妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的新進展

摘要：HBV母嬰傳播是導致我國慢性乙型肝炎疾病高負擔的主要原因之一，阻斷這一傳播途徑對消除乙型肝炎具有至關重要的戰略意義。新生兒出生立即實施聯合免疫接種是阻斷HBV母嬰傳播的基本策略，但在高病毒血癥母親中仍有9%的母嬰傳播率。近年來，孕期抗病毒干預阻斷母嬰傳播的研究取得了突破，對消除乙型肝炎母嬰傳播具有劃時代意義。孕期抗病毒干預與嬰兒出生后聯合免疫接種的綜合預防，已成為消除乙型肝炎母嬰傳播的關鍵策略。本文總結了妊娠期抗病毒干預阻斷母嬰傳播的發展歷程和最新進展，并歸納相關干預策略和適應證等，旨在為臨床和公共衛生醫生提供參考。

關鍵詞：乙型肝炎病毒；傳染性疾病傳播，垂直；孕婦

基金項目：國家“十三五”重大傳染病防治科技專項（2017ZX10201201-001-002，2017ZX10201201-002-001）；江蘇省醫學創新團隊項目（CXTDA2017040）

New advances in antiviral therapy during pregnancy to block mother-to-child transmission of hepatitis B virus

HAN Guorong，JIANG Hongxiu.（Department of Obstetrics and Gynecology，Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing Second Hospital，Nanjing 210003，China）

Corresponding author：HAN Guorong，hgr518@163.com（ORCID：0000-0002-1397-8185）

Abstract：Mother-to-child transmission of hepatitis B virus（HBV）is one of the primary causes of the high disease burden of chronic hepatitis B in China，and blocking this route of transmission has an important strategic significance for eliminating hepatitis B.While immediate combined immunoprophylaxis for neonates upon birth is the fundamental strategy to block the mother-to-child transmission of HBV，there is still a mother-to-child transmission rate of 9%in mothers with high viral loads.In recent years，breakthroughs have been made in the research on antiviral therapy during pregnancy for blocking mother-to-child transmission，which marks a pivotal milestone in eliminating the mother-to-child transmission of hepatitis B.Comprehensive prophylaxis of antiviral therapy during pregnancy and immunoprophylaxis for infants after birth has become the key strategy for eliminating the mother-to-child transmission of hepatitis B.This article summarizes the development and latest advances in antiviral therapy during pregnancy for blocking mother-to-child transmission，as well as related intervention strategies and indications，in order to provide a reference for clinicians and public health physicians.

Key words：Hepatitis B Virus；Infectious Diseases Transmission，Vertical；Pregnant Women

Research funding：“13th Five-year\"National Science and Technology Major Project for Infectious of China”（2017ZX10201201-001-002，2017ZX10201201-002-001）；Medical Innovation Team Project of Jiangsu Province（CXTDA2017040）

2016年世界衛生大會提出到2030年全球消除病毒性肝炎公共衛生威脅的宏偉目標。2022年，世界衛生組織通過了“全球衛生部門關于艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃（2022—2030）”決議，進一步提出到2030年達到消除病毒性肝炎的目標［1］。實現HBV母嬰零傳播是消除慢性乙型肝炎（CHB）的重要環節。新生兒出生后立即實施乙型肝炎（以下簡稱乙肝）疫苗聯合乙肝免疫球蛋白治療是阻斷HBV母嬰傳播的基本策略，但高病毒血癥母親仍有高達9%的母嬰傳播率［2］。妊娠期抗病毒干預的實施使HBV母嬰傳播阻斷有了突破性進展，其與嬰兒的主被動聯合免疫治療，已成為實現消除乙肝母嬰傳播的關鍵策略。

