阻斷HBV母嬰傳播：熱點(diǎn)與難點(diǎn)

摘要：慢性HBV感染是我國最重要的公共衛(wèi)生問題之一，HBV感染人群超過7 000萬，防控工作面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。當(dāng)前政府及社會各界正在加速推進(jìn)“2030年實(shí)現(xiàn)消除病毒性肝炎對公眾健康的威脅”的宏偉目標(biāo)。母嬰傳播是HBV最主要的傳播途徑，因此，做好HBV母嬰阻斷是消除病毒性肝炎的關(guān)鍵一環(huán)。目前在該領(lǐng)域存在一些熱點(diǎn)與難點(diǎn)問題亟需解決，包括妊娠期采用富馬酸丙酚替諾福韋長期治療的安全性、妊娠早期抗病毒治療的安全性、無免疫球蛋白策略的有效性和HBV經(jīng)生殖細(xì)胞傳播的風(fēng)險等，解決這些問題對進(jìn)一步推進(jìn)HBV母嬰阻斷工作，加快我國實(shí)現(xiàn)2030年目標(biāo)的進(jìn)程具有重要作用。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；傳染性疾病傳播，垂直；孕婦

基金項(xiàng)目：廣州市科技基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究專題（2023A04J2299）

Hotspots and challenges in blocking the mother-to-child transmission of hepatitis B virus

YIN Xueru，HONG Ruixuan，LIU Zhihua，HOU Jinlin.（Department of Infectious Diseases，Nanfang Hospital，Southern Medical University；State Key Laboratory of Organ Failure Research；Key Laboratory of Infectious Diseases Research in South China，Ministry of Education；Guangdong Provincial Key Laboratory of Viral Hepatitis Research；Guangdong Provincial Clinical Research Center for Viral Hepatitis；Guangdong Institute of Hepatology，Guangzhou 510515，China）

Corresponding author：YIN Xueru，evonneyin@163.com（ORCID：0000-0001-9469-9366）

Abstract：Chronic hepatitis B virus（HBV）infection remains a major public health challenge in China，affecting over 70 million people and posing great challenges to the prevention and control of the disease.At present，both the government and sectors of the society are making efforts to achieve the goal of eliminating viral hepatitis as a public health threat by 2030.Mother-to-child transmission is the main route of transmission of HBV，and therefore，blocking the mother-to-child transmission of HBV is the key link in eliminating viral hepatitis.At present，several critical issues still remain unresolved，including the long-term safety of tenofovir alafenamide fumarate during pregnancy，the safety of antiviral therapy in early pregnancy，the effectiveness of immunoglobulin-free strategy，and the risk of HBV transmission through germ cells.Addressing these challenges is important for promoting the blocking of the mother-to-child transmission of HBV and accelerating the progress toward the 2030 goals.

Key words：Hepatitis B Virus；Infectious Disease Transmission，Vertical；Pregnant Women

Research funding：Science and Technology Projects in Guangzhou（2023A04J2299）

慢性HBV感染是全球最重要的公共衛(wèi)生問題之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）提出“2030年實(shí)現(xiàn)消除病毒性肝炎對公眾健康的威脅”的宏偉目標(biāo)［1］，即到2030年，將病毒性肝炎新發(fā)感染下降90%，將病毒性肝炎相關(guān)死亡下降65%。全球各國正在積極采取各種措施來加速推動實(shí)現(xiàn)2030年目標(biāo)。

我國HBV感染人群超過7 000萬，約占全球總感染人數(shù)的1/3，防治工作面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)［2］。母嬰傳播是HBV最主要的傳播途徑，阻斷HBV母嬰傳播是減少新發(fā)感染的關(guān)鍵。為此，我國出臺了一系列相關(guān)政策，為乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的孕婦提供免費(fèi)的產(chǎn)前檢測和新生兒乙型肝炎疫苗與乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）接種。我國目前新生兒的乙型肝炎疫苗覆蓋率已達(dá)99%［2］，在全球HBV感染中高流行地區(qū)中，我國的出生劑次乙型肝炎疫苗的及時接種率位居前列［3］。此外，隨著妊娠期抗病毒干預(yù)阻斷母嬰傳播的推廣［5-7］，HBV母嬰傳播率進(jìn)一步大幅降低。目前，北京市、廣東省、湖南省、云南省和江蘇省等地已通過國家消除HBV母嬰傳播認(rèn)證。

