高膽固醇血癥患者中篩查家族性高膽固醇血癥的臨床意義研究

【摘要】 背景 家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體（共）顯性遺傳病，是嚴重的高膽固醇血癥，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯升高，這部分患者早發動脈粥樣硬化性心血管疾病風險明顯增加，早發現和盡早接受治療可改善患者的存活率。目的 在高膽固醇血癥患者中篩查FH，探討社區人群篩查FH的臨床價值、意義。方法 2023年7—12月納入南京醫科大學附屬蘇州醫院心血管病中心及下屬醫聯體5個社區衛生中心LDL-C≥4.90 mmol/L并完成基因測序的高膽固醇血癥患者164例，根據LDL-C水平的四分位間距，分為Q1組（4.90 mmol/L≤LDL-Clt;5.10 mmol/L，n=43）、Q2組（5.10 mmol/L≤LDL-Clt;5.32 mmol/L，n=40）、Q3組（5.32 mmol/L

≤LDL-Clt;5.67 mmol/L，n=41）、Q4組（5.67 mmol/L≤LDL-Clt;11.06 mmol/L，n=40）。收集患者基線資料和實驗室檢查結果。結果 共納入高膽固醇血癥患者164例，血脂異常知曉率為39.02%（64/164），21.95%（36/164）的患者既往服用降脂藥，Q1～Q4組患者總膽固醇（TC）、LDL-C比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。各組患者體格檢查，均未發現腱黃素瘤、脂性角膜弓，Q4組有1例患者有早發冠心病家族史。Q1～Q4組患者荷蘭臨床脂質網絡標準評分、疑似FH比例比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。各組患者基因測序主要結果為確診FH，FH基因變異檢出率14.6%（24/164），其中低密度脂蛋白受體（LDLR）變異占11.0%（18/164），載脂蛋白B（ApoB）變異占3.1%（5/164），前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）變異占0.6%（1/164）。Q1～Q4組FH基因變異檢出率、致病、可能致病、雜合基因型、LDLR比例比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。各組受試者基因測序次要結果定義為疑似FH及其他原發性脂代謝異常，疑似FH及其他脂代謝相關基因變異率為70.12%（115/164），Q1～Q4組基因測序次要結果比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論 社區人群高膽固醇血癥LDL-C≥4.9 mmol/L的患者中，FH基因變異率較高，同時其他原發性（遺傳性）脂代謝基因變異率較高，在社區人群高膽固醇血癥患者中篩查FH有重要臨床意義和價值。

【關鍵詞】 高膽固醇血癥；家族性高膽固醇血癥；篩查；臨床意義

【中圖分類號】 R 589.2 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0184

Clinical Significance of Screening for Familial Hypercholesterolemia in Patients with Hypercholesterolemia

LI Yuan1，MA Hongyang2，LI Biao1，YUE Anna2，SHAO Yaqing2，SUN Kangyun1*

1.Department of Cardiology，the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University，Suzhou 215008，China

2.Gusu School，Nanjing Medical University，Suzhou 215000，China

*Corresponding author：SUN Kangyun，Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：sunkangyun@njmu.edu.cn

【Abstract】 Background Familial hypercholesterolemia（FH）is an autosomal dominant inherited disorder characterized by severe hypercholesterolemia and significantly elevated levels of serum low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C）. Patients with FH are at an increased risk of premature atherosclerotic cardiovascular disease，and early detection and treatment can improve their survival rates. Objective This study aims to explore the clinical value and significance of screening for FH among patients with hypercholesterolemia in community populations. Methods During the period from July to December 2023，a total of 164 patients diagnosed with hyperlipidemia and exhibiting LDL-C levels ≥4.90 mmol/L underwent gene sequencing at Department of Cardiology，the Affiliated Suzhou Hospital of Nanjing Medical University and its 5 community health centers within the medical alliance. Based on quartile intervals of LDL-C levels，the patients were stratified into four groups： Q1 group（LDL-C ≤5.10 mmol/L，n=43），Q2 group（5.10 mmol/L≤LDL-C≤5.32 mmol/L，n=40），Q3 group（5.32 mmol/L≤LDL-C≤5.67 mmol/L，n=41），and Q4 group（LDL-C≥5.67 mmol/L，n=40）. Baseline data and laboratory test results of the patients were collected. Results A total of 164 patients with hypercholesterolemia were included，with a prevalence of awareness of dyslipidemia at 39.02%（64/164），and 21.95%（36/164）of the patients had previously taken lipid-lowering medications. The comparison of total cholesterol（TC）and LDL-C among Q1 to Q4 groups showed statistically significant differences（Plt;0.05）. Physical examinations of the patients in all groups revealed no tendon xanthomas or corneal arcus，but one case in Q4 had a family history of premature coronary heart disease. The comparison of Dutch Clinical Lipid Network criteria scores and the proportion of suspected FH among Q1 to Q4 groups showed statistically significant differences（Plt;0.05）. The main results of genetic sequencing in all groups were the diagnosis of FH，with a detection rate of FH gene mutations at 14.6%（24/164），including LDL receptor（LDLR）mutations accounting for 11.0%（18/164），apolipoprotein B

