伊伐布雷定對低血壓狀態HFrEF病人心力衰竭易損期的影響

摘要 目的：觀察伊伐布雷定對低血壓狀態射血分數降低心力衰竭（HFrEF）病人心力衰竭易損期的影響。方法：選取2021年1月—2022年1月我院收治的低血壓狀態HFrEF病人102例，采用隨機數字表法按1∶1比例分為觀察組和對照組，各51例。對照組采用常規抗心力衰竭治療，觀察組在對照組基礎上加用伊伐布雷定治療。比較兩組臨床療效，治療前、治療3個月后靜息心率、平均動脈壓、運動耐力、心功能指標［左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室射血分數（LVEF）、心排血量（CO）］、左室重構指標［基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、胱抑素C（CysC）］、心肌纖維化指標［結締組織生長因子（CTGF）、可溶性生長刺激表達因子2（sST2）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）］及預后不良發生情況。結果：觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（90.20%與74.51%，P＜0.05）。治療3個月后，兩組平均動脈壓及CO、LVEF、6 min步行試驗（6MWT）較治療前均改善，且觀察組平均動脈壓、LVEF、CO高于對照組，6MWT長于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療3個月后，兩組靜息心率、LVEDD、血清CysC、TIMP-1、MMP-9、CTGF、sST2、TGF-β1水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組預后不良發生率低于對照組，差異有統計學意義（17.65%與41.18%，P＜0.01）。結論：伊伐布雷定應用于低血壓狀態HFrEF病人中療效顯著，可控制靜息心率，提高運動耐力及心功能，抑制心肌纖維化，逆轉心室重構，預防病人在心力衰竭易損期不良事件，且對血壓未產生影響。

關鍵詞 射血分數降低心力衰竭；伊伐布雷定；低血壓狀態；心力衰竭易損期；心肌纖維化；心室重構

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.017

射血分數降低心力衰竭（HFrEF）是心力衰竭的常見類型，相較于射血分數保留心力衰竭（HFpEF）治療難度更大，病人預后差［1］。HFrEF病人在出院后3個月內易發生死亡或再入院事件，這一階段病人稱為心力衰竭易損期，這一階段病人再住院、死風險增加［2］。針對HFrEF病人心力衰竭易損期的治療，臨床多采用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑治療，這一方案在改善心力衰竭同時存在一定的降壓效果，部分HFrEF病人由于長期心力衰竭反復發作導致心臟結構、功能改變，機體處于一種低血壓狀態，因此，采用RAAS抑制劑治療存在局限性［3］。伊伐布雷定屬于單純性降低竇性心律的藥物，不影響心肌收縮、傳導及血壓，已被國內外指南推薦用于HFrEF竇性心律的控制［4］。伊伐布雷定禁忌證中將輕中度低血壓病人列入慎用名單，源于Ekman等［5］學者的研究，此類病人可能未得到獲益證實或缺乏相關研究。有研究顯示，外周灌注不足、心力衰竭合并低血壓可能是心力衰竭失代償狀態或生理性反應狀態，因此，為了保護心臟需控制心率并拮抗神經內分泌因子激活［6］。王丹等［7］將伊伐布雷定用于低血壓狀態HFrEF病人的治療中，被證實安全有效，推斷伊伐布雷定治療心力衰竭易損期低血壓狀態HFrEF病人可能臨床獲益。基于此，本研究觀察伊伐布雷定對低血壓狀態HFrEF病人心力衰竭易損期的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年1月我院收治的低血壓狀態HFrEF病人102例，采用隨機數字表法按1∶1比例分為觀察組和對照組，各51例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

納入標準：均符合HFrEF診斷標準［8］，存在氣短乏力、呼吸困難、肺部啰音、水腫等，經心臟超聲、心電圖等確診，左室射血分數（LVEF）≤40%；均伴有低血壓狀態，即收縮壓70～90 mmHg伴有或不伴有舒張壓40～60 mmHg，無肢端冰涼等外周灌注不足；紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，心率≥70次/min，竇性心律；均為心力衰竭易損期，即出院后3個月內病人；未使用RAAS抑制劑、血管活性藥物、螺內酯、腎上腺素β受體阻滯劑及其他降壓藥；所有病人對本研究均知情同意，并簽署知情同意書。

排除標準：合并免疫、血液、內分泌系統疾病；癥狀性低血壓或收縮壓＜70 mmHg；精神異常、認知障礙；心力衰竭未得到有效控制；急性心力衰竭、急性冠脈綜合征、嚴重心律失常；惡性腫瘤；合并呼吸衰竭；合并感染性疾病；對本研究使用藥物存在禁忌證。

