川芎多糖調節p38MAPK/NF-κB信號通路對大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響

摘要 目的：探討川芎多糖（LCPS）調節p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/核因子-κB（NF-κB）信號通路對大鼠心肌缺血再灌注損傷（MIRI）的影響。方法：將144只大鼠數字編碼后按照隨機數字表法分為假手術組、模型組、鹽酸維拉帕米（VH）組（20 mg/kg）和LCPS低劑量組（50 mg/kg）、LCPS中劑量組（100 mg/kg）、LCPS高劑量組（200 mg/kg），每組24只大鼠。給藥預處理14 d后，采用阻斷冠狀動脈左前降支30 min制備MIRI大鼠模型。再灌注2 h后，通過2，3，5-三苯基氯化四氮唑（TTC）染色法、心臟超聲法、蘇木精-伊紅（HE）染色法檢測大鼠心肌梗死面積、心功能指標［左室舒張末期壓力（LVEDP）、左室收縮末期壓力（LVESP）、左室內壓最大上升速率（＋dp/dtmax）、左室內壓最大下降速率（－dp/dtmax）］和心肌組織病理變化；酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清心肌酶和心肌組織炎性因子水平；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測心肌組織p38 MAPK/NF-κB信號通路相關蛋白表達。結果：與假手術組比較，模型組大鼠心肌梗死面積、LVEDP、病理評分、心肌酶［乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）］水平、炎性因子［白細胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α］水平、p-p38 MAPK、p-NF-κB p65蛋白相對表達量及p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65比值升高，LVESP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與模型組比較，VH組、LCPS中劑量組和LCPS高劑量組心肌梗死面積、LVEDP、病理評分、心肌酶水平、炎性因子水平、p-p38 MAPK、p-NF-κB p65蛋白相對表達量及p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65比值降低，LVESP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且LCPS上述效應呈一定的劑量依賴性。除＋dp/dtmax、－dp/dtmax、IL-1β外，LCPS高劑量組對其他指標的影響優于VH組（P＜0.05）。結論：LCPS對大鼠MIRI和心功能有保護作用，其機制可能與抑制p38 MAPK/NF-κB信號通路及其介導的炎癥反應有關。

關鍵詞 心肌缺血再灌注損傷；川芎多糖；心功能；p38絲裂原活化蛋白激酶/核因子-κB信號通路；炎癥反應；大鼠；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.009

Effects of Ligusticum Chuanxiong Polysaccharide on Myocardial Ischemia-reperfusion Injury in Rats by Regulating p38 MAPK/NF-κB Signaling Pathway

ZHAO Weijin， LI Chang， LI Zhijuan， WANG Jing， LU Xiaonan

Handan Central Hospital， Handan 056008， Hebei， China， E-mail： 17713095623@163.com