（ApoB）mutations accounting for 3.1%（5/164），and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）mutations accounting for 0.6%（1/164）. The comparison of FH gene mutation detection rates，pathogenic，likely pathogenic，heterozygous genotypes，and LDLR proportions among Q1 to Q4 groups showed statistically significant differences（Plt;0.05）. The secondary results of genetic sequencing，defined as suspected FH and other primary lipid metabolism abnormalities，showed a mutation rate of 70.12%（115/164）. The comparison of secondary results of genetic sequencing among Q1 to Q4 groups showed no statistically significant differences（Pgt;0.05）. Conclusion In community populations with hypercholesterolemia and LDL-C ≥ 4.9 mmol/L，the rate of FH gene mutations is relatively high，and the rate of other primary（genetic）lipid metabolism gene mutations is also high. Screening for FH among patients with hypercholesterolemia in community populations has significant clinical importance and value.

【Key words】 Hypercholesterolemia；Familial hypercholesterolemia；Screening；Clinical significance

現階段，動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）仍是我國居民的主要死因［1］。血脂異常是公認的參與ASCVD發生、發展的重要危險因素，近年來，眾多研究也表明，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是ASCVD的致病性危險因素［2-3］。家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH）是一種嚴重的遺傳代謝性疾病，主要表現為血清LDL-C水平明顯升高，以及皮膚/腱黃色瘤，其患病率在特定的患者群體中尤為高，ASCVD患者中FH的患病率為5.88%，嚴重高膽固醇血癥患者中FH患病率為7.14%［4-5］。合并FH的患者早發ASCVD風險明顯增加，早期篩查和盡早接受藥物治療可改善患者的存活率。有數據表明，我國≥18歲成年人血脂異常總患病率高達35.6%，但知曉率僅為16.1%，FH作為嚴重高膽固醇血癥，診斷率嚴重不足［6-7］。目前，我國尚無大規模、大樣本的社區人群篩查FH的研究報道。因此，本研究采用下一代測序技術（next generation sequencing，NGS）篩查FH，旨在提高對高膽固醇人群FH篩查的認識，實現對FH的早期診斷、早期治療，以降低ASCVD的發病風險。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2023年7—12月在南京醫科大學附屬蘇州醫院及下屬醫聯體（蘇州市姑蘇區留園社區衛生服務中心、蘇州市姑蘇區平江社區衛生服務中心、蘇州市姑蘇區白蓮社區衛生服務中心、蘇州市姑蘇區桐星社區衛生服務中心、蘇州市姑蘇區潤達社區衛生服務中心5個社區衛生中心）確診為高脂血癥患者1 480例為研究對象。納入標準：（1）原發性高膽固醇血癥，LDL-C≥4.90 mmol/L（190 mg/dL）；（2）能理解并自愿簽署知情同意書；（3）同意進行NGS檢測。排除標準：（1）嚴重肝、肺、腎等重要臟器病變，或臨床嚴重內分泌疾病；（2）繼發性高膽固醇血癥；（3）因其他情況研究者認為不宜參加本研究。

最終納入LDL-C≥4.90 mmol/L并且自愿接受NGS、完成基因測序取得報告的高膽固醇血癥患者164例，根據LDL-C水平的四分位間距，分為Q1組（4.90 mmol/L≤LDL-Clt;5.10 mmol/L，n=43）、Q2組（5.10 mmol/L≤LDL-Clt;5.32 mmol/L，n=40）、Q3組（5.32 mmol/L≤LDL-Clt;5.67 mmol/L，n=41）、Q4組（5.67 mmol/L≤LDL-Clt;11.06 mmol/L，n=40）。