雖然消除HBV母嬰傳播工作已經(jīng)取得了顯著成效，但目前仍存在一些亟待解決的熱點(diǎn)與難點(diǎn)問題，包括妊娠期采用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療的安全性、妊娠早期抗病毒治療的安全性、無HBIG阻斷策略的有效性和HBV經(jīng)生殖細(xì)胞傳播的風(fēng)險等。本文將針對以上問題展開論述。

1妊娠期采用TAF治療的長期安全性

在最新的乙型肝炎母嬰阻斷指南［4］中，TAF與替諾福韋酯（TDF）被推薦可用于HBV母嬰阻斷。雖然，已有多項(xiàng)研究［8-11］證實(shí)在妊娠期采用TAF治療的有效性和安全性，但仍缺乏大樣本、長期觀察的安全性數(shù)據(jù)，特別是對新生兒的長期影響。

在一項(xiàng)前瞻性、多中心研究［9］中，HBV DNA水平高于200 000 IU/mL的232例孕婦以1∶1分組在妊娠24～35周接受TAF或TDF治療。TAF組嬰兒從出生到7月齡未觀察到嚴(yán)重不良事件，且各項(xiàng)發(fā)育指標(biāo)與TDF組相當(dāng)，符合國家標(biāo)準(zhǔn)。此外，一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究［10］分析了HBeAg陽性且HBV DNA水平高于200 000 IU/mL的71例乙型肝炎孕婦及其73例新生兒的數(shù)據(jù)，母親在妊娠24～28周期間口服TAF阻斷HBV母嬰傳播，所有嬰兒在6～7月齡時血清HBV DNA均低于檢測水平（lt;100 IU/mL），且73例嬰兒在6～7月齡時抗-HBs水平均高于10 IU/mL，未見嚴(yán)重不良事件或出生缺陷。此外，女嬰出生時頭圍低于國家標(biāo)準(zhǔn)［（33.2±1.02）cm vs（33.7±1.3）cm，P=0.001］，但到6～7月齡時，上述參數(shù)高于國家標(biāo)準(zhǔn)［（43.4±2.6）cm vs（42.6±1.2）cm，P=0.01］。

此外，對于孕早期或全程采用TAF治療的研究相對有限。在一項(xiàng)前瞻性、多中心研究［11］中，TAF組和TDF組分別納入103例和104例活動性慢性乙型肝炎孕婦，結(jié)果表明，孕婦對TAF和TDF耐受性均良好，TAF組最常見的不良事件是惡心（29.1%）和胎膜早破（12.6%）。在妊娠全程使用TAF的患者中，其嬰兒在出生時、7月齡、12月齡和18月齡的發(fā)育指標(biāo)均符合中國和WHO的兒童生長標(biāo)準(zhǔn)，且與TDF組之間無顯著差異。此外，TAF組母嬰傳播率為0。這項(xiàng)研究表明，在整個妊娠期或從妊娠早期開始給予慢性乙型肝炎孕婦TAF治療，對孕婦和嬰兒都是安全有效的。由于這項(xiàng)研究樣本量較小，未來仍需要更大規(guī)模的研究來驗(yàn)證TAF在妊娠期使用的安全性。

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記系統(tǒng)（antiretroviral pregnancy registry，APR）記錄的1 541例接受TAF抗病毒治療的孕婦中，在妊娠早期用藥者占80.6%，其新生兒出生缺陷率為3.9%，與我國的出生缺陷發(fā)生率相當(dāng)［12］。雖然APR報道顯示TAF治療對新生兒的出生缺陷率無明顯影響，但現(xiàn)有研究缺少長期隨訪［9-11］，未來仍需要設(shè)計良好的研究進(jìn)一步證實(shí)妊娠期使用TAF治療對新生兒的長期安全性。