1妊娠期HBV的全面篩查是充分治療的前提

中國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［3］指出，為更好地規范CHB的預防、診斷和治療，需大幅度提高慢性乙型肝炎（CHB）的診斷率和治療率，擴大人群篩查是其重要前提。2022年全球僅有13%的乙肝患者知曉自身感染狀況，而接受治療的比例僅為3%［4］，在中國慢性HBV感染的診斷率約為24%［5］，孕婦群體同樣面臨診斷不足的問題。及時的篩查和治療可以有效阻斷母嬰傳播，所有女性在妊娠期間均應接受HBsAg篩查［6］。目前中國針對婦幼人群已建立了完善的一級至三級疾病篩查體系，特別是在乙肝篩查及防控方面取得了顯著成果。中國孕婦HBsAg篩查率gt;99%［7］，及時發現HBsAg陽性孕婦，進行有效評估和全程管理，高風險孕婦有望實現應治盡治，降低孕期和產時高病毒暴露風險及肝炎活動帶來的疾病負擔。HBsAg陽性孕婦詳盡詢問既往病史及家族史，檢測HBeAg、HBV DNA載量、肝纖維化、生化指標及肝臟超聲，全面評估慢性HBV感染的疾病狀態及潛在的肝纖維化、肝硬化風險，有助于制訂個體化妊娠期治療管理策略。

HBV DNAgt;2×105 IU/mL是母嬰傳播的高危因素［8-9］，高病毒載量孕婦孕中晚期啟動核苷（酸）類似物抗病毒治療，可有效降低母嬰傳播率。無法實施HBV DNA檢測的偏遠地區，HBeAg可作為替代指標，其預測HBV DNAgt;2×105 IU/mL的靈敏度和特異度分別為79.2%和93.3%［10］。因此，對于HBeAg陽性且無法進行HBV DNA檢測的患者，孕中晚期可啟動抗病毒治療。實施及時精準的HBV篩查和妊娠期抗病毒治療是消除乙肝母嬰傳播的重要措施。

2妊娠期抗病毒治療策略

慢性HBV感染妊娠期管理核心治療策略在于通過抗病毒治療有效抑制病毒復制，降低母體病毒載量，防止肝炎活動，降低妊娠并發癥及提升母嬰安全性，使孕期及分娩時嬰兒低HBV暴露。妊娠期抗病毒治療已有近20年歷程，現就妊娠期抗病毒治療的發展歷程、治療方案、藥物選擇、治療指征、用藥時機、療效及安全性進行如下闡述。

2.1妊娠期抗病毒治療發展歷程拉米夫定（lamivudine，LAM）和替比夫定（telbivudine，LdT）作為早期上市的抗HBV藥物，因其妊娠期間良好的安全性，被美國食品藥品監督管理局歸為妊娠B類藥物。2008年筆者團隊在國際上首次開展對HBeAg陽性、高病毒載量乙肝孕婦使用LdT阻斷HBV母嬰傳播的前瞻性臨床對照研究，并于國際Antiretroviral Pregnancy Registry及Clinical Trial注冊。本研究中135例妊娠晚期接受LdT治療的高病毒載量乙肝孕婦獲得母嬰阻斷率100%的結果證實在妊娠晚期應用LdT的有效性及良好的母嬰安全性［11］，并完成了嬰兒5、10年的長期安全性隨訪。據此，LdT和LAM妊娠期抗病毒治療阻斷母嬰傳播于2012年首次寫入歐洲肝病學會（EASL）［12］和亞太肝病學會（APASL）指南［13］，以及中國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［14］、2016年美國肝病學會（AASLD）［15］和APASL［16］指南，為全球CHB防治提供了臨床循證醫學證據。

隨著新型抗病毒藥物的出現及臨床研究的深入，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）成為研究熱點，由于LAM和LdT存在一定的耐藥和病毒變異風險，已不作為乙肝抗病毒藥物的一線選擇。Pan等在中國進行的TDF多中心、前瞻性國際合作研究結果表明，妊娠晚期應用TDF亦獲得完全阻斷HBV母嬰傳播的效果，母嬰4年隨訪安全性良好，文章發表于The New England Journal of Medicine［17］和Gut［18］，TDF應用于妊娠期阻斷母嬰傳播被寫入指南［19-22］，使妊娠期抗病毒藥物增添了一個新的選擇。富馬酸丙酚替諾福韋（tenofovir alafenamide，TAF）2016年獲美國食品藥品監督管理局批準上市，作為TDF的升級版，其用藥劑量低，靶向肝臟，與TDF有同等的抗病毒效力。已有前瞻性、多中心臨床研究［23］證實TAF在孕期應用的有效性及安全性。相較于TDF，TAF在骨腎安全性方面具有顯著優勢［24-26］，在阻斷母嬰傳播方面與TDF效果相當［27］，即使妊娠全程使用也表現出良好的安全性和有效性［28］。有研究［29］表明，TAF在降低轉氨酶方面同樣展現出優勢。基于中國多項研究［30］結果，《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南（2024年版）》將其與TDF一同列為孕期一線抗病毒藥物。

