慢性心力衰竭病人遠期主要不良心血管事件的預測模型構建

摘要目的：構建慢性心力衰竭病人遠期主要不良心血管事件（MACE）的預測模型并驗證。方法：選取2021年1月—2022年12月本院收治的89例慢性心力衰竭病人作為研究對象。所有病人均接受規范藥物治療，隨訪6個月，根據慢性心力衰竭病人是否發生遠期MACE分為MACE組與非MACE組。對比兩組的臨床資料，分析慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的危險因素，建立Nomogram列線圖模型預測慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的風險，并繪制受試者工作特性曲線（ROC），以ROC曲線下面積（AUC）證實預測模型對慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的預測效能。結果：隨訪6個月，有31例發生遠期MACE，MACE發生率為34.83%，其中心源性休克5例，持續性室性心動過速6例，心力衰竭加重15例，頑固性心力衰竭2例，急性心肌梗死2例，心源性猝死1例。MACE組左心房內徑（LAD）≥48.84 mm占比、左室舒張末期內徑（LVEDD）、血肌酐≥10.20 mg/L占比、血尿素氮、C反應蛋白（CRP）≥4.53 mg/L占比、B型尿鈉肽（BNP）≥2 280.54 pg/mL占比高于非MACE組（P＜0.05），估算的腎小球濾過率（eGFR）水平低于非MACE組（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，LAD≥48.84 mm、血肌酐≥10.20 mg/L、CRP≥4.53 mg/L、BNP≥2 280.54 pg/mL均為慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的危險因素（P＜0.05）。Bootstrap法內部驗證顯示C-index指數為0.785［95%CI（0.671，0.832）］，區分度良好。ROC曲線結果顯示列線圖模型預測慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的敏感度為70.97%，特異度為86.21%，AUC為0.873。結論：LAD、血肌酐、CRP、BNP較高的慢性心力衰竭病人規范化藥物治療后發生遠期MACE的風險較高，建立風險預測模型有助于預測慢性心力衰竭病人發生遠期MACE風險。

關鍵詞慢性心力衰竭；主要不良心血管事件；影響因素；風險預測模型；列線圖

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.019

慢性心力衰竭的發病率、病死率均較高，嚴重威脅病人的生命安全［1］。近年來，慢性心力衰竭治療取得較大進展，隨著醛固酮拮抗劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物的廣泛應用，慢性心力衰竭病人的生存率及住院率得到了一定程度的改善，然而，即使采用有效的治療方案，仍有部分病人心功能進行性惡化，預后較差，治療效果不理想［2-3］。相關研究指出，規范化藥物治療不僅可逆轉心力衰竭病人左室重塑，改善心功能，而且可降低死亡率與再住院率［4］。然而，盡管嚴格按照指南選擇接受規范化藥物治療的病人，仍有部分病人未能從治療中獲益，增加主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生風險［5］。研究慢性心力衰竭病人規范化藥物治療后發生遠期MACE相關因素，對高危病人治療前及治療后進行相關干預，能夠明顯降低遠期MACE發生風險，對于慢性心力衰竭病人規范化藥物治療后長期生存具有重要意義。列線圖是一種可視化、定量化的預測圖像，近年來已廣泛應用于預測心血管疾病、炎癥、腫瘤等多種疾病預后不良風險［6］。本研究選取89例慢性心力衰竭病人，建立Nomogram列線圖模型預測慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的風險，以期為降低病人遠期MACE風險及病死率提供一定的科學依據。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年1月—2022年12月本院收治的89例慢性心力衰竭病人作為研究對象，隨訪6個月，根據慢性心力衰竭病人是否發生遠期MACE分為MACE組與非MACE組。納入標準：符合慢性心力衰竭的診斷標準［7］；均接受規范化藥物治療；均簽署知情同意書。排除標準：急性腦卒中；凝血功能障礙者；嚴重肝、功能不全者；未經控制的感染；合并惡性腫瘤者；活動性胃腸道出血、結締組織病；近期有嚴重外傷者。該研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2研究方法

1.2.1治療方法

所有病人均接受規范化藥物治療，包括利尿劑、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、洋地黃類藥物等。

