恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片在慢性乙型肝炎肝硬化患者中的治療效果

【摘要】 目的：觀察恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片在慢性乙型肝炎（CHB）肝硬化患者中的治療效果。方法：選取2020年1月—2023年6月上饒市第二人民醫院收治的84例CHB肝硬化患者，按隨機數字表法分為聯合組（n=43）、對照組（n=41）。對照組使用恩替卡韋治療，聯合組于對照組基礎上加用復方鱉甲軟肝片治療。比較兩組治療前后肝功能指標[總膽紅素（TBIL）、谷草轉氨酶（AST）及谷丙轉氨酶（ALT）]、免疫指標[輔助性T細胞17（Th17）、調節性T細胞（Treg）、Th17/Treg]、炎癥因子[白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]、肝纖維化指標[透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）]及藥物不良反應發生率。結果：治療后，聯合組TBIL、AST及ALT水平均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；治療后，聯合組Th17、Th17/Treg均低于對照組，Treg高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；治療后，聯合組IL-1β、IL-6及TNF-α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）；治療后，聯合組HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組藥物不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片能夠有效改善CHB肝硬化患者免疫狀態，減輕炎癥反應及肝纖維化，提高肝功能。

【關鍵詞】 慢性乙型肝炎 肝硬化 恩替卡韋 復方鱉甲軟肝片

Therapeutic Effect of Entecavir Combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets on Patients with Cirrhosis in Chronic Hepatitis B/TANG Yan， SHEN Aichun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 0-068

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect of Entecavir combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets on patients with chronic hepatitis B （CHB） and cirrhosis. Method： A total of 84 patients with CHB and cirrhosis who were admitted to Shangrao Second People's Hospital from January 2020 to June 2023 were selected， and they were divided into combination group （n=43） and control group （n=41） according to random number table method. The control group was treated with Entecavir， and the combination group was treated with Fufang Biejia Ruangan Tablets on the basis of the control group. Liver function indexes [total bilirubin （TBIL）， aspartate aminotransferase （AST） and alanine aminotransferase （ALT）]， immune indexes [helper T cells 17 （Th17）， regulatory T cells （Treg） and Th17/Treg]， inflammatory factors [interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factors-α （TNF-α）]， liver fibrosis indexes [hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， type Ⅲ procollagen （PCⅢ） and type Ⅳ collagen （Ⅳ-C）] before and after treatment and incidence of adverse drug reactions between the two groups were compared. Result： After treatment， the levels of TBIL， AST and ALT in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， Th17 and Th17/Treg in combination group were lower than those in control group， and Treg was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of IL-1β， IL-6 and TNF-α in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PCⅢ and Ⅳ-C in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Entecavir combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets can effectively improve the immune state， reduce inflammation and liver fibrosis in patients with CHB and cirrhosis， and improve liver function.

[Key words] Chronic hepatitis B Liver cirrhosis Entecavir Fufang Biejia Ruangan Tablets

First-author's address： Gastroenterology Department， Shangrao Second People's Hospital， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.015

肝硬化病變為基于肝細胞大量壞死使得肝纖維組織出現彌漫性增生改變，同時形成再生結節及假小葉，損害肝小葉結構與內部血液供應，導致肝臟逐漸變形并且硬度增加發展而成[1-2]。臨床發現，肝硬化大多由慢性乙型肝炎（CHB）病變引起[3]。因為肝臟代償功能非常好，肝硬化早期一般不會產生明顯癥狀表現，后期則會對肝功能造成較大損害，同時存在多系統受累現象，晚期存在各種并發癥（比如肝癌及肝腎綜合征等）風險，若未予及時治療，將對患者生命造成威脅[4-5]。以往報道稱，肝硬化病例中，76.7%左右乙肝表面抗原呈現陽性[6]。對于CHB疾病而言，恩替卡韋屬于基本抗病毒用藥，可對乙型肝炎病毒（HBV）復制產生抑制作用，并在一定程度上改善肝纖維化，然而長期用藥容易產生耐藥性，單純使用則難以取得理想效果[7]。隨著中醫療法逐漸應用于臨床，關于中醫對CHB肝硬化干預作用的報道也越來越多。相關研究表明，復方鱉甲軟肝片能夠起到抗纖維化、加快肝細胞修復過程等功效[8]。本文探究了這兩種藥物聯合應用對CHB肝硬化患者的治療效果，希望為臨床用藥提供指導依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2023年6月上饒市第二人民醫院收治的84例CHB肝硬化患者。納入標準：（1）符合CHB肝硬化有關診斷標準[9]；（2）年齡≥18歲，近半年內沒有抗病毒藥物應用史；（3）具有正常精神智力。排除標準：（1）其他病毒感染；（2）合并其他臟器疾病、免疫系統疾病、其他肝病、腦血管疾病及凝血異常等；（3）腫瘤；（4）妊娠期及哺乳期。按隨機數字表法分為聯合組（n=43）、對照組（n=41）。本研究經上饒市第二人民醫院醫學倫理委員會批準，患者或者患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

對照組服用恩替卡韋（生產廠家：江西制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H20213196，規格：0.5 mg）0.5 mg/次，1次/d。聯合組在對照組基礎上服用復方鱉甲軟肝片（生產廠家：內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司，批準文號：國藥準字Z19991011，規格：0.51 g）8片/次，3次/d。兩組均連續用藥6個月。