近20年來，筆者團隊致力于乙肝孕婦全生育周期管理，建立HBV感染孕婦母嬰阻斷系統治療的流程及嬰幼兒長期隨訪體系，累計診治患者超過4萬余例，成功實施了6 000余例乙肝孕婦的抗病毒治療。2010—2023年，完成了1.25萬例乙肝孕婦的診治、全程管理、長期隨訪，母嬰阻斷失敗率0.14%，已達到世界衛生組織消除乙肝母嬰傳播目標。2015年，侯金林教授牽頭啟動全國“乙肝母嬰零傳播工程”（“小貝殼”項目），制定了乙肝母嬰阻斷臨床管理流程，并將其推廣到全國178家項目醫院，共入組30 109例患者，進行了前瞻性真實世界研究，母嬰傳播率低至0.23%［31］，為在全國范圍內推進乙肝母嬰零傳播發揮重要作用。

2.2妊娠期抗病毒治療指征及時機中國《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［3］對CHB治療進行了更新，血清HBV DNA陽性者有以下情況之一，建議抗病毒治療：有乙型肝炎肝硬化或肝細胞癌家族史；年齡gt;30歲；無創指標或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎癥或纖維化；HBV相關肝外表現。育齡期慢性HBV感染者免疫耐受期HBV DNAgt;2×105 IU/mL的孕婦，于妊娠24～28周啟動抗病毒治療，力爭消除母嬰傳播。國內外各類指南在妊娠期乙肝的抗病毒治療藥物、閾值及時機上有些差異。隨著我國實施全面放開二孩、三孩生育政策，生育人群年齡偏大、高危妊娠風險較高，目前的治療策略傾向于更加積極，以更好地控制圍生期肝炎活動，消除母嬰傳播，確保母嬰安全，具體進展如表1所示。

2.3慢性HBV感染者妊娠期抗病毒治療獲益2016年，我國全面放開二孩生育計劃，育齡女性群體面臨著一胎生育年齡普遍推遲及二孩生育高齡化問題，高血壓、糖尿病等慢性疾病發生率上升［33-34］。慢性疾病顯著增加了妊娠期并發癥風險，促使高危妊娠的發生率攀升。妊娠期慢性HBV感染肝炎活動多發生于病毒載量高的人群，HBV DNA復制及免疫反應激活是肝損傷的關鍵因素［35-36］。慢性HBV感染育齡女性妊娠后激素水平變化，免疫狀態改變，肝臟負擔加重，肝功能進一步受損［37］。因此，充分了解慢性HBV感染孕婦疾病自然史及家族史十分重要。免疫耐受期高病毒載量患者接受抗病毒治療一方面可有效降低病毒載量，減少母嬰傳播風險，另一方面能夠有效防止妊娠期肝炎活動，甚至重癥肝炎發生，以維護孕期肝功能穩定，降低因肝炎活動誘發的各類妊娠合并癥及并發癥風險。CHB患者接受抗病毒治療可減緩肝臟炎癥與肝纖維化進程，控制疾病進展，改善妊娠期疾病狀況，顯著降低遠期發生乙肝相關性肝硬化/肝癌風險，對預后及生存質量具有積極影響。因此，孕期抗病毒治療在阻斷母嬰傳播、保護母嬰安全及改善疾病預后等方面具有良好的臨床收益。

針對這一特殊人群應實施綜合健康管理策略，包括全面篩查和評估，加強孕前咨詢與指導，落實精準的個體化治療方案，以及覆蓋孕前、孕期與產后的全生育周期管理。同時，加強多學科協作，為慢性HBV感染孕產婦在孕期、分娩過程中及產后提供及時有效的醫療干預。

