陣發性心房顫動病人術后復發風險模型的構建及血清PTX3、adropin和sST2表達的預測價值

摘要 目的：分析陣發性心房顫動病人血清正五聚蛋白-3（PTX3）、可溶性生長刺激表達因子2（sST2）、adropin表達水平與術后復發的關系，并建立預測陣發性心房顫動病人術后復發風險的列線圖模型。方法：選取2020年1月—2021年1月于我院診治的120例陣發性心房顫動病人作為建模組，其中復發組（35例）、未復發組（85例）。另納入2021年2月—2022年2月診治的120例陣發性心房顫動病人為驗證組，其中復發組（32例）、未復發組（88例）。應用Logistic回歸模型分析術后復發的影響因素。應用R軟件建立預測陣發性心房顫動病人術后復發的列線圖模型并進行驗證，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析該模型預測建模組、驗證組術后復發的效能。結果：復發組心電圖f波類型以細波為主，血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、PTX3、sST2水平高于未復發組，血清adropin水平低于未復發組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2均是術后3個月內復發的影響因素（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，血清PTX3、adropin、sST2預測術后3個月內復發的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.781［95%CI（0.691，0.872）］、0.785［95%CI（0.690，0.881）］、0.757［95%CI（0.670，0.845）］。列線圖模型預測建模組與驗證組的一致性指數（C-index）分別為0.843和0.816。校準曲線顯示該模型預測建模組與驗證組陣發性心房顫動病人術后3個月內復發風險均具有良好的區分度、精準度。ROC曲線分析顯示，建模組、驗證組預測術后3個月內復發的AUC分別為0.846［95%CI（0.775，0.917）］，0.830［95%CI（0.755，0.905）］，高于血清PTX3、adropin、sST2單獨預測（P＜0.05）。結論：陣發性心房顫動病人血清PTX3、adropin、sST2是術后復發的影響因素，基于術后復發影響因素建立的列線圖模型可預測術后復發。

關鍵詞 陣發性心房顫動；正五聚蛋白-3；可溶性生長刺激表達因子2；adropin；術后復發；列線圖模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.026

陣發性心房顫動是臨床常見的心律失常，射頻導管消融術是常用的治療方案，但復發率較高，約45%的病人術后3個月內復發，導致臨床應用受限［1］。目前，尚無有效的治療方案可預防復發，故評估復發風險、干預復發具有重要的臨床意義［2］。有研究表明，陣發性心房顫動復發可能與炎癥反應、纖維化密切相關，大量炎性因子釋放進一步損傷心房肌細胞，進而增加心房顫動的發生風險［3］。正五聚蛋白-3（pentraxin 3，PTX3）、可溶性生長刺激表達因子2（sST2）、adropin均在陣發性心房顫動病人體內異常表達，參與疾病的發生、發展，對預后評估具有一定的預測價值［4-6］。血清指標波動較大，且易受到其他因素（伴隨疾病、生理狀態、藥物等）影響，出現假陽性或假陰性，影響臨床預測效能，因此，提高陣發性心房顫動病人術后復發風險的預測價值具有重要的臨床意義。列線圖模型是廣泛應用于臨床的預測模型，如預測顱腦損傷術后并發肺部感染風險等［7］，列線圖模型通過整合臨床事件相關的影響因素，可提高個體化預測臨床事件風險的效能。本研究將基于陣發性心房顫動病人術后復發風險的影響因素建立列線圖模型，以期為高風險病人制定術后防治方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月于我院診治的120例陣發性心房顫動病人作為建模組，其中復發組（35例）、未復發組（85例）。另納入2021年2月—2022年2月診治的120例陣發性心房顫動病人為驗證組，其中復發組（32例）、未復發組（88例）。本研究已獲得我院倫理學委員會批準。

