數十年首次！精神分裂癥新藥獲FDA批準

現有的抗精神病藥物通過阻斷多巴胺受體發揮作用，而獲批新藥科本菲（Cobenfy）則另辟蹊徑。

像其他抗精神病藥物一樣，新藥科本菲會影響多巴胺水平，但途徑不同：它是通過改變另一種神經遞質——乙酰膽堿——的水平來間接影響多巴胺水平

美國食品藥品管理局（FDA）于2024年9月26日批準了幾十年來首個新型抗精神病藥物，這種藥物用于治療精神分裂癥，且不會產生體重增加等副作用。

到目前為止，所有可用的抗精神病藥物都是通過阻斷多巴胺受體來發揮作用。對于大多數精神分裂癥患者來說，這些藥物可以將幻覺和偏執等癥狀減輕到可控水平。

但這些藥物存在嚴重缺陷。體重增加是常見的副作用，而這會導致精神分裂癥患者高心臟病發病率和高早期死亡率。許多抱怨這些藥物讓自己變得懶惰和動力不足的患者會停止服藥。

新藥科本菲也會影響多巴胺水平，但它是通過改變另一種神經遞質——乙酰膽堿——的水平來間接影響多巴胺水平。研究人員希望，這種新療法可以解決患此疾病后一些最為棘手的癥狀，如動力缺乏、無法感到愉悅等。

約翰霍普金斯大學醫學院成人精神分裂癥診所主任弗雷德里克 · 努西福拉（Frederick C. Nucifora）博士說：“自精神病藥物問世以來，這確系首次出現新機制，我們為此感到非常興奮，因為這也許意味著我們有了新的方法來治療患者。”

然而，關于這種新藥仍有一些未解之謎。目前，關于該藥療效的對照研究僅發表了三項，而且這三項研究都僅持續了五周。因此，臨床和經濟評論研究所（美國獨立非營利組織，負責對上市新藥進行評估）的首席醫療官戴維 · 林德（David Rind）博士指出，科本菲在更長時間內的療效如何尚不清楚，而它是否會產生諸如運動障礙之類的長期神經系統副作用亦不明晰。

“我們不知道這種藥物在服用五周后會有什么實質性作用，”林德博士說道，“患者和醫生在真正看到藥物的效果之前也持謹慎態度。”

負責科本菲市場推廣的百時美施貴寶公司（BMS）發布了關于服藥一年的患者治療效果的總結，并表示他們未出現代謝變化或發展為運動障礙。這一消息讓華爾街和制藥公司興奮不已，后者認為這類新型藥物前景光明，并已著手研發其他同類藥物，可能用于治療躁狂癥、阿爾茨海默病和與孤獨癥相關的易激惹等病癥，以及其他多種疾病或狀況。

一位23歲的精神分裂癥患者出現幻覺時的腦部掃描圖像。截至目前，抗精神病藥物都是通過阻斷多巴胺受體發揮作用的，這可以減輕癥狀，但也存在嚴重缺陷

威廉 · 布萊爾公司生物技術股票研究主管馬特 · 菲普斯（Matt Phipps）表示，如果關于該藥用于治療癡呆患者精神病癥狀的研究能顯示積極成效，他預計該藥物每年將產生30億至50億美元的收入。

菲普斯指出：“長期以來，該領域備受缺乏創新這一問題的困擾，因此這必然會激發大家的熱情。”

BMS首席商務官亞當 · 倫科夫斯基（Adam Lenkowsky）表示，BMS已將科本菲的批發成本定為每月1850美元，或每年約22 500美元，與其他品牌抗精神病藥物的定價保持一致。他指出，對于那些已經服用過多種抗精神病藥物并因不良副作用而停藥的患者而言，這種藥物的出現應被視為一個“換藥契機”。80%的精神分裂癥患者已經達到上述標準。

倫科夫斯基表示：“我們已經和眾多業內權威專家進行了交流，為了那些他們已經鎖定的目標患者，為了那些對現有治療毫無反應的病人，他們在熱切地期盼著該藥獲批。”

林德博士說，該藥的定價可能意味著付費方將要求患者首先嘗試通用抗精神病藥物，并且僅為對這些藥物反應不佳的患者提供科本菲費用報銷。他說：“定價更低也許能讓這種療法普及得更廣，由此而來的更高的銷量亦能帶來更可觀的銷售額。”

BMS表示，與所有正在使用的抗精神病藥物不同，科本菲不會帶有FDA黑框警告，這是該機構最高級別的警告，用于提醒患者和藥物提供者注意嚴重的不良反應。

在該藥物的臨床試驗中，患者報告出現了胃腸道問題，包括惡心、便秘和胃痛。FDA在其26日的批準聲明中表示，該藥不應給肝功能受損的患者服用，可能會導致肝損傷。

2019年被診斷患有精神分裂癥的電影制片人帕蒂 · 穆爾卡希（Patty Mulcahy）說，目前服用的藥物能控制住她的偏執與幻覺癥狀，但也令她付出了高昂的代價：諸如身體發抖、反復眨眼等重復性動作會讓她在公共場合引得他人頻頻注目。即使轉為超低劑量治療，她仍然覺得反應遲鈍，生活樂趣也大打折扣。“這些藥物是醫生們正在使用的非常粗糙的工具，”她補充道，“盡管精神科醫生已經盡了最大努力，但這些工具真的非常不精準。”她還表示，自己已經迫不及待想要嘗試這種新藥，甚至已經計劃明年年初請假，以防服藥后出現胃腸道副作用。