1.2.2遠期MACE評估

從出院之日以門診復查等形式隨訪6個月，每個月隨訪1次，評估美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級，進行心功能檢查，記錄病人MACE的發生情況。MACE包括惡性心律失常、心源性休克、心功能惡化、急性心肌梗死、新發心力衰竭等。

1.2.3資料收集

包括年齡、性別、體質指數、吸煙史、飲酒史、合并基礎疾病（高脂血癥、糖尿病、高血壓）、病程、明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷（MLHFQ）評分、心臟超聲指標［右室舒張末期內徑（RVEDD）、左房內徑（LAD）、左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）］、實驗室指標［血肌酐、血尿素氮、C反應蛋白（CRP）、B型尿鈉肽（BNP）、估算的腎小球濾過率（eGFR）］。

1.3統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。定性資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。建立多因素Logistic回歸分析模型篩選慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的危險因素，采用R軟件（R3.6.3）構建Nomogram列線圖模型，并以Bootstrap法驗證，計算C-index指數，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），以ROC曲線下面積（area under curve，AUC）評估預測效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1遠期MACE的發生情況

隨訪6個月，有31例發生遠期MACE，MACE發生率為34.83%（31/89），其中心源性休克5例，持續性室性心動過速6例，心力衰竭加重15例，頑固性心力衰竭2例，急性心肌梗死2例，心源性猝死1例。

2.2兩組一般資料比較

MACE組LAD≥48.84 mm占比、LVEDD、血肌酐≥10.20 mg/L（1 mg/L＝8.84 μmol/L）占比、血尿素氮、CRP≥4.53 mg/L占比、BNP≥2280.54 pg/mL占比高于非MACE組（P＜0.05），MACE組eGFR水平低于非MACE組（P＜0.05）。詳見表1。

2.3慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的危險因素

以慢性心力衰竭病人是否發生遠期MACE為因變量（是＝1，否＝0），以LAD（≥48.84 mm＝1，＜48.84 mm＝0）、LVEDD（實測值）、血肌酐（≥10.20 mg/L＝1，＜10.20 mg/L＝0）、血尿素氮（實測值）、CRP（≥4.53 mg/L＝1，＜4.53mg/L＝0）、BNP（≥2280.54pg/mL＝1，＜2 280.54 pg/mL＝0）、eGFR（實測值）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示LAD≥48.84 mm、血肌酐≥10.20 mg/L、CRP≥4.53 mg/L、BNP≥2 280.54 pg/mL為慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的危險因素（P＜0.05）。詳見表2。

2.4慢性心力衰竭病人發生遠期MACE風險的列線圖模型建立

以影響慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的危險因素作為預測變量，建立列線圖預測模型。各因素賦值如下：LAD≥48.84 mm為82分，血肌酐≥10.20 mg/L為77分，CRP≥4.53mg/L為100分，BNP≥2 280.54pg/mL為86分，總分77～345分。對應風險率為0.05～0.80，總分越高代表慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的風險越高。詳見圖1。

2.5驗證列線圖預測模型及預測效能評估

Bootstrap法內部驗證顯示C-index指數為0.785［95%CI（0.671，0.832）］，區分度良好；繪制Calibration曲線顯示校正曲線與理想曲線擬合度良好，經Hosmer-Lemeshow檢驗，差異無統計學意義（ χ2＝0.324，P＝0.575），擬合度較好。詳見圖2。以慢性心力衰竭病人發生遠期MACE為因變量，風險總分為自變量，ROC曲線結果顯示列線圖模型預測慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的敏感度為70.97%，特異度為86.21%，AUC為0.873［95%CI（0.685，0.972）］，此模型預測效能良好。詳見圖3。

3討論

相關研究指出，β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物可逆轉慢性心力衰竭病人心室重構，改善病人心功能，然而慢性心力衰竭5年生存率仍然較高［8］。有研究認為慢性心力衰竭病人左心室與右室間隔的矛盾運動與各節段之間機械收縮不同步，進而造成形式擴張與心室射血分數降低［9］。已有研究證實，長期的起搏可降低死亡率，逆轉左心室重構［10］。Patel等［11］研究指出，規范化藥物治療可改善慢性心力衰竭病人預后，但慢性心力衰竭是一種復雜的心臟疾病，涉及多個病理生理機制，如心肌功能降低、血管緊張素系統活性增加、神經內分泌異常等，藥物治療可以改善這些病理生理異常，但由于心力衰竭發病因素的多樣性，治療過程中仍然存在潛在的風險，從而增加MACE發生風險。因此，尋求慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的高危因素，是臨床亟須解決的問題。