2妊娠早期抗病毒治療的安全性

隨著抗病毒藥物治療適應(yīng)證擴(kuò)大，使得妊娠期需要抗病毒治療的乙型肝炎孕婦占比不斷上升，更多的胎兒將暴露于抗病毒藥物。目前，妊娠早期抗病毒治療的長期安全性數(shù)據(jù)有限［4］，特別是妊娠早期藥物暴露可能帶來的出生缺陷值得關(guān)注。

在一項(xiàng)前瞻性研究［13］中，研究者入組了98例在妊娠早期或中期開始接受TAF抗病毒治療的乙型肝炎孕婦。98例嬰兒出生時均無出生缺陷的報告，出生后5 min Apgar評分均未低于8分，新生兒出生時和6月齡時按性別分層的體質(zhì)參數(shù)與全國兒童參考值比較，均在正常范圍內(nèi)。所有嬰兒在7～12月齡時未出現(xiàn)HBsAg陽性報告，HBV母嬰傳播率為0。

另外，根據(jù)APR公開的一份報告［12］顯示，妊娠早期暴露于TDF、TAF等藥物下的總體出生缺陷風(fēng)險增加了至少1.5倍。但是在該調(diào)查的23 699份報告中，僅有884例為單HBV感染孕婦，其他主要來自HIV感染孕婦。

綜上所述，妊娠早期抗病毒治療對于母嬰阻斷的安全性和有效性存在一定爭議，特別是在長期安全性方面的相關(guān)數(shù)據(jù)仍不足。目前，“乙肝母嬰零傳播工程”（“小貝殼”項(xiàng)目）已經(jīng)建立了4萬例HBV感染孕婦的全國大型醫(yī)院和社區(qū)隊(duì)列［14-15］，相信未來將為解決這一問題提供重要證據(jù)。

3無HBIG策略在HBV母嬰阻斷方面的有效性

國內(nèi)外主要慢性乙型肝炎防治指南［16-17］均推薦新生兒注射乙型肝炎疫苗和HBIG聯(lián)合免疫以阻斷HBV母嬰傳播。由于HBIG的成本較高，且HBIG需冷鏈運(yùn)輸（2～8℃），在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，HBIG的推廣普及有一定的難度。在沒有溫控疫苗供應(yīng)鏈的欠發(fā)達(dá)地區(qū)，如何提高出生劑次乙型肝炎疫苗和HBIG接種的覆蓋率，尚需探索基于村莊的“冷鏈外”戰(zhàn)略的可行性和有效性。為此，開展無HBIG情況下的母嬰傳播阻斷方案對欠發(fā)達(dá)地區(qū)的HBV母嬰傳播防控有重要意義。

一項(xiàng)研究［18］將血清HBV DNA高于2 000 000 IU/mL的孕婦按照1∶1分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組在妊娠14～16周接受TDF治療，新生兒出生后不注射HBIG僅注射乙型肝炎疫苗；對照組在妊娠28周接受TDF治療，新生兒出生后注射HBIG和乙型肝炎疫苗。結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對照組HBV母嬰傳播率均為0。結(jié)果提示，提前開展抗病毒治療并及時接種乙型肝炎疫苗，可以實(shí)現(xiàn)在無HBIG的情況下仍能夠有效地阻斷HBV母嬰傳播。此外，在柬埔寨開展的一項(xiàng)基于HBsAg快速檢測的單臂多中心研究［19］評估了TDF治療下的無HBIG策略的有效性，其中227例乙型肝炎孕婦妊娠期口服TDF超過4周且新生兒出生后不注射HBIG僅注射乙型肝炎疫苗的情況下，均未發(fā)生母嬰傳播，而36例乙型肝炎孕婦妊娠期口服TDF少于4周且新生兒出生后不注射HBIG僅注射乙型肝炎疫苗的情況下，有3例發(fā)生母嬰傳播。

上述研究提示，在優(yōu)化抗病毒治療策略的情況下，無HBIG也可作為HBV母嬰阻斷的方案之一，但與之對應(yīng)的抗病毒治療策略還需要進(jìn)一步探究，相信將為欠發(fā)達(dá)地區(qū)的HBV母嬰阻斷工作提供新的解決方案。