本研究經南京醫科大學姑蘇學院倫理委員會審核批準（倫理審查號：K-2022-142-H01），患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料：通過電子病歷系統收集患者臨床資料，包括年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥、服降脂藥、家族史（冠心病家族史、早發冠心病家族史）、血運重建史（包括冠狀動脈支架植入術后或球囊擴張術后），并調查患者的血脂異常知曉情況。

1.2.2 實驗室檢查：患者空腹8 h后采集靜脈血4 mL，采用全自動生化儀檢驗相關指標，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C、血糖、肌酐、尿酸、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）。

1.2.3 相關定義：致病定義根據《ACMG遺傳變異分類標準與指南》［8］，該位點變異有多條致病類證據，是致病的重要原因，其導致疾病的可能性gt;99%。

可能致病定義根據2015年的ACMG基因變異解讀標準及相關補充/修改推薦條款，該位點變異有相當數量的致病類證據，其導致疾病的可能性gt;90%。

荷蘭臨床脂質網絡（DLCN）標準評分見表1，分值gt;8分為確診FH，6～8分為FH可能性大，3～5分為可能的FH。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75），組間比較采用秩和檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者臨床基線資料比較

共納入高膽固醇血癥患者164例，血脂異常知曉率為39.02%（64/164）。Q1～Q4組患者年齡、性別、既往史、服降脂藥、BMI、TG、HDL-C、血糖、肌酐、尿酸、ALT、AST比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；Q1～Q4組患者TC、LDL-C比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.2 各組患者體格檢查和DLCN標準評分比較

各組患者體格檢查均未發現腱黃素瘤、脂性角膜弓，Q4組有1例23歲女性患者有早發冠心病家族史，其父親51歲經冠狀動脈造影明確診斷嚴重冠心病，接受經皮冠狀動脈介入治療，經基因檢測明確診斷為FH，有2個基因位點突變，其中1個基因位點突變（LDLR）與患者的基因檢測結果一致。

Q1～Q4組患者DLCN評分、疑似FH比例比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；確診FH比例比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.3 各組患者基因測序主要結果比較

各組患者基因測序主要結果為確診FH，FH基因變異檢出率14.6%（24/164），其中LDLR變異占11.0%（18/164），載脂蛋白B（ApoB）變異占3.1%（5/164），前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）變異占0.6%（1/164）。Q1～Q4組FH基因變異檢出率分別為4.7%（2/43）、10.0%（4/40）、4.9%（2/41）、40.0%（16/40），差異有統計學意義（χ2=27.844，Plt;0.001）。

Q1～Q4組患者致病、可能致病、雜合基因型、LDLR比例比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），各組患者純合基因型、ApoB、PCSK9、LDLR銜接蛋白1（LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAP1）基因變異比例比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.4 各組患者基因測序次要結果比較

各組受試者基因測序次要結果定義為疑似FH及其他原發性脂代謝異常，疑似FH及其他脂代謝相關基因變異率70.12%（115/164）。Q1～Q4組基因變異率、LDLR、LDLRAP1、PCSK9、ApoB、三磷酸腺苷結合轉運蛋白G超家族成員5抗體（ABCG5）、三磷酸腺苷結合轉運蛋白G超家族成員8抗體（ABCG8）、其他基因變異比例比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表5。

