2型糖尿病病人糖尿病心臟自主神經病變的研究進展

摘要 糖尿病心臟自主神經病變是糖尿病常見的嚴重并發癥，發病機制尚未明確，臨床表現無特異性，易延診，病死率高。對近年來2型糖尿病心臟自主神經病變影響、機制、診斷及預防治療的研究進展進行綜述，旨在為研究2型糖尿病心臟自主神經病變提供思路。

關鍵詞 2型糖尿病；心臟自主神經??；心血管疾病；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.015

2型糖尿病是常見的糖尿病類型，其特征是胰島素抵抗伴有或不伴有胰島素分泌減少［1］，糖尿病神經病變是糖尿病常見的并發癥，糖尿病神經病變包括周圍神經病變和自主神經病變。多倫多糖尿病神經病變專家組將糖尿病自主神經病變定義為排除其他原因后，在糖尿病或糖尿病前期代謝紊亂情況下發生的自主神經系統紊亂［2］。糖尿病自主神經病變包括糖尿病心臟自主神經病變［3］，糖尿病心臟自主神經病變是指心血管系統自主控制功能受損，表現為心率和血流動力學異常［2］。由于診斷標準和檢測方法的多樣性，導致糖尿病心臟自主神經病變的患病率為20%～65%［2］。糖尿病病人的心臟自主控制功能受損，出現體位性低血壓、暈厥及對低血糖感知下降，嚴重者危及生命。糖尿病心臟自主神經病變可獨立預測心血管疾病患病率和死亡率［2］。對近年來2型糖尿病心臟自主神經病變影響、機制、診斷及預防治療的研究進展進行綜述，旨在為研究2型糖尿病心臟自主神經病變提供思路。

1 糖尿病心臟自主神經病變的研究現狀和臨床影響

1.1 糖尿病心臟自主神經病變的研究現狀

2型糖尿病并發糖尿病心臟自主神經病變的患病率、嚴重程度與病程和血糖控制水平有關［4］。2017年美國糖尿病研究協會聲明，相較于1型糖尿病，2型糖尿病病人單純強化血糖控制未持續降低糖尿病心臟自主神經病變的發生風險，反之通過血糖和心血管疾病風險因素的干預，包括運動、飲食等生活方式，可將2型糖尿病病人并發糖尿病心臟自主神經病變的風險降低約60%［5］。2019年我國多中心臨床研究中心對糖尿病心臟自主神經病變應用統一的診斷標準，約62.6%的2型糖尿病病人并發糖尿病心臟自主神經病變［6］。糖尿病心臟自主神經病變的高患病率對醫療造成沉重負擔，但延緩糖尿病心臟自主神經病變的進展、治療暫無有效方法。

1.2 糖尿病心臟自主神經病變的臨床影響

2011年《多倫多共識》明確提出，糖尿病心臟自主神經病變是糖尿病病人死亡率升高的危險標志物，可能是合并心血管疾病的危險因素及糖尿病腎病進展的推動因素［2］。

1.2.1 使糖尿病死亡率升高

Maser等［7］基于15項研究進行薈萃分析，患有糖尿病心臟自主神經病變的病人相對死亡風險為3.45。Pop-Busui等［8］對8 135例2型糖尿病病人進行了心血管疾病相關風險調整，調整后糖尿病心臟自主神經病變的全因死亡率為2.14%。

