麻醉佐劑，硫酸鎂可以有效抑制腫瘤細胞分泌兒茶酚胺類物質，顯著減少小兒嗜鉻細胞瘤切除術中血管活性藥物的用量[27]。骨科手術中，常在肢體近端捆綁止血帶以減少出血，但隨之而來的止血帶反應常影響術中血流動力學穩定，在王紅珠等[28]的研究中發現，硫酸鎂可通過抑制NMDA受體、減輕肢體遠端因缺血造成組織損傷達到減少因止血帶反應造成的血流動力學波動的作用。

2.3.2 硫酸鎂減少圍術期心律失常 長QT間期綜合征是一種心肌細胞復極相的異常改變，圍術期緊張焦慮狀態及使用鎮吐藥物如昂丹司瓊、氟哌利多等會加重這種異常，甚至導致尖端扭轉型室速，繼而危及生命。硫酸鎂可作為治療尖端扭轉型室速的首選藥物，也可用于高危患者的預防用藥。硫酸鎂也可減少圍術期一些藥物導致的心律失常。SELLERS等[29]觀察到，硫酸鎂可以防治吸入支氣管擴張劑沙丁胺醇引起的心動過速。

2.4 硫酸鎂減輕炎癥反應 炎癥是機體對傷害性刺激的防御性反應，圍手術期的傷害性刺激可導致免疫細胞釋放大量促炎物質，過度的炎癥反應可導致組織或器官功能障礙，增加圍手術期不良反應。硫酸鎂的抗炎機制包括：⑴抑制免疫細胞上L-型鈣離子通道，減少免疫細胞釋放炎性介質；⑵維持細胞內ATP-Mg復合物的水平，產生能量以減少組織細胞受損；⑶抑制細胞內鈣的內流減少鈣超載導致的細胞損傷。龐文廣等[30]的研究發現，在羅哌卡因髂筋膜阻滯的基礎上給予硫酸鎂靜脈滴注可抑制炎癥及氧化因子釋放。

2.5 硫酸鎂改善術后神經認知功能 圍手術期神經認知功能障礙是外科手術后常見的一種中樞神經系統的并發癥，主要包括術后認知功能障礙和術后譫妄，可導致患者術后康復時間延長，影響患者就醫體驗。靜脈應用硫酸鎂可以改善術后認知功能。可能機制有：⑴改善腦脊液中的鎂離子含量，避免由于鎂離子含量減少而導致的腦缺血性損害，減輕神經細胞氧化應激和脂質過氧化，恢復認知功能；⑵鎂離子減少腦內P物質的釋放，避免神經元細胞死亡和水腫[31]。李潞等[32]對行全麻疝手術患者靜脈泵注硫酸鎂，發現硫酸鎂可改善患者術后認知功能。但硫酸鎂對認知功能的改善在臨床中仍有爭議。在MATHEW等[33]的臨床研究中，行心臟手術的患者術中靜脈泵入總計150 mg/kg體質量硫酸鎂，未能改善術后認知功能。這些結果的差異可能與硫酸鎂給藥時間、泵注劑量，以及研究人員收集數據的模式差異有關。目前臨床中，關于硫酸鎂對術后神經認知功能的改善結果仍未達成統一，仍需進一步研究。

2.6 硫酸鎂影響局麻藥理化性質 硫酸鎂可作為局麻藥佐劑，容易對局麻藥物理化性質產生影響。比如弱酸性的硫酸鎂溶液減少了布比卡因解離，使游離態布比卡因減少，從而減緩了布比卡因起效，臨床可以通過添加碳酸氫鈉消除這種影響。在WANG等[34]的臨床研究中，觀察了在布比卡因中添加硫酸鎂和碳酸氫鈉對關節腔內注射起效時間的影響，發現加入碳酸氫鈉調節pH值有效縮短了局麻藥起效時間，且在布比卡因中添加硫酸鎂和碳酸氫鈉不會損害神經和周圍肌肉，實驗組和對照組小鼠注射部位切片組織形態高度相似，并沒有在組織切片中觀察到固體沉積。

2.7 硫酸鎂的不良反應 硫酸鎂在圍手術期可以發揮廣泛的作用，但鎂離子輸注過量會導致高鎂血癥，血清鎂濃度達4 mmol/L時，患者腱反射消失；達5～7 mmol/L時，出現中樞神經抑制；達10～15 mmol/L 可發生呼吸心跳驟停[35]。若患者出現上述癥狀，緩慢靜脈注射葡萄糖酸鈣和新斯的明可有效逆轉高鎂血癥。鎂離子在體內分布容積大，半衰期短，主要經腎臟排泄，可在腎臟被快速代謝，因此，在腎功能正常的患者中，高鎂血癥非常罕見[36]。但在腎功能異常患者中應用硫酸鎂時應當慎重，并且進行血清鎂濃度監測，以免造成嚴重高鎂血癥。在FILHO等[37]的研究中觀察到，盡管在圍手術期靜脈泵注硫酸鎂會造成輕度高鎂血癥，但由于硫酸鎂可以快速經腎臟代謝，并未在研究中觀察到出現高鎂血癥相關的嚴重不良反應，推薦在使用較大劑量硫酸鎂時，進行血流動力學、呼吸和肌松監測，并且在必要時應監測血清鎂離子濃度。由于硫酸鎂可以抑制神經肌肉接頭鈣離子通道，從而減少突觸前膜釋放乙酰膽堿，大劑量硫酸鎂仍存在導致患者肌力下降的風險。在出現由硫酸鎂引起的肌力下降時，應用新斯的明可拮抗硫酸鎂對神經肌肉接頭的作用。

3 小結與展望

硫酸鎂在圍術期改善鎮痛、減輕術后躁動、改善圍手術期心血管反應、減輕炎癥反應、改善圍手術期神經認知功能的作用已經得到了多項研究的認可，并且硫酸鎂具有良好的安全性和低廉的成本。這些使得在圍手術期應用硫酸鎂具有廣泛的應用前景，但仍需進一步研究明確硫酸鎂藥理作用及作為麻醉佐劑使用的最佳劑量，以更好地為臨床實踐提供指導意義。

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