Abstract Objective：To investigate the effect of ligusticum chuanxiong polysaccharide（LCPS） on myocardial ischemia-reperfusion injury（MIRI） in rats by regulating the p38 mitogen activated protein kinase（p38 MAPK）/nuclear factor-κB（NF-κB） signaling pathway.Methods：After numerical coding，144 rats were divided into sham operation group，model group，verapamil hydrochloride（VH） group（20 mg/kg），LCPS low-dose group（50 mg/kg），LCPS medium-dose group（100 mg/kg），and LCPS high-dose group（200 mg/kg） according to random number table method，with 24 rats in each group.After 14 days of pretreatment，the MIRI rat model was established by blocking the left anterior descending coronary artery for 30 min.After 2 h reperfusion，myocardial infarction size and cardiac function indexes［left ventricular end-diastolic pressure（LVEDP），left ventricular end-systolic pressure（LVESP），maximum rise rate of left ventricular pressure（＋dp/dtmax），maximum fall rate of left ventricular pressure（－dp/dtmax）］ were detected by 2，3，5-triphenyletetrazolium chloride（TTC） staining，cardiac ultrasonography and hematoxylin-eosin（HE） staining respectively and pathological changes of myocardial tissue in rats were observed.The levels of serum myocardial enzymes and inflammatory factors were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.The expression of p38 MAPK/NF-κB signal pathway related proteins in myocardial tissue were detected by Western Blot.Results：Compared with the sham operation group，myocardial infarction area，LVEDP，pathological score，levels of myocardial enzymes［lactate dehydrogenase（LDH），creatine kinase isoenzyme（CK-MB），cardiac troponin I（cTnI）］，inflammatory factors［interleukin（IL）-1β，IL-6，tumor necrosis factor（TNF）-α］，p-p38 MAPK，the relative expression of MAPK and p-NF-κB p65 protein and the ratio of p-p38 MAPK/p38 MAPK and p-NF-κB p65/NF-κB p65 in the model group increased，while LVESP，＋dp/dtmax and －dp/dtmax decreased，with statistical significance（P＜0.05）.Compared with the model group，myocardial infarction area，LVEDP，pathological score，levels of myocardial enzymes，inflammatory factor，the relative expression of p-p38 MAPK，p-NF-κB p65 protein and the ratio of p-p38 MAPK/p38 MAPK and p-NF-κB p65/NF-κB p65 in the VH group，LCPS medium-dose group and LCPS high-dose group decreased，LVESP，＋dp/dtmax，－dp/dtmax increased，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.The above effects of LCPS were dose-dependent.Except for＋dp/dtmax，－dp/dtmax and IL-1β，LCPS high-dose group showed better effects on other indexes than VH group（P＜0.05）.Conclusion：LCPS showed protective effects on MIRI and cardiac function in rats，its mechanism might be related to the inhibition of p38 MAPK/NF-κB signaling pathway and it mediated inflammatory response.

Keywords myocardial ischemia-reperfusion injury; ligusticum chuanxiong polysaccharide; cardiac function; p38 mitogen-activated protein kinase/nuclear factor-κB signaling pathway; inflammatory response; rat; experimental study

急性心肌缺血是世界范圍內主要的致死疾病之一，是亟待解決的公共衛生問題［1］。心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是影響急性心肌梗死病人預后的關鍵因素，MIRI病理機制復雜，而炎癥是推動其進行性加重的關鍵因素［2］。p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路與炎癥反應密切相關，有研究證實，p38 MAPK/NF-κB信號通路及其介導的炎癥反應與MIRI密切相關［3］。因此，靶向抑制p38 MAPK/NF-κB信號通路可作為防治MIRI藥物研究的切入點。

中醫學認為MIRI的病機在于“陽微陰弦”、氣虛血瘀、痰瘀互結，應以益氣溫陽、活血通絡、滌痰散結為根本療法［4］。川芎性溫、味辛，歸心包經，具有行氣開郁、活血祛瘀、止痛等功效。川芎多糖（ligusticum chuanxiong polysaccharide，LCPS）是從川芎中提取的一種多糖類化合物，抗炎活性良好［5-6］。有研究指出，LCPS通過調控p38 MAPK/NF-κB信號通路相關蛋白表達抑制腦缺血大鼠炎癥反應［7］。本研究旨在探討LCPS對大鼠MIRI的影響，并基于p38 MAPK/NF-κB信號通路探討其分子機制，以期為臨床防治MIRI提供新思路。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

144只無特定病原體（SPF）級SD大鼠［天津科德公司生產，SCXK（津濱）2021-0001］，7周齡，體質量210～240 g。飼養于光暗12 h∶12 h，溫度23～25 ℃，濕度50%～70%的封閉清潔環境，自由飲水進食。動物操作遵循實驗動物福利倫理審查指南，本研究方案獲得邯鄲市中心醫院倫理委員會通過。

