廣泛性焦慮障礙患者焦慮癥狀的改善與甲狀腺激素水平的相關性分析

[摘要]"目的"探討廣泛性焦慮障礙患者經鹽酸帕羅西汀治療后血清甲狀腺激素水平變化與焦慮癥狀嚴重程度的相關性。方法"選取2023年1月至8月就診于湖州市第三人民醫院的廣泛性焦慮障礙患者76例作為研究組，根據漢密爾頓焦慮量表（Hamilton"anxiety"scale，HAMA）評分將研究組76例患者分為輕度組23例、中度組30例及重度組23例，選取同期69名健康體檢者作為對照組。研究組患者予以鹽酸帕羅西汀片治療8周后再次評估焦慮癥狀，測定并比較基線期及8周末甲狀腺激素水平，包括三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free"triiodothyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free"thyroxine，FT4）、促甲狀腺素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin"antibody，TG）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid"peroxidase"antibody，TPO）。""""""結果"經鹽酸帕羅西汀治療8周后，輕度組、中度組、重度組的顯效率依次為73.9%、76.7%、73.9%，三組療效比較，差異無統計學意義（χ2=0.073，Pgt;0.05）。基線期中度組和重度組患者的FT4水平顯著高于輕度組和對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）。中度組和重度組患者的基線期焦慮癥狀嚴重程度與FT4水平分別呈低正相關和顯著正相關（r=0.382、0.610，Plt;0.05）。治療8周末，中度組和重度組患者的FT4水平較基線期明顯下降，差異有統計學意義（t=2.847、3.042，Plt;0.05）。重度組患者HAMA減分率與基線期和治療8周末FT4水平變化呈正相關（r=0.517，Plt;0.05）。通過二元Logistic回歸分析顯示，中度組和重度組患者基線期FT4越高，其療效越差。結論"基線期較高水平的FT4可影響中度、重度廣泛性焦慮障礙患者焦慮癥狀的改善。

[關鍵詞]"廣泛性焦慮障礙；焦慮；甲狀腺激素；鹽酸帕羅西汀；漢密爾頓焦慮量表

[中圖分類號]"R749.92""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.007

Correlation"analysis"between"improvement"of"anxiety"symptoms"and"thyroid"hormone"levels"in"patients"with"generalized"anxiety"disorder

ZHU"Jielin1，"NA"Wanqiu2，"JIANG"Wei1，"CUI"Lijun3

1.Clinical"Laboratory，"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Psychiatry，"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China;"3.Key"Laboratory"of"Psychiatry，"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou，"Huzhou"313000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"correlation"between"the"change"of"the"serum"levels"of"thyroid"hormone"and"the"severity"of"anxiety"symptoms"in"patients"with"generalized"anxiety"disorder"after"treatment"with"paroxetine"hydrochloride."Methods"76"patients"with"generalized"anxiety"disorder"treated"in"the"Third"People’s"Hospital"of"Huzhou"fromnbsp;January"to"August"2023"were"collected"as"study"group，"and"they"were"divided"into"mild"group"（n=23），"moderate"group"（n=30），"and"severe"group"（n=23），"according"to"degree"of"anxiety"by"Hamilton"anxiety"scale"（HAMA），"69"healthy"examination"subjects"in"the"same"period"were"selected"as"control"group."Patients"in"study"group"were"treated"with"paroxetine"hydrochloride"tablets"for"8"weeks，"patients"were"evaluated"anxiety"symptoms，"the"serum"levels"of"thyroid"hormone"were"measured"at"baseline"and"8"weekend，"including"triiodothyronine"（T3），"thyroxine"（T4），"free"triiodothyronine"（FT3），"free"thyroxine"（FT4），"thyroid"stimulating"hormone"（TSH），"antithyroglobulin"antibody"（TG），"anti-thyroid"peroxidase"antibody"（TPO）."Results"After"8"weeks"of"paroxetine"hydrochloride"treatment，"the"significant"efficacy"rates"of"mild"group，"moderate"group，"and"severe"group"were"73.9%，"76.7%，"and"73.9%，"with"no"statistically"significant"difference"in"efficacy"among"three"groups"（χ2=0.073，Pgt;0.05）."In"the"baseline"period，"FT4"levels"of"patients"in"moderate"group"and"severe"group"were"significantly"higher"than"those"in"mild"group"and"control"group，"and"the"difference"was"statistically"significant"（Plt;0.05）."The"severity"of"anxiety"symptoms"in"the"baseline"period"of"patients"in"moderate"group"and"severe"group"showed"a"low"positive"correlation"and"a"significant"positive"correlation"with"FT4"levels"（r=0.382、0.610，"Plt;0.05）."After"8"weeks"treatment，"the"FT4"levels"of"patients"in"moderate"group"and"severe"group"decreased"significantly"compared"to"the"baseline"period，"and"the"difference"was"statistically"significant"（t=2.847，"3.042，"Plt;0.05）."The"reduction"rate"of"HAMA"score"in"severe"group"was"positively"correlated"with"the"change"in"FT4"level"during"the"baseline"period"and"at"the"end"of"8"weeks"of"treatment"（r=0.517，"Plt;0.05）."By"a"binary"Logistic"regression"analysis"showed"that"the"higher"levels"of"FT4"in"the"baseline"period"with"the"worse"efficacy"in"moderate"group"and"severe"group."Conclusion"The"improvement"of"anxiety"symptoms"could"be"affected"by"high"baseline"levels"of"FT4"in"generalized"anxiety"disorder"patients"with"moderate"to"severe"anxiety.