1.2.2 使糖尿病合并心血管疾病風險升高

糖尿病心臟自主神經病變病人常并發無癥狀性心肌缺血。一項涉及1 468例糖尿病病人的12項研究的薈萃分析顯示，20%的糖尿病心臟自主神經病變病人出現無癥狀性心肌缺血，而糖尿病心臟自主神經病變病人的無癥狀性心肌缺血發生率為10%［9］，病人無典型的心肌缺血的臨床表現，可能延誤就診時機［5，10］。Yun等［11］對578例糖尿病病人進行前瞻性研究，結果顯示，存在糖尿病心臟自主神經病變進展的病人合并心血管疾病風險最高。糖尿病心臟自主神經病變是左室舒張功能降低的獨立危險因素［12-13］，可能導致糖尿病心肌病變，仍需進一步深入研究其發生機制。心率變異性可反映糖尿病心臟自主神經病變。Hadad等［14］通過動態心電圖監測發現，夜間心率變異性降低提示糖尿病病人合并心血管疾病的風險增加，因此，通過監測糖尿病病人夜間心率變異性，降低心血管疾病的發生風險；但該研究人群為中老年白種人，未分析夜間心率變異性降低對青年人及其他種族人群的影響，故夜間心率變異性監測無法在臨床推廣。

1.2.3 推動糖尿病腎病進展

有研究對2 033例2型糖尿病病人進行回顧性縱向分析，結果顯示，糖尿病心臟自主神經病變病人發生糖尿病腎病的風險比為1.56，監測糖尿病心臟自主神經病變有助于識別腎功能不全的高危病人［15］。

2 糖尿病心臟自主神經病變的發病機制

糖尿病心臟自主神經病變是由多因素相互作用引起的，發病機制尚未明確。血糖升高是主要原因之一，高血糖引起機體代謝紊亂，導致周圍神經及小血管的彌漫性和廣泛性損害［16］，也引起機體氧化應激，導致線粒體產生氧自由基增加，過量的氧自由基導致晚期糖基化終產物（advanced glycation end products，AGEs）形成增加，抑制神經元細胞活性。AGEs與細胞表面受體結合，啟動炎癥級聯信號，進一步損傷神經元細胞活性［17］，導致自主神經功能障礙。相關研究顯示，肝臟和肌肉中游離脂肪酸導致胰島素抵抗［18］、細胞炎癥及內質網氧化應激［19］，游離脂肪酸對胰島素抵抗有增強作用，在人體肌肉組織中抑制了機體對葡萄糖的代謝［18］，通過上述反應加速了糖尿病心臟自主神經病變的發生和發展。

高血糖狀態可誘導心肌細胞內星狀神經節中葡糖激酶和P2X3受體表達上調，參與或加重了糖尿病心臟自主神經病變的病理改變［20］?？傊?，在多種因素的共同作用下，神經元細胞損傷失活，最終發生自主神經功能障礙。

3 糖尿病心臟自主神經病變的臨床表現和診斷評估

3.1 糖尿病心臟自主神經病變的臨床表現

糖尿病心臟自主神經病變亞臨床階段主要影響副交感神經，無臨床特異性表現，僅限于壓力感受器異常和心率變異性，隨著糖尿病心臟自主神經病變的進展，同時累及交感神經和副交感神經。常見的癥狀包括心悸、頭暈、視物模糊、乏力、運動耐力下降、站立時暈厥等，嚴重者出現呼吸困難或胸痛，因糖尿病心臟自主神經病變病人出現無癥狀性心肌缺血，且無典型表現延誤了病人就診時間，需引起重視［2］。

3.2 糖尿病心臟自主神經病變的診斷評估

美國糖尿病協會建議對2型糖尿病病人診斷時進行糖尿病心臟自主神經病變篩查，對患病時間5年及以上的1型糖尿病病人進行糖尿病心臟自主神經病變篩查，對有微血管、周圍神經病變并發癥或存在無意識低血糖病人應評估糖尿病心臟自主神經病變的癥狀和體征［5］。

3.2.1 癥狀體征評估

2型糖尿病病人首次就診時，詢問糖尿病心臟自主神經病變相關癥狀；由于糖尿病心臟自主神經病變無特異性癥狀，故不是診斷糖尿病心臟自主神經病變的必須依據。Guo等［21］對266例2型糖尿病病人進行定量感官測試，將研究結果與心血管自主神經反射測試（cardiovascular autonomic reflex test，CARTs）結果進行比較，結果顯示，定量感官測試中的熱檢測閾值與CARTs結果有相關性，故對2型糖尿病病人進行定量感官測試可預測心臟自主神經病變的發生和發展；由于樣本量有限，需要多中心研究驗證該結果。