本研究隨訪6個月，89例慢性心力衰竭病人MACE發生率為34.83%，應引起臨床的重視。唐園園等［12］研究結果顯示，60例慢性心力衰竭病人心臟再同步化術后MACE發生率為35.00%，與本研究結果相似。本研究中，LAD≥48.84 mm、血肌酐≥10.20 mg/L、CRP≥4.53 mg/L、BNP≥2 280.54 pg/mL均為慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的危險因素。既往研究指出，LAD擴大與心力衰竭病人不良預后密切相關［13］。分析原因：一方面左心房功能和結構異常會明顯增加心房顫動發生率，心房顫動會進一步造成心房喪失收縮功能，從而影響治療效果，增加遠期MACE發生風險；另一方面左心房功能和結構異常會造成左心房室收縮不同步，造成左心房輔助泵血功能喪失，從而影響治療效果［14］。研究指出，CRP是由肝細胞合成并分泌，常用于評估炎癥反應嚴重程度［15］。有研究表明，心功能減退病人血漿CRP水平異常升高，其可作為心力衰竭病人MACE的獨立預測因素［15］。Ridker等［16］對65例CRT病人術前CRP進行評估，結果顯示，術前CRP水平是預測病人心源性死亡的獨立危險因素，且CRP＞3 mg/L的病人預后較差，與本研究報道相似。BNP是一種神經內分泌肽，是由心室肌細胞合成并分泌，其水平增加提示心力衰竭病人心功能惡化，可作為診斷心力衰竭及預后的重要生物學標志物［17-18］。BNP高表達能夠反映心肌缺血程度加重，而嚴重的心肌缺血會引發心電活動異常，從而增加心律失常的發生風險，對于慢性心力衰竭病人規范化藥物治療效果造成負面影響，從而增加遠期MACE風險［19］。血肌酐高水平通常提示腎功能受損，在慢性心力衰竭病人中，心臟的泵衰竭可能導致腎臟灌注不足，進而導致腎功能受損，腎功能不良導致體內一系列的代謝和激素紊亂，增加了MACE的發生風險；慢性心力衰竭病人存在液體潴留和電解質負荷問題，腎功能不全可能導致水鈉排泄障礙，進一步加重液體潴留，潴留的液體和鹽水會增加心臟的負荷，加重心力衰竭癥狀，并增加MACE的發生風險；腎功能不全可以引發炎癥反應和氧化應激，炎癥和氧化應激是慢性心力衰竭的常見病理生理過程，可能導致心臟結構和功能的損害，并促進MACE的發生［20］。

本研究Bootstrap法內部驗證顯示C-index指數為0.785［95%CI（0.671，0.832）］，區分度良好。ROC曲線結果顯示列線圖模型預測慢性心力衰竭病人發生遠期MACE的敏感度為70.97%，特異度為86.21%，AUC為0.873，提示該預測模型良好。通過使用列線圖模型，可以更直觀地了解不同危險因素對病人發生遠期MACE風險的影響程度。這種方式可以幫助醫生和臨床團隊更準確地評估病人的風險水平，通過列線圖模型，醫生可以根據各個危險因素的貢獻程度來制定個性化的治療計劃，以降低病人的風險并改善預后。

綜上所述，LAD、血肌酐、CRP、BNP較高的慢性心力衰竭病人規范化藥物治療后發生遠期MACE的風險較高，建立風險預測模型有助于預測慢性心力衰竭病人發生遠期MACE風險，可進一步推廣。

參考文獻：

［1］MCDONAGH T A，METRA M，ADAMO M，et al.2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure［J］.European Heart Journal，2021，42（36）：3599-3726.