[Key"words]"Generalized"anxiety"disorder;"Anxiety;"Thyroid"hormone;"Paroxetine"hydrochloride;"Hamilton"anxiety"scale

廣泛性焦慮障礙（generalized"anxiety"disorder，GAD）是指不合理的緊張、擔憂且無法控制并表現為各種形式的軀體不適的一種精神疾病[1]。調查顯示GAD的終生患病率約為34%[2]。GAD發病機制尚未徹底闡明，多項研究表明下丘腦–垂體–甲狀腺軸（hypothalamic-pituitary-thyroid"axis，HPT軸）通過影響情緒調節和認知功能而與精神類疾病的發病有關[3-4]。在應激狀態下的HPT軸，下丘腦室旁核的神經元分泌紊亂，影響促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin-"releasing"hormone，TRH），進而影響甲狀腺激素（thyroid"hormone，TH）水平[5]。鹽酸帕羅西汀作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective"serotonin"reuptake"inhibitors，SSRIs）已成為治療GAD的常用藥物，通過調節和釋放神經遞質等途徑參與中樞神經系統損傷后的功能重組，繼而改善焦慮癥狀[6-7]。動物實驗表明接受帕羅西汀治療的焦慮樣大鼠的游離甲狀腺素（free"thyroxine，FT4）水平較治療前明顯降低[8]；但其療效與TH水平之間是否存在影響尚無定論。本研究探討鹽酸帕羅西汀治療不同焦慮程度GAD患者的效果預測及與TH水平的相關性，以期為臨床合理診治提供參考。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2023年1月至8月就診于湖州市第三人民醫院的廣泛性焦慮障礙患者76例作為研究組。其中男19例，女57例，年齡26～71歲，平均（50.82±10.31）歲，采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton"anxiety"scale，HAMA）對患者的焦慮程度進行評分。選取同期69名健康體檢者作為對照組，其中男37名，女32名，年齡25～70歲，平均（47.54±10.51）歲。納入標準：①符合《國際疾病與健康問題統計與分類（第11版）》[9]診斷標準；""②HAMA評分≥14分；③年齡gt;18周歲。排除標準：①合并原發甲狀腺疾病史或研究期間服用甲狀腺治療藥物；②合并抑郁癥及其他精神疾病，溝通困難者；③顱腦外傷史和家族史；④哺乳期或妊娠期女性。所有患者均簽署知情同意書。本研究經湖州市第三人民醫院醫學倫理委員會審批通過（倫理審批號：2024-659）。

1.2""方法

1.2.1""治療方法""患者入院后予以鹽酸帕羅西汀片（批準文號：國藥準字H20031106，生產單位：浙江華海藥業股份有限公司，規格：20mg）20mg/d，每日早餐時頓服，服用2～3周后根據患者情況，需要加量的以每周10mg遞增，最大劑量50mg/d。之后維持穩定劑量或按病情調整。治療周期為8周。

1.2.2""相關指標檢測""患者入院后第2天和治療8周末清晨空腹采血，對照組納入者抽取清晨空腹靜脈血3ml。血清以3500轉/min離心5min后使用羅氏公司Cobas"e601型全自動電化學發光免疫分析儀檢測甲功七項：三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free"triiodothyronine，FT3）、FT4、促甲狀腺素（thyroid"stimulating"hormone，TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin"antibody，TG）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid"peroxidase"antibody，TPO）。

1.2.3""焦慮嚴重程度及療效評估""采用HAMA對研究組患者基線期和治療8周末的焦慮癥狀嚴重程度進行評分。HAMA評分標準：14分≤且lt;21分為輕度焦慮；21分≤且lt;29分為中度焦慮；≥29分為重度焦慮。根據HAMA評分將研究組患者分為輕度組（n=23）、中度組（n=30）和重度組（n=23）。以治療前后HAMA減分率評估療效。HAMA減分率≥50%為顯效，HAMA減分率lt;50%為未顯效。減分率=（基線期HAMA評分–治療8周末HAMA評分）/基線期HAMA評分×100%。

1.3""統計學方法

采用SPSS"24.0統計學軟件對數據進行處理分析。計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間及治療前后各指標的比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。采用Pearson相關性分析研究各項指標與疾病嚴重程度的相關性。采用二元Logistic回歸分析探討年齡、性別、體質量指數（body"mass"index，BMI）與基線期FT4對疾病療效的影響。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2""結果