3慢性HBV感染孕婦產后管理及治療策略

慢性HBV感染孕婦產后25%～45%發生肝炎活動或病毒再激活［38］。因此，對慢性HBV感染孕婦產后持續管理、產后抗病毒治療方案和效果評估是一個綜合性的過程，是獲得CHB臨床治愈的重要措施，可提升再次妊娠時孕婦的健康保障水平。由于女性產后免疫和激素水平變化引起細胞免疫功能改變，出現肝炎活動，這可能是機體“免疫激活”的一個特殊階段，成為獲得完全治愈的良好時機。

孕婦產后進行規范的長期隨訪、監測尤為重要，產后1～3個月應進行綜合評估并指導后續管理：（1）對于以治療CHB為目的的CHB孕婦，產后應繼續抗病毒治療并根據病毒學應答和肝臟炎癥情況確定治療方案，治療中每3個月復查相關指標進行效果評價。（2）以阻斷母嬰傳播為目的的慢性HBV感染孕婦，若HBV DNA不可測、HBsAg與HBeAg滴度明顯下降，甚至發生HBeAg血清學轉陰［39］，應繼續抗病毒治療并定期隨訪。如果HBV DNAgt;103 IU/mL，肝功能穩定，可以考慮停藥，停藥后持續監測；如果有肝炎活動，建議再次啟動抗病毒治療。（3）對于孕期未行抗病毒治療的慢性HBV感染者，分娩1個月后應復查肝功能和HBV DNA，如肝功能異常且符合抗病毒治療指征，應及時啟動抗病毒治療。

基于《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》［3］治療適應證，尤其對于產后年齡gt;30歲；有乙型肝炎肝硬化或肝細胞癌家族史；無創指標或肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎癥或纖維化；存在HBV相關肝外表現的人群，應進行抗病毒治療和持續監測，按CHB隨訪流程進行管理，以進一步降低肝炎活動風險，防止肝癌發生。近年研究［40］表明，干擾素聯合核苷（酸）類似物治療在乙肝患者中能提升HBeAg血清學轉換率，并降低停藥后復發率。對產后獲得HBeAg與HBsAg血清水平顯著下降的優勢人群可進行核苷（酸）類似物聯合干擾素治療，以達到乙肝臨床治愈的目標。

4抗病毒治療對慢性HBV感染孕婦分娩方式的影響

既往研究［41-42］表明，未接受抗病毒治療的高病毒載量母親，擇期剖宮產相較于陰道分娩，可降低HBV感染母嬰傳播風險（10.5%vs 28.0%）。高病毒載量母親孕期抗病毒治療后，孕期和分娩時病毒載量顯著下降［43］，嬰兒處于低暴露狀態，陰道分娩與剖宮產在母嬰傳播風險上無顯著差異［44］。因此，對于慢性HBV感染孕婦應依據產科指征選擇分娩方式，避免無指征剖宮產。

研究［45］發現，高病毒載量產婦第二產程延長與母嬰傳播風險的增加呈正相關，孕期抗病毒治療使臨產時母體病毒載量下降，對降低產時母嬰傳播風險具有重要意義。同時產程中盡量避免不必要的創傷性操作，避免第二產程延長，有助于保護嬰兒，對減少母嬰傳播具有積極作用。另外，安全助產對于減少慢性HBV感染孕婦產時對嬰兒的暴露具有同樣重要作用，孕婦所生新生兒出生后應盡快移至復蘇臺，離開母血污染環境，清除體表血液、黏液和羊水；安全斷臍后再次清理臍帶表面污染物；新生兒沖洗；及時肌注乙肝免疫球蛋白和首劑乙肝疫苗（6 h以內，越早越好），以上均為減少HBV母嬰傳播的基本措施。

5產后繼續抗病毒治療孕婦的母乳喂養問題

母乳是嬰兒最理想的天然食物，母乳喂養對嬰兒的生長發育具有重要的作用，能促進嬰兒免疫系統的成熟完善，有效抵御感染性疾病，母乳喂養有利于母親產后康復。積極倡導并推進母乳喂養，是維護和提升母嬰健康的重要舉措。