3.2.2 心電生理評估

糖尿病心臟自主神經病變病人靜息狀態下出現心率增快，心率90～130次/min，但不是必要診斷標準；24 h動態心電圖中觀察到糖尿病心臟自主神經病變病人夜間QT間期延長。對4 584例糖尿病病人進行17項研究的薈萃分析，結果顯示，QT間期延長（＞441 ms）的特異度為86%，敏感度為28%［22］，故臨床不推薦以QT間期作為診斷的必要條件。直立性低血壓或動態血壓監測糖尿病心臟自主神經病變病人出現杓型夜間血壓，排除其他原因引起的直立性低血壓后，應行CARTs，CARTs是安全、易操作的非侵入檢測方法，是診斷糖尿病心臟自主神經病變的金標準［23］。

4 糖尿病心臟自主神經病變的預防和治療

目前，針對糖尿病心臟自主神經病變的治療方法未逆轉已出現的糖尿病心臟自主神經病變，關于其預防和治療尚無確切的金標準。現階段對糖尿病心臟自主神經病變的治療目標是預防疾病發展，緩解臨床癥狀［5］，通過生活方式和藥物等多因素干預延緩疾病發展。

4.1 生活方式

生活方式干預包括飲食結構調整、體育鍛煉及病人教育。2型糖尿病超重的男性病人進行規律的高強度間歇訓練治療后，病人靜息心率、站立后收縮壓及心率變異性指標均有改善［24］，通過體育鍛煉2型糖尿病病人心血管自主神經調節功能改善；但該研究群體僅為男性，故不能明確高強度間歇訓練對糖尿病心臟自主神經病變女性病人的影響。體育鍛煉可改善心肺功能，從而對心臟自主神經的調節產生干預作用。

醫生根據病人情況進行評估，排除運動禁忌后建議病人進行適當運動。加強病人教育，了解糖尿病心臟自主神經病變的癥狀、表現、危害及預防；培養病人定期復查的意識，監測血糖，避免低血糖危害。

4.2 藥物干預

4.2.1 強化胰島素治療

2型糖尿病血糖控制不佳病人進行胰島素強化治療，對比治療前后心率變異性改變，結果表明，胰島素強化治療60 d后心率變異性指標顯著改善，使用胰島素嚴格控制血糖，可能逆轉糖尿病心臟自主神經病變［25］；該研究樣本量有限，持續時間較短，缺乏對照組，目前尚無確切證據逆轉糖尿病心臟自主神經病變，需進一步深入研究得到確切結論。通過控制糖尿病心血管危險行動試驗證實了強化降糖治療對糖尿病心臟自主神經病變病人有益，強化控制血壓對糖尿病心臟自主神經病變病人有類似的益處［26］。醫師需對病人綜合評估后再考慮是否行強化胰島素治療，防止病人出現低血糖等不良反應。

4.2.2 二甲雙胍

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物［27］，已被證實具有神經保護作用，可減輕腰神經根性疼痛［28-29］；由于二甲雙胍可阻礙維生素B12的吸收［30］，血清維生素B12的輕微降低可能與糖尿病心臟自主神經病變發生有關，可潛在增加糖尿病神經并發癥的風險。Hansen等［31］隨機對照試驗顯示，二甲雙胍與2型糖尿病病人的糖尿病心臟自主神經病變和遠端周圍神經病變無明確的不良影響，需進一步研究闡明其病理機制，故對合并糖尿病心臟自主神經病變的病人可使用二甲雙胍藥物控制血糖，同時補充維生素B12。

4.2.3 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制劑

SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病，同時具有心腎保護作用［27］。與磺脲類降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑可降低2型糖尿病全因死亡率［32］。糖尿病心臟自主神經病變是糖尿病病人死亡率獨立預測因子，心血管疾病風險增加及合并腎病進展的危險因素。