2.1""納入者的一般資料比較

納入者的年齡、受教育年限、病程比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；性別、BMI比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。經兩兩比較，輕度組、中度組、重度組患者的性別比例與對照組比較，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2""研究組患者的HAMA評分與TH水平的相關性分析

中度組患者的基線期焦慮癥狀嚴重程度與FT4呈低度正相關（r=0.382，Plt;0.05）；重度組患者的基線期焦慮癥狀嚴重程度與FT4呈顯著正相關（r=0.610，Plt;0.05），輕度組患者的基線期焦慮癥狀嚴重程度與TH水平無相關性（Pgt;0.05），見圖1和圖2。

2.3""納入者基線期和治療8周后各指標的比較

四組納入者的T3和FT4比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；中度組患者的T3水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；中度組、重度組患者的FT4水平顯著高于輕度組和對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；重度組患者的TPO水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；輕度組、中度組、重度組患者的HAMA評分比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。中度組、重度組患者的FT4水平在治療8周末較基線期明顯下降，差異有統計學意義（Plt;0.05）；輕度組、中度組、重度組患者的HAMA評分在治療8周末較基線期明顯下降，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.4""治療后HAMA減分率與TH水平變化的相關性分析

重度組患者HAMA減分率與基線期和治療8周末FT4水平變化呈正相關（r=0.517，Plt;0.05），見圖3。輕度組和中度組患者的TH水平變化與HAMA減分率無相關性（Pgt;0.05）。

2.5""研究組患者療效的多因素Logistic回歸分析

以療效（顯效=1，未顯效=0）為因變量，年齡、性別、BMI為參考變量，以基線期FT4為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示基線期FT4越高中度組、重度組患者的療效越差（Plt;0.05）；輕度組差異無統計學意義，見表3。

2.6""研究組患者的臨床療效比較

治療8周末統計輕度組、中度組、重度組患者的顯效率（顯效率=顯效例數/總例數×100%）。三組患者的顯效率依次為73.9%（17/23）、76.7%（23/30）、73.9%（17/23），三組療效比較，差異無統計學意義（χ2=0.073，Pgt;0.05）。

3"討論

本研究結果顯示所有納入者的基線期T3、FT4比較，差異有統計學意義；中度組患者的T3水平顯著低于對照組；中度組、重度組患者的FT4水平顯著高于輕度組和對照組；所有納入者的TPO水平比較差異無統計學意義，但重度組患者的TPO水平顯著高于對照組。本研究結果與Hershman等[10]研究結果一致，表明GAD的發生發展與HPT軸密切相關，從而引起TH水平分泌異常[11]。

本研究顯示中度組、重度組患者的焦慮程度與基線期FT4水平呈正相關，提示較高水平FT4與更嚴重的焦慮癥狀相關。伍華林等[12]研究顯示GAD患者的焦慮癥狀嚴重程度與FT4水平呈正相關。Gorkhali等[13]研究發現甲狀腺功能亢進患者的焦慮評分更高。以上研究均表明焦慮癥狀的嚴重程度與HPT軸的調節相關[14]。但本研究在輕度焦慮患者中并未發現與FT4水平的相關性，因此在GAD患者與血清學標志物的研究中，有必要區分患者焦慮癥狀的嚴重程度，進而闡明疾病進展過程中的差異性。本研究與韓悅等[15]研究的GAD患者出現血清FT3、FT4水平顯著降低的結果不一致，可歸因于研究的樣本量及入組標準不同。

本研究顯示鹽酸帕羅西汀可有效改善GAD患者的焦慮癥狀，治療8周后，中度組、重度組患者的FT4水平較治療前明顯下降。鑒于重度組HAMA減分率與治療前后FT4變化呈正相關，本研究進一步回歸分析結果顯示控制年齡、性別、BMI等因素后，中度組和重度組患者基線期FT4越高療效越差，與Wu等[16]研究發現TH失調、FT4增加與焦慮療效獨立相關一致。鹽酸帕羅西汀作為SSRIs可阻斷突觸前膜攝取5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5HT）[17]。有研究者認為甲狀腺濾泡細胞對5-HT有敏感性，從而促進SSRIs起效[18]。正常狀態下，HPT軸主要通過下丘腦室旁核中的神經元分泌TRH，進而調節TH水平[5]。動物實驗發現暴露于SSRIs的培養胎鼠下丘腦神經元中TRH的儲存和分泌減少，從而反饋性地抑制HPT軸，導致FT4水平的下降[19]。由此可見，HPT軸在帕羅西汀改善焦慮癥狀過程中發揮一定作用。

本研究存在一定不足：①除病情、藥物的影響外，結果與患者的飲食、環境等因素皆有可能相關，嚴格納入及排除標準將有利于研究進展；②樣本量較小，具體機制有待進一步研究。

綜上所述，HPT軸在GAD病情的進展和鹽酸帕羅西汀治療過程中發揮重要作用。密切關注患者用藥后TH水平的變化，對臨床控制病情、提高GAD患者的療效有積極意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–28）

（修回日期：2024–11–05）