然而，對于高病毒載量孕婦，其產后母乳喂養是否增加新生兒HBV母嬰傳播風險尚有爭議，APASL指南［19］指出有效的免疫預防后，在沒有乳頭破裂、出血等情況下，母乳喂養不會增加母嬰傳播風險，接受抗病毒治療的母親應被鼓勵進行母乳喂養。隨著各國對孕期HBV高暴露人群抗病毒治療策略的推廣，孕期抗病毒治療的廣泛應用，以及產后抗病毒藥物的繼續使用，藥物對母乳喂養的安全性問題成為討論熱點。Erturk等［46］研究表明服用TDF產婦母乳中TDF含量極低，嬰兒血清中基本檢測不到該藥物濃度，安全性良好。中國《慢性乙型病毒肝炎防治指南（2019年版）》［32］及APASL 2022［19］和EASL 2023［21］指南均提出接受TDF治療的母親可以母乳喂養。Kayes等［47］檢測發現持續口服TAF 4周后，產婦母乳中TAF和TFV（替諾福韋）的含量極低，嬰兒藥物暴露程度可忽略不計，不影響哺乳。筆者團隊研究［23］顯示，口服TDF和TAF治療的乙肝產婦母乳中TFV含量很低。基于國內外多項研究，《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南（2024年版）［30］中明確提出，接受TDF或TAF治療的產婦可以母乳喂養。

6結語和展望

妊娠期乙肝抗病毒治療對防治妊娠期肝炎活動和消除母嬰傳播具有劃時代意義。目前已形成了完整系統的防治策略和方案。在實施過程中，推行更加精準的病毒學及血清學檢測技術，評估確切療效，探索并構建跨學科跨區域的臨床管理體系，覆蓋慢性HBV感染育齡女性全生育周期。隨著乙肝治療指征的放寬，全孕期抗病毒藥物暴露的嬰兒數量上升，但長期安全性數據有限，隨訪時間短。因此建立中國慢性HBV感染孕婦及其嬰兒長期隨訪隊列尤為迫切，為抗病毒藥物遠期安全性提供可靠證據。

未來需要進一步研究：積累TAF治療慢性HBV感染孕婦所生嬰兒長期安全性數據；產后繼續抗病毒治療方案的優化和效果評估；全孕期乙肝抗病毒藥物暴露嬰兒的長期安全性及對嬰兒出生缺陷的影響。妊娠期抗病毒治療對保障母嬰健康、實現消除母嬰傳播，促進孕產婦產后乙肝臨床治愈，以及助力全球2030年前消除病毒性肝炎具有重大意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：韓國榮負責設計論文框架，起草并修改論文，最后定稿；江紅秀負責擬定寫作思路，撰寫文章。

參考文獻：

[1]World Health Organization.Implementing the global health sector strategies on HIV，viral hepatitis and sexually transmitted infections，2022-2030[R].Geneva：WHO，2024.

[2]DIONNE-ODOM J，COZZI GD，FRANCO RA，et al.Treatment andprevention of viral hepatitis in pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol，2022，226（3）：335-346.DOI：10.1016/j.ajog.2021.09.002.

[3]Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Associa?tion，Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association.Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B（version 2022）[J].Chin J Clin Infect Dis，2022，15（6）：401-427.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2022.06.001.

中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J].中華臨床感染病雜志，2022，15（6）：401-427.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2022.06.001.

[4]World Health Organization.Hepatitis B[EB/OL].（2024-04-09）[2024-07-17].https：//www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b.

[5]Infectious Disease Physicians Branch of Chinese Medical Doctor As?sociation，National Clinical Research Center for Infectious Diseases.Expert consensus on whole-population management of hepatitis B virus infection（2023）[J].Chin J Clin Infect Dis，2024，17（1）：1-13.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.01.001.

中國醫師協會感染科醫師分會，國家感染性疾病臨床醫學研究中心.乙型肝炎全人群管理專家共識（2023）[J].中華臨床感染病雜志，2024，17（1）：1-13.DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.01.001.

[6]BELOPOLSKAYA M，AVRUTIN V，KALININA O，et al.Chronic hepati?tis B in pregnant women：Current trends and approaches[J].World J Gastroenterol，2021，27（23）：3279-3289.DOI：10.3748/wjg.v27.i23.3279.