納入標準：符合陣發性心房顫動的診斷標準［8］，經過12導聯心電圖、動態心電圖、病史確診為心房顫動，7 d內藥物、自行或電復律轉為竇性心律；年齡≥18歲；均接受心房顫動射頻消融術治療；病歷資料完整，病人知情同意。

排除標準：近期接受過外科手術；先天性心臟病、瓣膜性心臟病、風濕性心臟病、心包炎、心肌炎等心血管疾病；原因不明的心房顫動；惡性腫瘤，嚴重肝、腎功能不全；凝血功能異常、免疫系統疾病等。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

收集病人臨床資料，包括性別、年齡、伴隨疾病、血脂、左室射血分數（LVEF）、術前血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、心電圖f波類型（粗波、細波）、用藥情況等。

病人在射頻消融術前抽取外周肘靜脈血4 mL，靜置1 h，以3 000 r/min（離心半徑12 cm）離心10 min，分離獲取上清液，保存于－80 ℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清PTX3、adropin和sST2水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.2.2 治療及隨訪

所有病人均接受射頻消融治療，電解剖標測引導肺靜脈隔離，在三維電解剖標測系統（CARTO）引導下進行左房三維結構建殼，雙側肺靜脈完全隔離提示手術成功。手術前及手術后3個月內使用抗凝藥物治療，并根據心房顫動卒中風險評分系統（CHA2DS2-VASc）指導抗凝治療。

病人術后接受隨訪，術后1個月、3個月內入院復診，接受24 h動態心電圖檢查。術后3個月內在未使用抗心律失常藥的情況下未發生心房顫動、房性心動過速發作等，表明治療成功；術后3個月內發生持續時間＞30 s的心房顫動、心房撲動或房性心動過速，判定為復發［8］。

1.3 統計學處理

所有數據采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。將單因素分析中差異有統計學意義的指標進行多因素 Logistic 回歸分析，明確經射頻消融術治療陣發性心房顫動病人3個月內復發的獨立危險因素。

危險因素引R軟件（Microsoft open R 3.5.1）rms程序包用于繪制列線圖，將所有危險因素評分相加，所得總分對應概率即為列線圖模型預測術后3個月內復發的概率，得分越高表明再入院風險越高。列線圖模型的驗證：采用Bootstrap法對列線圖模型進行內部驗證（重復抽樣1 000次）。采用Harrell′s Cstatistic計算一致性指數（C-index），并評估模型區分度。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析列線圖模型對建模組、驗證組的預測效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 建模病人復發組和未復發組臨床資料比較

復發組心電圖f波類型以細波為主，血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、sST2水平高于未復發組，血清adropin水平低于未復發組，差異有統計學意義（P＜0.01）。詳見表1。

2.2 術后3個月內復發的多因素Logistic回歸分析

以術后3個月內是否復發作為因變量（是＝1，否＝0），將單因素分析中差異統計學有意義的變量作為自變量（心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2），其中心電圖f波類型賦值細波＝1，粗波＝0，其余連續變量均以實際值賦值。Logistic 回歸分析顯示：心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2均是術后3個月內復發的影響因素（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 血清PTX3、adropin、sST2預測術后復發的效能

ROC曲線分析顯示：血清PTX3、adropin、sST2預測術后3個月內復發的截斷值分別為6.48 ng/mL、34.86 ng/L、30.28 ng/mL，ROC曲線下面積（AUC）分別為0.781［95%CI（0.691，0.872）］，0.785［95%CI（0.690，0.881）］，0.757［95%CI（0.670，0.845）］，敏感度分別為86.5%、73.0%、75.7%，特異度分別為68.2%、82.4%、69.4%。詳見圖1。