1.2 方法

1.2.1 對照組

予以常規抗心力衰竭治療，根據成人慢性心力衰竭診斷治療指南予以利尿藥、擴血管藥、正性肌力藥物等，并根據病情予以β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑。

1.2.2 觀察組

在對照組基礎上加用伊伐布雷定（Les Laboratoires Servier Industrie法國施維雅藥廠生產，批準文號：H20150217）治療，初始劑量每次5 mg，每日2次，服用2周后根據靜息心率調整藥物劑量，若靜息心率＞60次/min，則加量至每次7.5 mg，每日2次；若靜息心率＜50次/min，則減量至每次2.5 mg，每日2次；若靜息心率50～60次/min，則維持劑量不變。兩組均治療3個月。

1.3 療效評定標準

參照相關文獻［9］，癥狀體征明顯改善，NYHA心功能Ⅰ級或提高≥2級為顯效；癥狀體征有所改善，NYHA心功能分級提高1級為有效；與上述標準不符為無效。顯效率＋有效率為總有效。

1.4 觀察指標

1）比較兩組治療前、治療3個月后靜息心率、平均動脈壓。2）比較兩組治療前、治療3個月后運動耐力、心功能指標［左室舒張末期內徑（LVEDD）、LVEF、心排血量（CO）］，采用超聲心動圖顯像儀（美國，HP5500型）進行心臟超聲檢查，測定LVEDD、LVEF、CO；運動耐力以6 min步行試驗（6MWT）評估，距離越長提示運動耐力越好。3）比較兩組治療前、治療3個月后左室重構指標［基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、胱抑素C（CysC）］，抽取晨起空腹靜脈血約3 mL，離心15 min（轉速3 500 r/min，半徑8 cm），取血清，采用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自上海江萊生物公司。4）比較兩組治療前、治療3個月后心肌纖維化指標［結締組織生長因子（CTGF）、可溶性生長刺激表達因子2（sST2）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）］，采用酶聯免疫吸附法測定，試劑盒購自上海酶聯生物公司。5）比較兩組預后不良發生情況，包括心力衰竭易損期再入院、主要不良心血管事件（MACE）、死亡。

1.5 統計學處理

采用SPSS 25.0統計軟件分析數據。符合正態分布和方差齊性的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內對比采用配對t檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，α＝0.05。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（90.20%與74.51%，P＜0.05）。詳見表2。

2.2 兩組靜息心率、平均動脈壓比較

治療前，兩組靜息心率、平均動脈壓比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組靜息心率、平均動脈壓較治療前均改善，且觀察組靜息心率低于對照組，平均動脈壓高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 兩組運動耐力、心功能比較

治療前，兩組LVEDD、CO、LVEF、6MWT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組LVEDD、CO、LVEF、6MWT較治療前均改善，且觀察組LVEF、CO高于對照組，LVEDD低于對照組，6MWT長于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.4 兩組左室重構指標比較

治療前，兩組血清TIMP-1、CysC、MMP-9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組血清CysC、TIMP-1、MMP-9水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

2.5 兩組心肌纖維化指標比較

治療前，兩組血清CTGF、sST2、TGF-β1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組血清CTGF、sST2、TGF-β1水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表6。

2.6 兩組預后不良發生率比較

觀察組預后不良發生率低于對照組，差異有統計學意義（17.65%與41.18%，P＜0.01）。詳見表7。

3 討 論

HFrEF是多種心血管疾病的終末階段，具有較高的發病率、死亡率，是心血管領域的治療難點，也是全球非傳染性公共衛生問題［10］。在調整飲食結構的基礎上予以RAAS抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑等藥物增加心肌血供、減輕心肌細胞損傷、改善心肌收縮力為HFrEF主要治療方式［11］。HFrEF病人治療出院后3個月內，易發生再入院及死亡風險，這一時期稱為心力衰竭易損期，病人再入院率、死亡率分別為30%、15%［12］。因此，這一時期需重視對HFrEF的治療。既往關于HFrEF的治療藥物無論是β受體阻滯劑，還是RAAS抑制劑，均具有一定的降壓作用，部分HFrEF病人由于心力衰竭長期反復發作導致心臟結構、功能發生變化，機體處于低血壓狀態，因此，低血壓狀態HFrEF病人采用常規抗心力衰竭治療可能出現不耐受情況，若不積極干預又可加速疾病進展，導致病情進一步惡化［13］。有研究指出，靜息心率變快為HFrEF病情進展的重要因素之一，靜息心率加快可增加心肌耗氧量，減少心肌灌注，加重心臟負荷，同時加速心室重構，增加斑塊破裂風險［14］。因此，減慢心率成為治療HFrEF的新靶點。2018年中國心力衰竭診斷和治療指南提出，在血壓正常情況下，維持HFrEF病人靜息心率55～65次/min可使心肌泵血功能與能量消耗達到最佳平衡狀態，獲得最大的臨床預后［8］。