[7]JING WZ，LIU J，LIU M.Eliminating mother-to-child transmission of HBV：Progress and challenges in China[J].Front Med，2020，14（1）：21-29.DOI：10.1007/s11684-020-0744-2.

[8]WEN WH，CHANG MH，ZHAO LL，et al.Mother-to-infant transmis?sion of hepatitis B virus infection：Significance of maternal viral load and strategies for intervention[J].J Hepatol，2013，59（1）：24-30.DOI：10.1016/j.jhep.2013.02.015.

[9]BOUCHERON P，LU Y，YOSHIDA K，et al.Accuracy of HBeAg to identify pregnant women at risk of transmitting hepatitis B virus to their neonates：A systematic review and meta-analysis[J].Lancet Infect Dis，2021，21（1）：85-96.DOI：10.1016/S1473-3099（20）30593-4.

[10]SEGERAL O，DIM B，DURIER C，et al.Hepatitis B e antigen（HBeAg）rapid test and alanine aminotransferase level-based algo?rithm to identify pregnant women at risk of HBV mother-to-child transmission：The ANRS 12345 TA PROHM study[J].Clin Infect Dis，2020，71（10）：e587-e593.DOI：10.1093/cid/ciaa282.

[11]HAN GR，CAO MK，ZHAO W，et al.A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2011，55（6）：1215-1221.DOI：10.1016/j.jhep.2011.02.032.

[12]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical prac?tice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57（1）：167-185.DOI：10.1016/j.jhep.2012.02.010.

[13]LIAW YF，KAO JH，PIRATVISUTH T，et al.Asian-pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2012 update[J].J Hepatol，2012，6（3）：531-561.DOI：10.1007/s12072-012-9365-4.

[14]Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B：a 2015 update[J].J Clin Hepatol，2015，31（12）：1941-1960.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2015.12.002.

中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1941-1960.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2015.12.002.

[15]TERRAULT NA，BZOWEJ NH，CHANG KM，et al.AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B[J].Hepatology，2016，63（1）：261-283.DOI：10.1002/hep.28156.

[16]SARIN SK，KUMAR M，LAU GK，et al.Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B：A 2015 update[J].Hepatol Int，2016，10（1）：1-98.DOI：10.1007/s12072-015-9675-4.

[17]PAN CQ，DUAN ZP，DAI EH，et al.Tenofovir to prevent hepatitis B transmission in mothers with high viral load[J].N Engl J Med，2016，374（24）：2324-2334.DOI：10.1056/NEJMoa1508660.

[18]PAN CQ，DAI EH，DUAN ZP，et al.Long-term safety of infants from mothers with chronic hepatitis B treated with tenofovir disoproxil in China[J].Gut，2022，71（4）：798-806.DOI：10.1136/gutjnl-2020-322719.

[19]KUMAR M，ABBAS Z，AZAMI M，et al.Asian Pacific association for the study of liver（APASL）guidelines：Hepatitis B virus in preg?nancy[J].Hepatol Int，2022，16（2）：211-253.DOI：10.1007/s12072-021-10285-5.

[20]European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2017，67（2）：370-398.DOI：10.1016/j.jhep.2017.03.021.

[21]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical prac?tice guidelines on the management of liver diseases in pregnancy[J].J Hepatol，2023，79（3）：768-828.DOI：10.1016/j.jhep.2023.03.006.

[22]TERRAULT NA，LOK ASF，MCMAHON BJ，et al.Update on preven?tion，diagnosis，and treatment of chronic hepatitis B：AASLD 2018 hepatitis B guidance[J].Hepatology，2018，67（4）：1560-1599.DOI：10.1002/hep.29800.

[23]YANG N，ZHOU GL，CHENG XL，et al.Distribution evaluation of te?nofovir in the breast milk of mothers with HBeAg-positive chronic HBV infection after treatment with tenofovir alafenamide and tenofo?vir disoproxil fumarate by a sensitive UPLC-MS/MS method[J].Front Pharmacol，2021，12：734760.DOI：10.3389/fphar.2021.734760.

[24]CHAN HLY，BUTI M，LIM YS，et al.Long-term treatment with tenofo?vir alafenamide for chronic hepatitis B results in high rates of viral suppression and favorable renal and bone safety[J].Am J Gastro?enterol，2024，119（3）：486-496.DOI：10.14309/ajg.0000000000002468.