2.4 列線圖預測模型的建立

應用R軟并基于心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP、PTX3、adropin、sST2建立預測術后3個月內復發的列線圖模型。結果顯示，心電圖f波類型細波為11.6分；hs-CRP為4 mg/L，得分為0分，在此基礎上每增加4 mg/L，得分增加7.26分；NT-proBNP每增加100 pg/mL，得分增加10.8分；PTX3每增加4 ng/mL，得分增加12分；adropin為80 ng/L，得分為0分，在此基礎上每降低20 ng/L，得分增加9.2分；sST2每增加20 ng/mL，得分增加10.7分。詳見圖2。每個變量對應列線圖相應變量軸上的相應點，以該點做變量軸的垂直線對應至上方評分標尺，得到該變量得分，各變量得分相加，總分對應在預測術后復發風險軸上的點，即為病人術后復發風險。

2.5 預測術后3個月內復發風險的列線圖模型驗證

對列線圖預測模型進行內部、外部驗證，列線圖模型預測建模組與驗證組的C-index分別為0.843和0.816。校準曲線顯示，該模型預測建模組與驗證組陣發性心房顫動病人術后3個月內復發風險均具有良好的區分度、精準度。建模組的AUC為0.846［95%CI（0.775，0.917）］，敏感度為85.7%，特異度為80.4%，驗證組的AUC為0.830［95%CI（0.755，0.905）］，敏感度為88.6%，特異度為67.4%。詳見圖3。

3 討 論

隨著人口進入老齡化，陣發性心房顫動發病率呈增長趨勢，且致死率、致殘率較高，心房顫動使心力衰竭發生風險增加3倍，腦卒中風險增加5倍［9］。盡管射頻導管消融術是安全有效的治療方法，但術后高復發風險已成為臨床面臨的重要挑戰，篩選陣發性心房顫動復發的預測因素、降低復發風險是首要解決的難題。陣發性心房顫動的發生、發展與炎癥反應、心肌纖維化密切相關，其中血清炎性因子可調控疾病進展，且血液樣本具有取樣方便、檢測快速等特點，在臨床診治中選取合適的血清因子作為檢測指標已成為評估陣發性心房顫動進展、預測預后的重要依據。

本研究結果顯示，建模組中120例病人術后復發35例，其中復發組心電圖f波類型以細波為主，血清hs-CRP、NT-proBNP水平高于未復發組。進一步Logistic回歸分析顯示，心電圖f波類型及血清hs-CRP、NT-proBNP均是術后3個月內復發的影響因素（P＜0.05）。hs-CRP為急性時相反應蛋白，陣發性心房顫動病人心房肌處于異常炎癥狀態，C反應蛋白通過激活補體系統介導細胞因子、內皮黏附因子等表達，放大心房局部炎癥反應，進而損傷心房肌細胞。相關研究表明，血清hs-CRP水平與心房顫動發生風險呈正相關，hs-CRP水平越高提示炎癥反應越強烈，心房肌損傷越嚴重提示復發風險越高［10-11］。既往研究已證實，NT-proBNP是陣發性心房顫動病人術后早期復發的獨立危險因素，且心房顫動時心房節律變化誘導心房肌細胞大量分泌NT-proBNP，因此，血清NT-proBNP可預測心房顫動發生，評估術后情況［12］。陣發性心房顫動病人左心房電解剖發生改變，主要表現為傳導減慢、電壓下降，當左心房發生電重構及結構重構心電圖易產生細小碎裂的f波，且波形越纖細振幅越低，術后復發風險越高［13］。