伊伐布雷定為超極化If抑制劑，可抑制竇房結If電流產生，減緩動作電位舒張期去極化，延長靜息電位至動作電位閾值，特異性降低竇房結沖動發放頻率，在減慢心率、改善心功能同時未出現低血壓、呼吸道痙攣等情況，目前已被推薦用于HFrEF的治療［15］。Ekman等［5］研究指出，在常規抗心力衰竭治療中加用伊伐布雷定可使再入院率降低26%、死亡風險降低26%、主要復合終點事件發生率降低18%，且對血壓無影響。Franco等［16］研究顯示，采用伊伐布雷定治療心力衰竭4個月后，病人心率變慢、心功能提升，且血壓未受到影響。上述研究均表明，伊伐布雷定可使HFrEF病人獲益。本研究結果顯示，伊伐布雷定應用于低血壓狀態HFrEF病人中，可顯著控制靜息心率，提高運動耐力及心功能。值得注意的是，上述研究納入病人均為血壓正常病人，本研究病人均為低血壓狀態，對低血壓HFrEF病人同樣受益。表明在外周組織灌注良好情況下，基礎血壓與伊伐布雷定發揮抗心力衰竭作用無特定關系，低血壓狀態病人并非伊伐布雷定臨床使用的絕對禁忌證。本研究結果還顯示，采用伊伐布雷定治療后血壓水平有所增加，可能與病人心功能改善、活動耐力和心肌收縮力增加有關，具體原因尚未明確。

相關研究顯示，心室重構在HFrEF的發生、進展中發揮著重要作用［17］。CysC、TIMP-1、MMP-9為反映心室重構的常用指標，其中MMP-9是一種膠原酶，可降解原纖維膠原蛋白，造成心臟萎縮，促進心室重構的發生；TIMP-1為基質蛋白酶抑制劑，可抑制細胞外基質降解，抑制心室重構；CysC可抑制半胱氨酸蛋白酶活性，參與細胞外基質降解、重塑，影響心室重構［18］。心肌纖維化是心室重構的機制之一，主要表現為心肌細胞中細胞外基質沉積過度，檢測心肌纖維化相關血清學指標不僅可評估HFrEF病人病情程度，還可評估治療效果［19］。CTGF可刺激細胞外基質形成及細胞增生，加速心肌細胞凋亡，抑制心肌細胞外基質降解；TGF-β1可促使心肌纖維化、心臟肥大、心肌細胞凋亡；sST2可加速巨噬細胞浸潤、活化成纖維細胞、促進心肌細胞肥大，從而促使心肌間質纖維化［20-21］。本研究檢測治療前后心室重構及心肌纖維化指標發現，治療后觀察組血清CysC、TIMP-1、MMP-9、CTGF、sST2、TGF-β1水平降低；在心力衰竭易損期不良事件發生率顯著降低。由此推測，伊伐布雷定可抑制心肌纖維化，逆轉心室重構，從而改善心力衰竭癥狀，提高心功能，降低心力衰竭易損期不良事件發生率。

綜上所述，伊伐布雷定應用于低血壓狀態HFrEF病人中療效顯著，可控制靜息心率，提高運動耐力及心功能，抑制心肌纖維化，逆轉心室重構，預防心力衰竭易損期不良事件發生，且未對血壓未產生影響。

參考文獻：

［1］ LIU Q Q，HUANG X，TIAN M Y，et al.Effectiveness and safety of Xinyin Tablet in treatment of chronic heart failure：a protocol of systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Medicine，2020，99（51）：e23759.

［2］ PLZL G，ALLIPOUR BIRGANI S，COMN-COLET J，et al.Repetitive levosimendan infusions for patients with advanced chronic heart failure in the vulnerable post-discharge period［J］.ESC Heart Failure，2019，6（1）：174-181.

［3］ AHMED H M，KHRAISHAH H，CHO L.Cardioprotective anti-hyperglycaemic medications：a review of clinical trials［J］.European Heart Journal，2018，39（25）：2368-2375.