[25]OGAWA E，JUN DW，TOYODA H，et al.Increased spine bone den?sity in patients with chronic hepatitis B switched to tenofovir alafen?amide：A prospective，multinational study[J].Aliment Pharmacol Ther，2024，59（2）：239-248.DOI：10.1111/apt.17785.

[26]BUTI M，GANE E，SETO WK，et al.Tenofovir alafenamide versus te?nofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection：A randomised，double-blind，phase 3，non-inferiority trial[J].Lancet Gastroenterol Hepa?tol，2016，1（3）：196-206.DOI：10.1016/S2468-1253（16）30107-8.

[27]PAN CQ，ZHU L，YU AS，et al.Tenofovir alafenamide versus tenofo?vir disoproxil fumarate for preventing vertical transmission in chronic hepatitis B mothers：A systematic review and meta-analysis[J].Clin Infect Dis，2024：ciae288.DOI：10.1093/cid/ciae288.

[28]ZENG QL，ZHANG HX，ZHANG JY，et al.Tenofovir alafenamide for pregnant Chinese women with active chronic hepatitis B：A multi?center prospective study[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2022，20（12）：2826-2837.e9.DOI：10.1016/j.cgh.2021.12.012.

[29]CHAN HLY，FUNG S，SETO WK，et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection：A randomised，double-blind，phase 3，non-inferiority trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol，2016，1（3）：185-195.DOI：10.1016/S2468-1253（16）30024-3.

[30]Infectious Diseases Physicians Branch，Chinese Medical Doctor As?sociation;Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association.Chinese practice guideline for the prevention and treat?ment of mother-to-child transmission of hepatitis B virus（version 2024）[J].J Clin Hepatol，2024，40（8）：1557-1566.DOI：10.12449/JCH240809.

中國醫師協會感染科醫師分會，中華醫學會感染病學分會.中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南（2024年版）[J].臨床肝膽病雜志，2024，40（8）：1557-1566.DOI：10.12449/JCH240809.

[31]YIN XR，WANG W，CHEN H，et al.Real-world implementation of a multilevel interventions program to prevent mother-to-child transmis?sion of HBV in China[J].Nat Med，2024，30：455-462.DOI：10.1038/s41591-023-02782-x.

[32]Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Associa?tion，Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association.Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B（version 2019）[J].J Clin Hepatol，2019，35（12）：2648-2669.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.

中華醫學會感染病學分會，中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（12）：2648-2669.DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.007.

[33]LIU N.Comparative analysis of pregnancy complications and peri?natal complications between second and first pregnant women[J].J Shanxi Health Vocat Coll，2022，32（1）：16-17.

劉娜.二胎與首胎孕婦妊娠期合并癥和圍生期并發癥比較分析[J].山西衛生健康職業學院學報，2022，32（1）：16-17.

[34]FENG FL.Correlation of maternal age with pregnancy risk factors and pregnancy outcome[J].China Pract Med，2023，18（7）：48-51.DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2023.07.011.

馮富麗.孕婦年齡與妊娠高危因素及妊娠結局的關系[J].中國實用醫藥，2023，18（7）：48-51.DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2023.07.011.

[35]LIU F，YAN Y，LI YN，et al.Effect of serum HBV-DNA load on liver function and endoplasmic reticulum stress in peripheral blood in pa?tients with hepatitis B[J].Chin Gen Pract，2018，21（27）：3329-3333.DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2018.00.121.

劉芳，閆宇，李雅楠，等.血清乙型肝炎病毒-DNA載量對乙型肝炎患者肝功能及外周血內質網應激相關指標的影響研究[J].中國全科醫學，2018，21（27）：3329-3333.DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2018.00.121.

[36]TSENG TC，HUANG LR.Immunopathogenesis of hepatitis B virus[J].J Infect Dis，216（suppl_8）：S765-S770.DOI：10.1093/infdis/jix356.

[37]LU HH，CAO WH，ZHANG LX，et al.Effects of hepatitis B virus infec?tion and strategies for preventing mother-to-child transmission on maternal and fetal T-cell immunity[J].Front Immunol，2023，14：1122048.DOI：10.3389/fimmu.2023.1122048.