3 討論

FH是一種嚴重的高膽固醇血癥，患者從出生就處于高LDL-C水平暴露狀態，導致過早發生ASCVD，但在世界范圍內絕大多數FH未得到診斷及相應治療，大多數國家目前FH診斷率lt;1%［6］。高LDL-C是ASCVD已確定的危險因素，最新流行病學數據顯示，高LDL-C血癥患病率呈現持續上升趨勢，≥18歲成年人LDL-C≥4.1 mmo/L的比例為8.0%，但成年人對血脂異常的知曉率僅為16.1%［9］。目前FH篩查的方法，主要有機會性篩查、普遍篩查和級聯篩查。通過對所有人群的普遍篩查和局限于某些重點人群的選擇性篩查各有利弊，在一般人群中通過普遍性篩查評估FH的患病情況的研究報道較少。《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》［10］建議采用局限于重點人群的選擇性篩查，一旦發現FH患者，盡可能開展針對FH患者一級親屬的級聯式篩查。級聯篩查是世界范圍內通常采用的FH篩查方法，但單獨采用不能發現絕大多數FH患者［11］，因此，近期有研究提出，可采用普遍性篩查與反向級聯篩查（reverse cascade screening，RCS）相結合的方法，在兒童青少年篩查發現FH，進而再對其父母及直系親屬進行篩查［12］，但這種篩查策略也存在一些倫理、法律以及邏輯問題，傳統的級聯篩查依賴于成年人FH的識別，通常在ASCVD事件后進行，與之相反，RCS依賴于通過普遍性或選擇性膽固醇篩查來識別青少年FH，美國預防臨床服務指南工作組（USPSTF）發現，現階段尚沒有足夠的證據來評估對兒童和青少年進行任何脂質疾病（包括FH）常規篩查的利弊平衡，其也容易產生過度診斷，并且給其貼上脂質紊亂的標簽可能會引起家庭的焦慮，同時降脂藥物對兒童和青少年的長期不良影響仍不明確，盡管FH患者過早發病和死亡的風險增加，但在沒有確定關系的情況下，美國的《健康保險可攜性和責任法案》（HIPPA）禁止衛生保健專業人員與親屬直接接觸道德和法律仍是RCS的潛在障礙［13-14］。本研究采用普遍性篩查及級聯篩查相結合的方法，對三級醫院及下屬多個社區衛生服務中心診斷為高膽固醇血癥、LDL-C≥4.9 mmol/L的患者采用DLCN標準以及NGS進行篩查，所有患者無明顯的角膜弓、皮膚/腱黃素瘤，大多數患者無明顯早發心血管病家族史，血脂異常知曉率為39.02%，僅有21.95%的患者既往服用降脂藥，BENN等［15］開展的一項丹麥社區普通人群研究結果顯示，社區人群中每137人可能會發現1例FH，遠高于既往報道FH雜合子基因型發病率，并且在明確或可能的FH患者中，僅有48%的患者接受了他汀類藥物治療［16］。本研究的受試者基因測序發現24例患者存在FH基因變異，這部分患者既往均未被臨床診斷以及接受基因檢測，FH基因變異率為14.6%（24/164），其中LDLR變異占11.0%（18/164），LDLR基因位于19號染色體P13.2位；ApoB變異占3.1%（5/164），位于2號染色體P24.1位；PCSK9變異占0.6%（1/164），位于1號染色體P32.3位。目前公認的FH致病基因包括3個顯性遺傳基因（LDLR、ApoB、PCSK9）與1個隱性遺傳基因（LDLRAP1），本研究受試者基因測序結果與其一致。

FH的診斷主要分為臨床診斷和基因診斷，盡管基因診斷被認為是FH診斷的金標準，但兩者診斷之間有時會存在不一致的情況。目前國際上尚無統一的FH診斷標準，全球常用的診斷標準有DLCN標準、Simon Broome標準等，DLCN標準應用最為廣泛，但我國現階段還沒有統一的FH診斷標準［10］。本研究結果顯示，在未接受分子遺傳學實驗情形下采用DLCN標準診斷，Q4組（LDL-C≥5.67 mmol/L）的高膽固醇血癥患者中，FH的確診率為5.0%（2/40），LDL-Clt;5.67 mmol/L的患者中無FH確診。而NGS篩查結果示，FH的診斷率：Q1組為4.7%，Q2組為10.0%，Q3組為4.9%，Q4組為40.0%，一定程度上提示社區人群在未做基因檢測的情形下采用DLCN評分標準診斷FH存在一定局限性，結合NGS篩查可以增加FH診斷率。HENDY等［17］評估了美國20歲和35歲成年人FH人群遺傳篩查的成本效益，研究發現雖然群體遺傳篩查可以提高診斷率、降低心血管疾病的發病率，但在當前支付意愿水平上，群體遺傳篩查與級聯檢測相比并不具有成本效益，提示在我國也需要進一步研究評估社區高膽固醇血癥人群篩查FH的成本效益。