如今已經58歲的穆爾卡希說：“我只想回到過去的狀態，即充滿活力地醒來，為嶄新的一天感到興奮，仰望藍天，感受快樂。”她在布萊根婦女福克納醫院的精神病科擔任同行專家。

諸如精神分裂癥之類的精神障礙并不常見，僅影響1%～3%的成年人口，但在美國，他們卻是一個沉重的負擔，部分原因是缺乏強大的社區護理系統。盡管許多患者在家人的幫助下想辦法控制著精神疾病，但另一些人最終還是會流落街頭，在被羈押監禁、無家可歸和短暫住院之間反復徘徊。

讓精神科醫生感到沮喪的是，現有療法只能解決一種癥狀群。努西福拉博士解釋道：“患者可能會被聲音困擾。我曾見過有人因為不堪忍受聲音的折磨而跳橋自殺。”

FDA指出，患有精神分裂癥的人面臨著更高的早逝風險，其中近5％的人死于自殺。FDA藥物中心精神病學部門主任蒂芙尼 · 法奇奧內（Tiffany Farchione）博士在26日晚間的一份聲明中表示：“精神分裂癥是全球致殘的主要原因。這是一種嚴重的慢性精神疾病，常常對患者的生活質量造成損害。”

市面上的抗精神病藥物可以有效控制的這些癥狀被稱為陽性癥狀。但是，努西福拉博士指出，這些藥物有令人不安的副作用，并對陰性癥狀（如社交退縮、認知障礙和缺乏動力）幾乎毫無效果。“嘗試去治療患者并希望他們的陽性癥狀有所改善可能會令人非常沮喪，”他說，“我的意思是，（藥效如此）你如何推動他們再進一步并改善他們的生活質量呢？”

和許多新藥一樣，這款新藥的誕生也源于失望。禮來公司在20世紀90年代初開發了作為科本菲成分之一的占諾美林（Xanomeline）以期用于癡呆癥治療，但因占諾美林會引起惡心、嘔吐等胃腸道副作用并導致患者退出臨床試驗而擱置。

2012年，卡魯納治療公司（下文簡稱卡魯納）從禮來公司獲得了占諾美林的許可，并開始尋找阻止這些副作用的辦法。據卡魯納創始人兼前研發總裁安德魯 · 米勒（Andrew Miller）介紹，研究人員使用了一種算法，試圖從7410種可能阻止相關副作用的化合物中篩選出最有效的那一種，最終選擇了曲司氯銨（Trospium chloride），它可以抵消占諾美林在胃腸道中的一些副作用，但不會進入腦內。米勒表示：“這就是KarXT（科本菲的舊稱）的發明過程。”

在向FDA提交科本菲藥物審批申請時，卡魯納引用了一項為期五周的研究，研究對象為252名精神分裂癥患者，其中有一半的患者服用科本菲（下文稱科本菲組），另一半則服用安慰劑（下文稱安慰劑組）。服藥效果是通過比較被試在一系列癥狀上的得分來衡量的，包括幻覺、敵意、緊張和定向障礙。

到第五周結束，科本菲組患者的得分下降了約20分，而與之相對的安慰劑組患者得分僅下降了10分，這一改善被認為非常顯著，值得獲得FDA的批準。大約20%的患者出現惡心、便秘或胃痛癥狀，約14%的患者出現嘔吐癥狀。

根據醫學雜志《柳葉刀》（The Lancet）發布的報告，該研究的9位作者中有7位擁有卡魯納的股權。

BMS收購了卡魯納后，發布了研究總結，并對134名服用科本菲長達一年的患者的數據進行了簡要評估，但完整的結果要到2024年晚些時候才會公布。

該研究總結表明，服藥患者體重減輕，沒有出現代謝變化、運動障礙以及當前標準治療用藥產生的副作用。62%的被試出現了惡心、嘔吐和便秘等不良反應。

首個抗精神病藥物氯丙嗪（Chlorpromazine）大概問世于70年前，盡管在隨后的幾十年中出現了一波又一波的新療法，但它們采用的基本機制相同，即通過改變腦內多巴胺通路來起作用。與此同時，大量的研究經費被用于研究這種疾病的生物學特性，在此基礎上，研究者發現了數百種具有一定風險的基因變體，但這并未帶來任何突破性療法。

“作為一名精神分裂癥研究人員，我很慚愧地說，我們在相關的遺傳學研究上花費了美國納稅人的數十億美金，以期了解精神分裂癥的病因，從而幫助我們開發精神分裂癥新藥，但我們并未成功，”以色列特拉維夫希巴醫療中心精神病學部主任馬克 · 韋瑟（Mark Weiser）如是說，“然而，這就是令人興奮之處，新東西真的太少了。”

資料來源 The New York Times