4 HBV經(jīng)生殖細(xì)胞傳播的風(fēng)險

HBV DNA已被發(fā)現(xiàn)可以整合到精子中并誘變?nèi)旧w，在受精時傳遞給胚胎［20-24］，然而，也有研究［25］提出在精子中已經(jīng)整合的HBV DNA并不能進(jìn)一步復(fù)制產(chǎn)生新的病毒。對于卵細(xì)胞而言，只有少數(shù)研究提出卵細(xì)胞可能感染HBV，有研究［26］表明HBV感染不同階段患者的卵細(xì)胞和卵巢中可能存在HBV DNA。既往曾有在卵細(xì)胞、精細(xì)胞和受精卵中檢測到HBV標(biāo)志物的報道［27］。

一項(xiàng)研究［28］在父親感染HBV而母親未感染HBV的體外受精胚胎中檢測到HBV mRNA，然而18例來自HBV感染父親的胚胎中僅出現(xiàn)1例HBV mRNA陽性，提示父嬰傳播的機(jī)會極小。在順利移植該胚胎后出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象，其余未檢測到HBV mRNA的胚胎發(fā)育成的嬰兒未顯示HBV感染。但是該研究樣本量小，且該HBV mRNA陽性的胚胎流產(chǎn)導(dǎo)致研究對相關(guān)風(fēng)險的評估不準(zhǔn)確。另外一項(xiàng)研究［29］從HBV感染者中獲取精子染色體，發(fā)現(xiàn)21%（9/42）存在HBV。

不容忽視的是，在目前的輔助生殖技術(shù)廣泛應(yīng)用的背景下，HBV經(jīng)生殖細(xì)胞傳播的風(fēng)險評估至關(guān)重要。既往隊(duì)列研究顯示，接受輔助生殖技術(shù)的慢性乙型肝炎女性所生嬰兒經(jīng)過產(chǎn)后聯(lián)合免疫，一項(xiàng)研究［30］中7月齡時嬰兒HBsAg均為陰性，另外一項(xiàng)研究［31］中9～15月齡時嬰兒HBsAg均為陰性。此外，研究分析了125例輔助受孕女性和126例自然受孕的女性，其新生兒的出生時HBsAg陽性率在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［6.3%（11/176）vs 9.3%（12/129）］，在輔助受孕組中HBsAg陽性母親經(jīng)單精子注射技術(shù)后分娩的新生兒HBsAg陽性率（12.9%）高于經(jīng)體外受精后分娩的新生兒HBsAg陽性率（6.3%），但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［31］。研究提示輔助生殖技術(shù)可能對HBV傳播有影響。

然而，目前針對HBV通過生殖細(xì)胞傳播的研究非常有限，在倫理的制約下，開展前瞻性大樣本量的研究存在一定的困難。然而，可以觀察到有接受輔助生殖技術(shù)懷孕的患者，即使按照規(guī)范的HBV母嬰阻斷流程進(jìn)行管理，仍然發(fā)生了母嬰阻斷失敗，提示未來仍需開展更多的研究去探索。

5小結(jié)

我國HBV母嬰阻斷工作已經(jīng)取得了里程碑式的進(jìn)展，在真實(shí)世界中HBV母嬰傳播率可下降至0.23%［15］，提前超預(yù)期實(shí)現(xiàn)WHO 2030年低于2%的母嬰傳播率附加目標(biāo)值。然而，不容忽視的是，在距離實(shí)現(xiàn)HBV母嬰“零”傳播的最后一公里，需要特別關(guān)注母嬰阻斷失敗的案例并探究其潛在的原因，并為欠發(fā)達(dá)地區(qū)尋找合適的阻斷策略，同時保障孕婦和嬰兒的長期安全。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：尹雪如、洪睿軒負(fù)責(zé)文章撰寫；劉志華負(fù)責(zé)文章審核；侯金林負(fù)責(zé)終審，并最終定稿。

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收稿日期：2024-09-03；錄用日期：2024-10-04

本文編輯：王瑩

引證本文：YIN XR，HONG RX，LIU ZH，et al.Hotspots and challenges in blocking the mother-to-child transmission of hepatitis B virus[J].J Clin Hepatol，2024，40（11）：2141-2144.

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