雜合子家族性高膽固醇血癥（heterozygous familial hypercholesterolaemia，HeFH）是常見的遺傳性代謝紊亂之一，全世界對HeFH的診斷和治療仍然不足。本研究篩查確診24例FH患者均為HeFH，社區普通人群FH雜合子基因型患病率明顯高于現有文獻報道，與BENN等［15］丹麥社區普通人群研究結果相似。FH基因型可分為HeFH和純合子家族性高膽固醇血癥（homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH）、復合雜合子家族性高膽固醇血癥和雙重雜合子家族性高膽固醇血癥4種類型，以HeFH為多見。研究表明HeFH患者在一般人群中的檢出率為1/250～1/200，HoFH患病率約為1/300 000～1/160 000，未經治療的HeFH患者，55歲（男性）或60歲（女性）之前患ASCVD的風險增加10倍，特別是那些有明確或可能類型的患者［17］。HoFH患者在兒童期及青春期罹患冠心病風險極高，大多數患者會在20歲之前死亡。同時臨床實踐中發現，在FH患者中，即使是相同的基因表型也會有不同的表達形式，即表型異質性，也有一些有FH臨床表型的患者，但基因檢測結果可能為陰性，這表明LDL-C濃度受到多種因素影響（大效應基因及小效應基因），可能存在導致LDL-C水平升高的遺傳變異，有研究表明，FH表型基因（ABCG5、ABCG8）的變異也可表現出與FH表型相似的疾病，致病變異（pathogenic variants，PV）攜帶者的心血管風險是具有相似體征但沒有PV者的3倍［18］。本研究在嚴重高膽固醇患者中篩查FH時發現，FH基因檢測主要結果為陰性的140例受試者中，115例受試者存在除FH以外的其他脂代謝相關基因變異，變異率高達70.1%，其中，5例受試者存在LDLR基因位點突變；15例受試者存在ApoB基因位點突變，1例受試者存在LDLRAP1基因位點突變，7例受試者存在PCSK9基因位點突變，11例受試者存在ABCG5基因位點突變，7例受試者存在ABCG8基因位點突變，15例受試者存在ANGPTL1、3、4、5基因位點突變，9例受試者存在LRP1基因位點突變，其他45例受試者存在包括ABCA1、LMF1、GPIHPBP1等基因位點變異。在一項孟德爾隨機化研究中，已知一些LDL-C水平升高的患者在已知引起FH的基因中未見單基因變異，而在不同基因中表現出累積的遺傳多態性，從而增加LDL-C水平［19］，結合本研究發現，嚴重高膽固醇血癥患者除可能FH基因變異以外，其他脂代謝相關基因變異發生率也較高，一定程度上可以解釋臨床實踐中不能診斷FH的嚴重高膽固醇血癥患者，但血清LDL-C高水平的現象。

4 小結

血脂異常是ASCVD的重要危險因素，而FH是一種嚴重的遺傳代謝性疾病，表現為血清LDL-C明顯升高，早發冠心病的風險明顯增加，但目前國內外存在嚴重的診斷率不足，基于社區人群篩查FH的研究較少，同時國內外尚無統一的診斷標準，對社區人群FH篩查相對薄弱。本研究結果表明，在社區高膽固醇血癥患者中，特別是LDL≥4.9 mmol/L高膽固醇血癥患者，FH基因變異發生率較高，同時其他原發性（遺傳性）脂代謝基因變異發生率也很高，臨床診療中應適當加大這部分患者的篩查，提高這部分嚴重高膽固醇血癥患者的知曉率、治療率及控制率，最大程度降低這部分患者ASCVD發生風險。

本研究存在以下不足：由于樣本量相對較小，納入研究的受試者大部分來自社區衛生服務中心，血脂檢測方法存在差異對LDL-C水平有影響，另外，絕大部分受試者未評估心臟瓣膜鈣化、冠狀動脈CT血管造影評估冠狀動脈病變程度，隨訪時間短，仍無法確定基因變異是否明顯增加ASCVD風險。本研究仍在持續進行中，后續可通過較大樣本的觀察，更多受試者的基因檢測以及長期隨訪來進一步評估篩查的臨床價值、意義。

作者貢獻：李淵提出研究目標，負責研究的構思、設計，研究實施，并撰寫論文；李淵、馬弘陽、李標負責受試者入組、數據收集；岳岸娜、邵婭慶負責數據的整理以及文章修訂；孫康云負責對研究過程的質量審查，全面協調研究進展及文章撰寫。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-03-26；修回日期：2024-07-26）

（本文編輯：鄒琳）