1.3 觀察指標

（1）肝功能：采集治療前后兩組空腹靜脈血，通過全自動生化分析儀（邁瑞BS-350S）完成總膽紅素（TBIL）、谷草轉氨酶（AST）及谷丙轉氨酶（ALT）。（2）免疫指標：治療前后，采集兩組空腹靜脈血，通過流式細胞儀（貝克曼CytoFLEX）完成輔助性T細胞17（Th17）及調節性T細胞（Treg）測定，并計算Th17/Treg。（3）炎癥因子：采集兩組治療前后空腹靜脈血，10 min連續離心分離（轉速3 500 r/min）獲得血清之后，通過酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（4）肝纖維化指標：通過放射免疫法測定透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。（5）藥物不良反應：統計兩組惡心、皮疹、腹瀉等不良反應發生率。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性，見表1。

2.2 兩組肝功能比較

治療前，兩組肝功能指標比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組TBIL、AST及ALT水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.3 兩組免疫指標比較

治療前，兩組免疫細胞比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組Th17、Th17/Treg均低于治療前，Treg均高于治療前，且聯合組Th17、Th17/Treg均低于對照組，Treg高于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.4 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組炎癥因子比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組IL-1β、IL-6及TNF-α水平均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表4。

2.5 兩組肝纖維化指標比較

治療前，兩組肝纖維化指標比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C均低于治療前，且聯合組均低于對照組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表5。

2.6 兩組藥物不良反應比較

對照組出現惡心與皮疹各1例，不良反應發生率為4.88%（2/41）；聯合組出現腹瀉1例，惡心2例，不良反應發生率為6.98%（3/43）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.003，P=0.956）。

3 討論

肝硬化發展期間，肝星狀細胞不正常活化行為和HBV感染后機體炎癥反應水平升高存在緊密聯系，該過程中炎癥介質合成增多，促使肝星狀細胞得到激活[10-11]。人體IL-1β屬于促炎因子，可激活自然殺傷細胞及輔助性T細胞1（Th1）細胞等，加劇炎癥反應[12]。IL-6為參與機體免疫應答過程炎性因子；TNF-α屬于單核巨噬細胞合成的炎癥細胞因子，參與肝細胞損傷過程[13]。本研究顯示，聯合組治療后IL-1β、IL-6及TNF-α水平均明顯低于對照組，提示這種聯合用藥能夠起到降低機體炎癥水平作用。以往研究指出，CHB肝硬化發展中HBV感染和機體免疫應答失調存在緊密聯系[14]。Th17細胞可以介導肝硬化進展期間炎癥反應；Treg細胞能夠參與免疫負性調節環節，降低免疫應答水平，避免過度免疫[15]。正常情況下，Th17/Treg維持動態平衡。本次研究中，經治療發現，聯合組Th17及Th17/Treg均明顯低于對照組，Treg明顯高于對照組，表明該聯合用藥有利于改善機體免疫狀態。復方鱉甲軟肝片組方內鱉甲作為君藥，可起到滋陰潛陽及軟堅散結作用，有利于肝細胞快速修復，減少膠原蛋白的產生，調節機體免疫狀態[16]。赤芍、當歸及三七作為臣藥，可以發揮活血散瘀止痛作用，優化肝臟微循環狀態，加快纖維病變組織降解；冬蟲夏草可發揮補肺益腎及健脾醒胃作用；紫河車能夠補腎填精，調節免疫力；板藍根及連翹可以調節免疫力，促進病毒清除，減輕炎癥反應，提高網狀細胞吞噬作用；黃芪及黨參可起到扶正固本及補益氣血作用。相關報道指出，復方鱉甲軟肝片能對肝星狀細胞相應鈣離子通道產生抑制作用，減少鈣離子，阻止該細胞增殖及活化，加快其凋亡，降低細胞外基質水平，抑制肝硬化發展；另一方面，該藥還能夠減少金屬蛋白酶相關抑制因子的表達，上調金屬蛋白酶表達水平，促進胞外基質大量降解，改善肝硬化病情[17-18]。

本研究中，經過治療，聯合組HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平均明顯低于對照組，與朱建鳳[19]研究相符，證實該聯合用藥有利于促進CHB肝硬化患者肝纖維化程度減輕。主要因為復方鱉甲軟肝片可發揮清熱解毒及活血化瘀等作用，讓肝纖維組織快速軟化，阻止膠原蛋白產生，有效吸收纖維組織。本次研究發現，聯合組治療后實驗室指標TBIL、AST、ALT水平均明顯低于對照組，提示該聯合治療方案可更好促進患者肝功能得到改善。分析原因：恩替卡韋能夠形成三磷酸鹽，并和多聚肽底物相互競爭結合位點，阻止HBV反轉錄過程，干擾HBV脫氧核糖核酸（DNA）正鏈合成過程，從而抑制HBV復制行為[20-21]。復方鱉甲軟肝片能夠減少肝細胞增殖，降低膠原蛋白水平，有效溶解肝纖維，優化免疫應答狀態，減輕炎癥損傷，二者聯合應用能夠發揮協同作用，更好提高肝功能。本研究發現兩組藥物副作用相當，該聯合用藥安全性好。

綜上，對CHB肝硬化患者選擇恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片方案予以治療，有利于改善免疫狀態，降低炎癥反應，改善肝纖維化病變，促進肝功能提升，安全有效。

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（收稿日期：2024-03-13） （本文編輯：馬嬌）