1.2 實驗藥物與試劑

LCPS（純度≥90%，貨號：WKQ-0008433）購自四川維克奇生物公司；鹽酸維拉帕米片（verapamil hydrochloride，規格：每片40 mg，批號：2111026）購自江蘇四環生物制藥有限公司；四氮唑紅（2，3，5-triphenyl-2H-tetrazolium chloride，TTC，貨號：T8170）、酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH，貨號：SEKR-0096）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB，貨號：SEKR-0059）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factors-α，TNF-α，貨號：SEKR-0009）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β，貨號：SEKR-0002）、白細胞介素-6（IL-6，貨號：SEKR-0005）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI，貨號：SEKR-0048）試劑盒均購自北京索萊寶生物科技公司；蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE，貨號：D006-1-1）試劑盒購自南京建成公司；二喹啉甲酸二鈉（bicinchoninic acid，BCA）蛋白定量試劑盒（貨號：D10616）、免疫球蛋白G（IgG）二抗（貨號：bs-0294P）、電化學發光（ECL）顯色液（貨號：C05-07004）購自北京博奧森生物公司；RIPA裂解液（貨號：PR20035）和p38MAPK（貨號：14064-1-AP）、磷酸化p38MAPK（p-p38 MAPK，貨號：28796-1-AP）、NF-κB p65（貨號：10745-1-AP）、磷酸化NF-κB p65（p-NF-κB p65，貨號：13209-1-AP）、β-肌動蛋白（β-actin，貨號：20536-1-AP）抗體購自武漢三鷹生物公司。

1.3 實驗方法

1.3.1 MIRI大鼠模型制備與干預

將144只大鼠數字編碼后按照隨機數字表法分為假手術組（24只）、模型組（24只）、鹽酸維拉帕米組（VH組，24只）、LCPS低劑量組（24只）、LCPS中劑量組（24只）、LCPS高劑量組（24只）。VH組灌胃20 mg/kg鹽酸維拉帕米［8］，LCPS低劑量組灌胃50 mg/kg的LCPS、LCPS中劑量組灌胃100 mg/kg的LCPS、LCPS高劑量組灌胃200 mg/kg的LCPS［9］，假手術組和模型組灌胃等體積的生理鹽水，各組灌胃體積均為10 mL/kg。14 d后參照羅斌等［10］報道，通過阻斷冠狀動脈左前降支30 min制備MIRI動物模型：心尖顏色變蒼白、心電圖（BL-A420型心電圖機，上海精密科學儀器公司）ST段抬高≥0.2 mV，提示心肌缺血；恢復血流灌注后，心尖逐漸恢復紅色、ST段降低，提示MIRI動物模型制備成功［11］。再灌注2 h后進行相關指標檢測。

1.3.2 心肌梗死面積計算

每組分別隨機取8只大鼠，頸椎脫臼處死后，開胸取心臟、生理鹽水沖洗干凈后，均勻切成5片，經1%TTC溶液37 ℃避光孵育30 min（每5 min翻面1次，蒼白色區域為梗死區），采用Image J軟件（美國國立衛生研究院）計算心肌梗死面積百分比。

1.3.3 血流動力學指標測定

每組另隨機取8只大鼠，0.35 mg/kg腹腔注射水合氯醛麻醉后，采用生物機能檢測系統（624BD型，澳大利亞ADI公司），記錄左室舒張末期壓力（LVEDP）、左室收縮末期壓力（LVESP）、左室內壓最大上升速率（＋dp/dtmax）、左室內壓最大下降速率（－dp/dtmax）。

1.3.4 血清心肌酶檢測

開腹經腹主動脈取血5 mL，室溫靜置1 h后，以2 000 r/min離心（16MS型離心機，上海盧湘儀器公司）5 min取血清，參照ELISA試劑盒操作說明，通過酶標儀（Elx800型，美國BioTek公司）檢測血清心肌酶LDH、CK-MB、cTnI含量。

1.3.5 心肌組織病理變化及病理評分

頸椎脫臼處死大鼠后，開胸取心臟，生理鹽水沖洗干凈，依次進行固定、脫水機（Donatello型，意大利Diapath公司）脫水、石蠟包埋、石蠟切片機（RM2016型，上海徠卡儀器公司）切片、貼片、烤片等處理后行常規HE染色，400倍顯微鏡（E100型，日本尼康公司）下觀察心肌組織病理變化。病理評分［12］包括4方面（心肌組織出血、間質水腫、炎性細胞浸潤、壞死），以未見病變及病變面積占視野面積＜1/4、1/4～＜1/2、1/2～3/4分別計0、1、2、3分，4方面評分之和為病理評分。