［2］MCDONAGH T A，METRA M，ADAMO M，et al.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology（ESC） With the special contribution of the Heart Failure Association（HFA） of the ESC［J］.Revista Espanola De Cardiologia，2022，75（6）：523.

［3］TRIPOSKIADIS F，XANTHOPOULOS A，PARISSIS J，et al.Pathogenesis of chronic heart failure：cardiovascular aging，risk factors，comorbidities，and disease modifiers［J］.Heart Failure Reviews，2022，27（1）：337-344.

［4］HAYASHI H，YASUDA S，NAKANO M，et al.Utilization and efficacy of cardiac resynchronization therapy in patients with chronic heart failure--a report from the CHART-2 study［J］.Circulation Reports，2022，4（6）：264-273.

［5］PTASZYSKA-KOPCZYSKA K，ELJASZEWICZ A，MARCINKIEWICZ-SIEMION M，et al.Monocyte subsets in patients with chronic heart failure treated with cardiac resynchronization therapy［J］.Cells，2021，10（12）：3482.

［6］鐘向云.基于左心房僵硬度指數的列線圖模型對高齡慢性心力衰竭病人發生心臟不良事件的預測價值［J］.廣西醫學，2023，45（3）：267-271.

［7］中華醫學會心血管病學分會心力衰竭學組，中國醫師協會心力衰竭專業委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018［J］.中華心血管病雜志，2018，46（10）：760-789.

［8］HEIDENREICH P A，BOZKURT B，AGUILAR D，et al.2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，79（17）：1757-1780.

［9］CHERA H H，AL-SADAWI M，MICHELAKIS N，et al.Optimizer Smart System for the treatment of chronic heart failure：overview of its safety and efficacy［J］.Expert Review of Medical Devices，2021，18（6）：505-512.

［10］MARTINS S，ANTNIO N，CARVALHEIRO T，et al.Reduced numbers of regulatory T cells in chronic heart failure seems not to be restored by cardiac resynchronization therapy［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2023，23（1）：89.

［11］PATEL P A，NADARAJAH R，ALI N，et al.Cardiac contractility modulation for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction［J］.Heart Failure Reviews，2021，26（2）：217-226.

［12］唐園園，侯小鋒，陳震，等.血清N-末端腦鈉肽與心臟再同步化治療慢性心衰患者預后的相關研究［J］.南京醫科大學學報（自然科學版），2015，35（12）：1714-1717.

［13］劉國鑾，黃汝剛，楊彩霞，等.circRNA_000203與心力衰竭患者心功能及預后的關系研究［J］.國際檢驗醫學雜志，2021，42（14）：1739-1742;1747.

［14］王岱岱，方小可，徐菊華.心臟運動康復用于射血分數保留的心力衰竭的臨床研究［J］.中國基層醫藥，2021，28（9）：1308-1312.

［15］KALAMPOGIAS A，OIKONOMOU E，SIASOS G，et al.Differential expression of microRNAs in acute and chronic heart failure［J］.Current Medicinal Chemistry，2022，29（30）：5130-5138.

［16］RIDKER P M，BHATT D L，PRADHAN A D，et al.Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy：a collaborative analysis of three randomised trials［J］.Lancet，2023，401（10384）：1293-1301.

［17］CASTIGLIONE V，AIMO A，VERGARO G，et al.Biomarkers for the diagnosis and management of heart failure［J］.Heart Failure Reviews，2022，27（2）：625-643.

［18］CUNNINGHAM J W，MYHRE P L.NT-proBNP response to HeartFailureTherapies：an imperfect surrogate［J］.Journal of the American College of Cardiology，2021，78（13）：1333-1336.

［19］佟頻，尉英琴，魚美蓉.PLR、血清BNP、3-NT與急性ST段抬高型心肌梗死病人PCI術后主要不良心血管事件的關系研究［J］.檢驗醫學與臨床，2023，20（7）：925-929;934.

［20］李洋洋，梁力暉，陳柏林，等.急性冠脈綜合征病人經皮冠狀動脈介入術后院內MACE發作風險預測模型構建［J］.心臟雜志，2022，34（5）：531-536.

（收稿日期：2023-09-06）

（本文編輯鄒麗）