PTX3屬于促炎因子，可激活核轉錄因子（NF）-κB信號通路，介導下游炎性因子大量分泌，導致炎癥反應的級聯放大［14］；adropin屬于抗炎因子，通過上調過氧化物酶體增殖產物γ受體，抑制炎癥反應［15］；sST2為心肌纖維化的重要指標，可介導結構重構，引起成纖維細胞增殖、炎癥、凋亡［16］。上述3種因子在陣發性心房顫動病人體內處于異常表達狀態，且表達水平與心房重構、術后復發密切關聯，對疾病診治、預后評估具有指導意義。本研究單因素、多因素Logistic回歸分析結果顯示，血清PTX3、adropin、sST2是術后復發的影響因素，其中PTX3、sST2為危險因素，adropin為保護因素。PTX3與C反應蛋白均屬于正五聚蛋白家族，可靈敏反映炎癥反應程度，其中炎癥狀態下血管平滑肌細胞、內皮細胞及炎性細胞大量分泌PTX3，并激活炎癥信號通路。馮慧瓊等［17］研究顯示，PTX3在心房顫動病人體內處于高表達狀態，可能增加病人不良預后風險。sST2可促進心肌纖維化，激活炎癥反應、氧化反應，從而增加鈣通道及減少鈉通道，導致電重構，同時左心房纖維化引起心房重構，楊華等［18］研究顯示，sST2高表達可增加射頻消融術后復發風險。adropin通過誘導一氧化氮合酶的表達，抑制腫瘤干擾因子-α、白細胞介素-6等促炎因子的表達，抑制炎癥反應。Elliott等［19］研究顯示，心房重構病人血清adropin水平低表達，屬于心房重構的保護因子；王金花等［20］研究表明，adropin作為心房顫動病人心房重構病變的保護因子，可延緩心房重構進程。

目前，列線圖模型已廣泛應用于評估臨床事件風險，通過定量化、圖形化處理Logistic回歸分析的影響因素，個性化預測疾病發病風險，對治療方案的制定具有重要的臨床價值。本研究應用R軟件建立了預測陣發性心房顫動病人術后復發風險的列線圖模型，以陣發性心房顫動病人為例，心電圖f波類型為細波，得分11.6分，hs-CRP為12 mg/L，得分14.52分，NT-proBNP為300 pg/mL，得分30.24分，PTX3為8 ng/mL，得分24分，adropin為40 ng/L，得分18.4分，sST2為40 ng/mL，得分21.4分，總得分為120.16分，術后復發風險約為68%。并對列線圖模型進行內部、外部驗證，結果顯示，建模組與驗證組的C-index分別為0.843和0.816，表明建立的列線圖模型預測術后復發發生與實際情況一致性較好；該模型預測建模組、驗證組術后復發的AUC（約為0.8）高于血清PTX3、adropin、sST2單獨預測，表明該列線圖模型可有效預測術后復發情況。本研究基于Logistic多因素分析建立的列線圖模型具有良好的準確度、區分度，根據每例陣發性心房顫動病人的影響因素列線圖評分進一步預測術后復發的發生風險，具有良好的預測價值。本研究存在一定的局限性：屬于單中心研究，納入樣本量有限，統計學分析可能存在一定程度的偏倚，需擴大樣本量論證列線圖模型的預測效能。

綜上所述，陣發性心房顫動病人血清PTX3、adropin、sST2是術后復發的影響因素，基于術后復發的影響因素建立的列線圖模型可預測術后復發。

參考文獻：

［1］ SULTAN A，LKER J，ANDRESEN D，et al.Predictors of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation：data from the German ablation registry［J］.Scientific Reports，2017，7（1）：16678.

［2］ OSORIO J，HUNTER T D，RAJENDRA A，et al.Predictors of clinical success after paroxysmal atrial fibrillation catheter ablation［J］.Journal of Cardiovascular Electrophysiology，2021，32（7）：1814-1821.

［3］ DOBREV D，AGUILAR M，HEIJMAN J，et al.Postoperative atrial fibrillation：mechanisms，manifestations and management［J］.Nature Reviews Cardiology，2019，16（7）：417-436.

［4］ HOLUBCOVA Z，KUNES P，MANDAK J，et al.Pentraxin 3 and other inflammatory biomarkers related to atrial fibrillation in cardiac surgery［J］.Perfusion，2017，32（4）：269-278.

［5］ MUSHALA B A S，SCOTT I.Adropin：a hepatokine modulator of vascular function and cardiac fuel metabolism［J］.American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology，2021，320（1）：H238-H244.