1.3.6 心肌組織炎性因子水平檢測

取各組剩余的8只大鼠，頸椎脫臼處死后，開胸取心臟、剪取左心室心肌，生理鹽水沖洗干凈后研磨勻漿，以3 500 r/min離心（16MS型離心機，上海盧湘儀器公司）10 min取上清液，參照ELISA試劑盒操作說明，采用酶標儀（Elx800型，美國BioTek公司）檢測炎性因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）水平。

1.3.7 蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測心肌組織p38 MAPK/NF-κB信號通路相關蛋白表達

取左心室心肌100 mg，RIPA法提取總蛋白并檢測蛋白濃度、95 ℃水浴變性處理后，通過電泳儀（PowerPac型，美國Bio-Rad公司）進行凝膠電泳分離蛋白，通過轉膜儀（Turbo型，美國Bio-Rad公司）將蛋白轉移至聚偏乙烯膜、蛋白封閉液封閉處理2 h后，加一抗稀釋液p38 MAPK（1∶1 000）、p-p38 MAPK（1∶800）、NF-κB p65（1∶1 000）、p-NF-κB p65（1∶1 000）、β-actin（1∶2 000）4 ℃孵育過夜，磷酸緩沖鹽溶液（PBS）洗膜后室溫孵育二抗稀釋液IgG（1∶4 000）1 h，PBS洗膜后加ECL顯影，采用Image J軟件計算蛋白條帶灰度值。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，方差齊時兩組間比較采用最小顯著差異法（LSD）-t檢驗，方差不齊則采用Dunnett′s t3檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 LCPS對MIRI大鼠心肌梗死面積的影響

與假手術組比較，模型組心肌梗死面積增大（P＜0.05）。與模型組比較，VH組和LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組心肌梗死面積減小（P＜0.05），且LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組對心肌梗死面積的影響呈劑量依賴性（P＜0.05）。與VH組比較，LCPS高劑量組心肌梗死面積減?。≒＜0.05）。詳見圖1、圖2。

2.2 LCPS對MIRI大鼠血流動力學指標的影響

與假手術組比較，模型組大鼠LVEDP升高，LVESP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax降低（P＜0.05）。與模型組比較，VH組和LCPS中劑量組、LCPS高劑量組LVEDP降低，LVESP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax升高（P＜0.05），且LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組對LVEDP、LVESP、＋dp/dtmax的影響呈劑量依賴性（P＜0.05）。與VH組比較，LCPS高劑量組LVEDP降低、LVESP升高（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 LCPS對MIRI大鼠血清LDH、CK-MB、cTnI水平的影響

與假手術組比較，模型組大鼠血清LDH、CK-MB、cTnI水平升高（P＜0.05）。與模型組比較，VH組和LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組LDH、CK-MB、cTnI水平降低（P＜0.05），且LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組對LDH、CK-MB、cTnI的影響呈劑量依賴性（P＜0.05）。與VH組比較，LCPS高劑量組LDH、CK-MB、cTnI水平降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.4 LCPS對MIRI大鼠心肌組織病理變化及病理評分的影響

假手術組大鼠心肌組織未見病理變化；模型組心肌組織呈明顯的病理變化，包括心肌纖維腫脹、斷裂、條理不清，心肌細胞的細胞質固縮、細胞核深染，炎性細胞浸潤等；與模型組比較，VH組和LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組心肌組織病理變化減輕，且LCPS高劑量組對MIRI大鼠心肌組織病理變化的減輕效果優于VH組。與假手術組比較，模型組病理評分升高（P＜0.05）。與模型組比較，VH組和LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組病理評分降低（P＜0.05），且LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組對病理評分的影響呈劑量依賴性（P＜0.05）；與VH組比較，LCPS高劑量組病理評分降低（P＜0.05）。詳見圖3、圖4。