[38]SONG AX，LIU YS，CAO ZH，et al.Clinical features and T cell immune characteristics of postpartum hepatitis flare in pregnant women with HBeAg-positive chronic HBV infection[J].Front Immunol，2022，13：881321.DOI：10.3389/fimmu.2022.881321.

[39]XIAO LX，CHEN YR，HUANG P，et al.The safety of antiviral therapy and drug withdrawal for the prevention of mother-to-child transmis?sion of HBV during pregnancy[J].J Med Virol，2020，92（12）：3381-3389.DOI：10.1002/jmv.26011.

[40]WU YY，CHENG C，LAI WJ，et al.The effect of tenofovir combined with peginterferon“-2b injection on HBeAg seroconversion rate and negative conversion rate in patients with chronic hepatitis B[J].Prog Mod Biomed，2021，21（10）：1938-1941.DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2021.10.029.

吳英英，程聰，賴文娟，等.替諾福韋聯合聚乙二醇干擾素“-2b注射液對慢性乙型肝炎患者HBeAg血清學轉換率和陰轉率的影響[J].現代生物醫學進展，2021，21（10）：1938-1941.DOI：10.13241/j.cnki.pmb.2021.10.029.

[41]PENG SX，WAN ZH，LIU TT，et al.Cesarean section reduces the risk of early mother-to-child transmission of hepatitis B virus[J].Dig Liver Dis，2018，50（10）：1076-1080.DOI：10.1016/j.dld.2018.05.004.

[42]YANG J，ZENG XM，MEN YL，et al.Elective Caesarean section ver?sus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus：A systematic review[J].Virol J，2008，5：100.DOI：10.1186/1743-422X-5-100.

[43]YAO NJ，FU S，WU YC，et al.Incidence of mother-to-child transmis?sion of hepatitis B in relation to maternal peripartum antiviral prophy?laxis：A systematic review and meta-analysis[J].Acta Obstet Gyne?col Scand，2022，101（11）：1197-1206.DOI：10.1111/aogs.14448.

[44]ZHANG R，QIAN F，ZHU L，et al.Effect of blocking mother-to-child vertical transmission of HBV on selective cesarean section based on individualized scheme[J].Mod Med J China，2021，23（2）：37-41.DOI：10.3969/j.issn.1672-9463.2021.02.009.

張榮，錢峰，朱莉，等.基于個體化方案的乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播阻斷對選擇性剖宮產分娩的影響[J].中國現代醫藥雜志，2021，23（2）：37-41.DOI：10.3969/j.issn.1672-9463.2021.02.009.

[45]MA DM，ZHANG Y，ZHANG LN，et al.Correlation analysis between the duration of the second stage of labor and the intrapartum trans?mission of hepatitis B virus[J].Matern Child Health Care China，2018，33（14）：3156-3158.DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2018.14.11.

馬德明，張玉，張麗娜，等.第二產程時長與乙型肝炎病毒產時傳播的相關性分析[J].中國婦幼保健，2018，33（14）：3156-3158.DOI：10.7620/zgfybj.j.issn.1001-4411.2018.14.11.

[46]ERTURK US，METE B，OZARAS R，et al.Plasma and breast milk pharmacokinetics of tenofovir disoproxil fumarate in nursing mother with chronic hepatitis B-infant pairs[J].Antimicrob Agents Che?mother，2021，65（10）：e0111021.DOI：10.1128/AAC.01110-21.

[47]KAYES T，CRANE H，SYMONDS A，et al.Plasma and breast milk pharmacokinetics of tenofovir alafenamide in mothers with chronic hepatitis B infection[J].Aliment Pharmacol Ther，2022，56（3）：510-518.DOI：10.1111/apt.17040.

收稿日期：2024-09-02；錄用日期：2024-10-01

本文編輯：林姣

引 證 本 文 ： HAN GR， JIANG HX. New advances in antiviral therapy during pregnancy to block mother-to-child transmission of hepatitis B virus[J]. J Clin Hepatol， 2024， 40（11）： 2158- 2163.

韓國榮， 江紅秀. 妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播的新進展 [J]. 臨床肝膽病雜志， 2024， 40（11）： 2158-2163.