［4］ THORUP L，SIMONSEN U，GRIMM D，et al.Ivabradine：current and future treatment of heart failure［J］.Basic amp; Clinical Pharmacology amp; Toxicology，2017，121（2）：89-97.

［5］ EKMAN I，CHASSANY O，KOMAJDA M，et al.Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure：results from the SHIFT study［J］.European Heart Journal，2011，32（19）：2395-2404.

［6］ LEMOGOUM D，KAMDEM F，BA H，et al.Epidemiology of acutely decompensated systolic heart failure over the 2003-2013 decade in Douala General Hospital，Cameroon［J］.ESC Heart Failure，2021，8（1）：481-488.

［7］ 王丹，李馨，秦宗磊.伊伐布雷定治療低血壓狀態射血分數降低的心力衰竭患者的療效和安全性［J］.中國新藥與臨床雜志，2022，41（1）：47-51.

［8］ 中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018［J］.中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

［9］ 楊雅婷，崔瑩雪，成蕊寧.沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低性心力衰竭患者心力衰竭易損期的治療效果觀察［J］.貴州醫藥，2022，46（10）：1536-1537.

［10］ SKRZYPEK A，MOSTOWIK M，SZELIGA M，et al.Chronic heart failure in the elderly：still a current medical problem［J］.Folia Medica Cracoviensia，2018，58（4）：47-56.

［11］ 康鐵朵，劉文嫻.血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在射血分數降低心力衰竭患者急性期治療的應用初探［J］.心肺血管病雜志，2018，37（8）：740-742;750.

［12］ ROCHA B M L，FALCO L M.Acute decompensated heart failure（ADHF）：a comprehensive contemporary review on preventing early readmissions and postdischarge death［J］.International Journal of Cardiology，2016，223：1035-1044.

［13］ 尹海寧，張文杰.慢性心力衰竭患者易損期非計劃性再入院風險預測模型的構建及驗證［J］.實用心腦肺血管病雜志，2022，30（5）：9-14;19.

［14］ VOGT A，FRANTZ S.Pharmacotherapy in chronic heart failure［J］.MMW Fortschritte Der Medizin，2017，159（14）：42-48.

［15］ 夏加輝，李思寧.強心湯聯合伊伐布雷定對慢性心力衰竭患者血流動力學、N端腦鈉肽前體、內皮素及心率變異性的影響［J］.現代中西醫結合雜志，2019，28（31）：3463-3467.

［16］ FRANCO A D，SARULLO F M，SALERNO Y，et al.Beta-blockers and ivabradine in chronic heart failure：from clinical trials to clinical practice［J］.American Journal of Cardiovascular Drugs：Drugs，Devices，and Other Interventions，2014，14（2）：101-110.

［17］ DAS D，SAVARESE G，DAHLSTRM U，et al.Ivabradine in heart failure：the representativeness of SHIFT（systolic heart failure treatment with the IF inhibitor ivabradine trial） in a broad population of patients with chronic heart failure［J］.Circulation Heart Failure，2017，10（9）：e004112.

［18］ 金釗，張文玲.益心方聯合米力農、多巴胺治療老年頑固性心力衰竭療效及對血清MMP-9、TIMP-1和心肌酶譜的影響［J］.現代中西醫結合雜志，2018，27（11）：1206-1209.

［19］ 童曼琳，尚茹茹，劉曉紅.高良姜素在動物/動物心肌細胞HF發生發展中的抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗纖維化作用研究進展［J］.山東醫藥，2022，62（12）：99-102.

［20］ 劉靜，朱艷霞，邱翠婷，等.伊伐布雷定對急性ST抬高型心肌梗死并左室射血分數降低型心力衰竭患者左心室重構指標的影響［J］.中國醫院藥學雜志，2021，41（2）：183-190.

［21］ 劉豪，高毅娜，關玲霞.血清微小核糖核酸-30a及結締組織生長因子對慢性心力衰竭患者心室重構及預后的關系［J］.心肺血管病雜志，2021，40（5）：410-415.

（收稿日期：2023-02-05）

（本文編輯薛妮）

基金項目 新疆維吾爾自治區重點研發任務專項項目（No.2022134825）

作者單位 新疆醫科大學第一附屬醫院（烏魯木齊" 830000）

通訊作者 王紅，E-mail：j990mwwbnq@163.com

引用信息 孔巴提·沙提別克，王紅.伊伐布雷定對低血壓狀態HFrEF病人心力衰竭易損期的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2592-2596.