2.5 LCPS對MIRI大鼠心肌組織TNF-α、IL-1β、IL-6水平的影響

與假手術組比較，模型組TNF-α、IL-1β、IL-6水平升高（P＜0.05）。與模型組比較，VH組和LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組TNF-α、IL-6水平降低（P＜0.05），VH組和LCPS中劑量組、LCPS高劑量組IL-1β水平降低（P＜0.05），且LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組對TNF-α、IL-6的影響呈劑量依賴性（P＜0.05）。與VH組比較，LCPS高劑量組TNF-α、IL-6水平降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.6 LCPS對MIRI大鼠心肌組織p38 MAPK、p-p38 MAPK、NF-κB p65、p-NF-κB p65蛋白表達的影響

與假手術組比較，模型組心肌組織p-p38 MAPK、p-NF-κB p65表達量和p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65比值升高（P＜0.05）。與模型組比較，VH組和LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組p-p38 MAPK、p-NF-κB p65表達量和p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65比值降低（P＜0.05），且LCPS低劑量組、LCPS中劑量組、LCPS高劑量組上述效應呈劑量依賴性（P＜0.05）。與VH組比較，LCPS高劑量組p-p38 MAPK、p-NF-κB p65表達量和p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65比值降低（P＜0.05）。詳見圖5、圖6。

3 討 論

及早恢復血流對維持心功能、減少心肌細胞壞死進而減輕MIRI損傷具有重要的臨床意義。隨著血流恢復，MIRI所致心肌梗死占缺血所致總梗死面積的一半以上［13］。因此，防治MIRI顯得尤為關鍵。

本研究探討了LCPS對MIRI的影響及可能的分子機制，結果顯示，LCPS預處理可減小MIRI大鼠心肌組織梗死面積，抑制LVEDP升高和LVESP、＋dp/dtmax、－dp/dtmax降低，提示LCPS對MIRI大鼠心功能有保護功能。血液LDH、CK-MB、cTnI水平升高是發生MIRI的敏感指標［14］。本研究結果顯示，MIRI可致血液LDH、CK-MB、cTnI水平明顯升高，LCPS可抑制MIRI后血液LDH、CK-MB、cTnI水平升高，與熊岳等［15-16］研究結果相近。本研究病理學改變提示，LCPS可抑制MIRI大鼠心肌纖維腫脹、斷裂、條理不清，心肌細胞細胞質固縮、細胞核深染，炎性細胞浸潤等病理變化，與劉書紅［12］報道結果相近。提示LCPS對大鼠MIRI和心功能有保護作用。

炎癥是促進MIRI進行性加重的關鍵因素，導致MIRI急性期心肌細胞凋亡，從而增加心肌梗死面積［17］。有研究表明，p38 MAPK/NF-κB信號通路在心臟炎癥的發展過程中發揮著重要作用［18］。p38 MAPK可被氧自由基等刺激發生磷酸化，p-p38 MAPK誘導下游蛋白p-NF-κB p65活化，p-NF-κB p65核轉位后可誘導TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子轉錄表達，促進炎性細胞浸潤，進而加重炎癥損傷［19-20］。本研究結果顯示，MIRI模型大鼠心肌組織炎性因子水平、p-p38 MAPK、p-NF-κB p65表達量及p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65比值升高，LCPS可抑制炎性因子水平、p-p38 MAPK、p-NF-κB p65表達量及p-p38 MAPK/p38 MAPK、p-NF-κB p65/NF-κB p65比值升高，與Guo等［21］報道相近。提示LCPS可能通過抑制p38 MAPK/NF-κB信號通路進而減輕MIRI大鼠炎癥反應。

綜上所述，LCPS對大鼠MIRI心功能具有保護作用，其分子機制可能與抑制p38 MAPK/NF-κB信號通路及其介導的炎癥反應有關。本研究結果提示LCPS作為MIRI防治藥物具有潛在開發價值，但具體的作用機制需進一步深入探討。

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（收稿日期：2022-07-05）

（本文編輯薛妮）

基金項目 河北省醫學科學研究課題計劃項目（No.20220526）

作者單位 邯鄲市中心醫院（河北邯鄲" 056008），E-mail：17713095623@163.com

引用信息 趙威瑾，李暢，李知娟，等.川芎多糖調節p38 MAPK/NF-κB信號通路對大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2546-2552.