［6］ SAEZ-MALETA R，MERINO-MERINO A，GUNDIN-MENENDEZ S，et al.sST2 and Galectin-3 genotyping in patients with persistent atrial fibrillation［J］.Molecular Biology Reports，2021，48（2）：1601-1606.

［7］ 王宇嬋，石長青，李文勇，等.顱腦損傷術后并發肺部感染風險的列線圖模型構建及其效果的初步評估［J］.中華神經醫學雜志，2019，18（12）：1209-1214.

［8］ 黃從新，張澍，黃德嘉，等.心房顫動：目前的認識和治療的建議-2018［J］.中國心臟起搏與心電生理雜志，2018，32（4）：315-368.

［9］ CARLISLE M A，FUDIM M，DEVORE A D，et al.Heart failure and atrial fibrillation，Like Fire and Fury［J］.JACC Heart Failure，2019，7（6）：447-456.

［10］ FU Y，PAN Y X，GAO Y F，et al.Predictive value of CHA2DS2-VASc score combined with hs-CRP for new-onset atrial fibrillation in elderly patients with acute myocardial infarction［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2021，21（1）：175.

［11］ CARBALLO D，NOBLE S，CARBALLO S，et al.Biomarkers and arrhythmia recurrence following radiofrequency ablation of atrial fibrillation［J］.The Journal of International Medical Research，2018，46（12）：5183-5194.

［12］ 屈文濤，康亞寧，許磊，等.高血壓并發陣發性心房顫動患者的左房形變功能與血清NT-proBNP的相關性［J］.臨床心血管病雜志，2021，37（2）：156-160.

［13］ 周曉娟，徐健，張理想，等.預測陣發性心房顫動患者射頻導管消融術后早期復發風險的列線圖模型的構建［J］.心血管病學進展，2021，42（9）：859-864.

［14］ SABRY A，IBRAHIM M，KHASHANA A.Assessment of pentraxin 3 in a systemic inflammatory response occurring with neonatal bacterial infection［J］.Journal of Neonatal-Perinatal Medicine，2021，14（4）：563-568.

［15］ THAPA D，STONER M W，ZHANG M L，et al.Adropin regulates pyruvate dehydrogenase in cardiac cells via a novel GPCR-MAPK-PDK4 signaling pathway［J］.Redox Biology，2018，18：25-32.

［16］ LIU H L，WANG K X，LIN Y P，et al.Role of sST2 in predicting recurrence of atrial fibrillation after radiofrequency catheter ablation［J］.Pacing and Clinical Electrophysiology，2020，43（11）：1235-1241.

［17］ 馮慧瓊，董峰，孟祥君，等.血清PTX3聯合CHA2DS2-VASc評分對OSAHS合并房顫患者發生腦梗死的預測價值［J］.天津醫藥，2021，49（12）：1324-1327.

［18］ 楊華，孟利民，信栓力，等.趨化素及可溶性ST2對陣發性心房顫動射頻消融術后復發的預測價值［J］.中國心血管雜志，2020，25（6）：564-567.

［19］ ELLIOTT A D，MAHAJAN R，LINZ D，et al.Atrial remodeling and ectopic burden in recreational athletes：implications for risk of atrial fibrillation［J］.Clinical Cardiology，2018，41（6）：843-848.

［20］ 王金花，孔祥勇，姚勇.血清adropin水平與心房顫動患者心房重構的相關性研究［J］.心腦血管病防治，2020，20（5）：467-470.

（收稿日期：2023-02-05）

（本文編輯薛妮）

基金項目 邢臺市科技局重點研發計劃項目（No.2021ZC107）

作者單位 邢臺市第三醫院（河北邢臺" 054000），E-mail：lzl7364@163.com

引用信息 李振蓮，史蘇娜，楊柳，等.陣發性心房顫動病人術后復發風險模型的構建及血清PTX3、adropin和sST2表達的預測價值［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2634-2638.