有研究對2型糖尿病合并糖尿病心臟自主神經病變病人進行為期12周的口服SGLT-2抑制劑達格列凈治療，結果顯示，短期治療后，達格列凈對糖尿病心臟自主神經病變無影響［33］。為期24周的SGLT-2抑制劑對照試驗結果證實達格列凈可改善糖尿病心臟自主神經病變病人心率變異性［34］。兩項研究結果的差異，可能是SGLT-2抑制劑治療時間、樣本量、篩選的病人等不同因素造成的，需長時程、大規模前瞻性研究等進一步明確SGLT-2抑制劑與糖尿病心臟自主神經病變的關系。

4.2.4 胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）激動劑

因GLP-1R激動劑對心血管的保護機制，可應用于2型糖尿病合并心血管疾病或無心血管疾病但存在高危因素的病人中［35］。動物實驗研究表明，GLP-1R激動劑通過p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子（NF）-κB信號通路改善糖尿病大鼠周圍神經的功能障礙和炎癥，使用GLP-1R激動劑延緩周圍神經病變進展可能是一種新型的治療策略［36］。有研究發現，GLP-1R激動劑艾塞那肽對糖尿病周圍神經病變的治療效果不顯著［37］，由于樣本量較小，且糖尿病周圍神經病變機制復雜，需要更多臨床試驗數據深入探討GLP-1R對周圍神經病變的影響。

4.2.5 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）抑制劑

DPP4抑制劑通過提高GLP-1水平減少神經損傷。有研究表明，2型糖尿病病人合并心臟自主神經病變使用DPP4抑制劑特力列汀治療后，可改善心率變異性［38］，但需進一步探索并驗證結論。

4.2.6 維生素B12

Didangelos等［39］對90例2型糖尿病合并神經病變病人給予補充維生素B12每日1 000 μg的隨機對照試驗，結果顯示，治療后可改善病人運動功能、軀體感覺癥狀及生活質量，對糖尿病心臟自主神經病變有潛在的獲益作用，可作為補充制劑使用。

4.2.7 維生素D

El-Sawaf等［40］動物實驗發現，維生素D通過抑制Notch1和Wnt-10α/β-catenin，調節轉化生長因子-β/Smad-7信號通路，增強了線粒體功能，抑制炎癥和纖維化介質，減輕神經元病變，從而延緩糖尿病引起的神經病變發展。除了該途徑外，仍需評估更多級聯反應完善其治療機制，今后維生素D可能成為治療糖尿病神經病變的選擇之一。

4.2.8 其他

2型糖尿病動物實驗模型中，乙氧喹對小鼠體質量、血糖無影響，對周圍神經具有預防和保護作用，其機制可能與減少熱休克蛋白90和線粒體DNA缺失有關［41］。乙氧喹的神經保護作用需要更多研究驗證。

研究表明，蛇床子素具有抗氧化、抗炎和神經營養作用，其通過抑制星狀神經節中上調的P2X3受體表達，維持交感神經和副交感神經之間的平衡，減輕糖尿病心臟自主神經病變［42］。抑制P2X3受體可能成為治療糖尿病心臟自主神經病變的靶點。

4.3 對癥治療

伴有靜息性心動過速的病人，推薦使用血管緊張素轉換酶抑制劑和β受體阻滯劑治療；伴有體位性低血壓的病人，選擇米多君或氟氫化可的松，單一用藥治療無效時可考慮二者聯合使用［2］。應用相關藥物治療時，應排除禁忌證后使用，注意監測，避免不良事件發生。

5 小結與展望

糖尿病心臟自主神經病變是糖尿病并發癥之一，及早發現、及早診斷、積極預防治療糖尿病心臟自主神經病變可提高病人的生活質量、延長壽命。但其發病機制是多因素復雜的，是今后的研究重點。

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（收稿日期：2023-05-19）

（本文編輯薛妮）

作者單位 山西醫科大學第七臨床醫學院，臨汾市人民醫院（山西臨汾" 041000）

通訊作者 岳淼，E-mail：sxyuemiao@163.com

引用信息 李萱，岳淼.2型糖尿病病人糖尿病心臟自主神經病變的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2582-2586.