稀土科技新突破：近紅外發光探針照亮生物體內部

本篇報道圍繞2022年度上海市自然科學獎一等獎項目“稀土近紅外發光探針可控合成、性能調控及生物應用基礎研究”展開，該項目由復旦大學化學系教授張凡領銜完成。

稀土發現的漫長之旅

稀土的發現始于北歐，1787年在瑞典斯德哥爾摩附近一個名叫伊特比（Ytterby）的村莊。據說當時，業余礦物學家阿倫尼烏斯（C. A. Arrhenius）尋得了一塊他從未見過的黑色礦石，就借用這個村名將其命名為伊特比礦（Ytterite），就此拉開了稀土元素發現之旅的序幕。緊接著，1794年芬蘭化學家加多林（J. Gadolin）從這種礦物中發現了一種新元素“釔土”，并將其命名為Yteelium（釔，現在常寫作Yttrium）。“釔土”其實是混合稀土氧化物，但由于稀土元素之間性質太相近，且局限于當時的分離技術，這些元素被當成了一種元素。隨著工業提純和冶煉技術的發展，科學家從這種“釔土”中相繼發現了鐿、鉺、鋱等稀土元素。同樣地，在發現“釔土”9年后的1803年，瑞典化學家伯采利烏（J. J. Berzelius）和他的老師黑新格爾（W. Hisinger）發現了“鈰土”。后來，又從中分離出鑭、鐠、釹等稀土元素。就這樣，直到1947年美國人馬林斯克（J. A. Marinsky）和他的同事在原子反應堆鈾廢料中分離出最后一個稀土元素钷，才算完成了17種稀土元素的全部發展史，前后共經歷了153年。隨著稀土元素相繼被發現，稀土分離純化技術也在不斷進步，稀土元素才開始在各個領域中嶄露頭角。

稀土發光材料

稀土元素的神奇之處首先表現在其特殊的發光特性上，尤其是其光致發光特性。早在19世紀末至20世紀初，法國化學家喬治 · 烏爾班（Georges Urbain）就觀察到稀土元素的發光現象。他發現，某些稀土元素在受到紫外光或高能電子轟擊時會發出特定顏色的光。20世紀中期，稀土發光材料在照明和顯示技術中的應用逐漸成為研究熱點，后來，這種材料被廣泛應用于電視、電腦顯示器和節能燈等領域。

稀土元素的發光特性主要來源于其未填滿的4f電子軌道內的電子躍遷，在這里，稀土離子呈現出不同的電子躍遷形式和極其豐富的能級躍遷。而可以躍遷的通道通常存在于可見光和紅外光區內，因此，稀土離子可以吸收或發射從紫外到紅外區的多種波長的光而形成多種多樣的發光材料。此外，稀土元素通常具有微秒至毫秒量級的發光壽命，這使得它們能夠與短壽命的背景熒光區分開來，適用于需要持久發光的應用中，例如光存儲材料和持久熒光標記。稀土元素的特異光學特性為新型光學材料和器件的開發提供了豐富的資源。進入21世紀，稀土發光材料被廣泛應用于新型顯示技術（如LED和OLED），稀土摻雜的納米顆粒也由于其獨特的光學性能被廣泛用于生物成像和傳感技術中。

稀土近紅外發光探針

20世紀末，科學家開始探索稀土摻雜納米材料，大多數稀土離子摻雜的納米探針具有較窄的吸收和發射光譜，起初大家關注的是它們從較長波長的紅外到較短波長的上轉換發光特性。然而，短波長的可見光（400 nm～700 nm）在穿過生物組織時容易被吸收和散射，因此僅能滿足體外診斷和細胞層面的生物成像。與可見光或紫外光相比，近紅外光（NIR，700 nm～1700 nm）可以更深入地穿透生物組織，所以非常適合深層次的體內成像。因此，稀土下轉換發光的近紅外區窗口，作為生物組織相對“透明”的光學窗口，由于生物組織較弱的吸收和散射以及更低的自體熒光，尤其是1000 nm～1700 nm的近紅外二區熒光，具有更深的組織穿透能力和更高的成像信噪比（檢驗圖像質量的一種指標）。其中Pr3＋、Nd3＋、Ho3＋、Er3＋、Tm3＋因其發射波長位于1000 nm～1700 nm的光譜范圍內，是稀土摻雜納米粒子下轉換發光探針中常用的發光中心。稀土摻雜納米顆粒也因其低毒性、高化學穩定性、窄帶發射以及長熒光壽命等優點，已經被廣泛地應用于生物成像、光學傳感、疾病治療等領域。

然而，由于稀土離子的吸收截面較小，且f-f軌道間躍遷存在被禁止的事實，一般稀土摻雜納米粒子下轉換發光效率較低，發展高靈敏度的熒光體系一直是稀土摻雜納米粒子研究的重要內容，也是將稀土摻雜納米探針應用在臨床上的關鍵。隨著納米技術的發展，稀土近紅外探針的合成工藝和性能得到了進一步提升，常用的稀土發光調制策略包括染料敏化、元素摻雜、核殼結構設計、表面改性等。

復旦大學張凡團隊長期從事稀土發光納米材料的設計合成及應用研究工作，也一直致力于近紅外熒光分子探針的開發。

張凡2008年畢業于復旦大學化學系趙東元院士的團隊。起初，張凡跟著趙老師做無機多孔材料領域的研究，在學習、研究的過程中，張凡通過閱讀文獻慢慢發現了自己更感興趣的發光材料領域。在趙老師的支持下，張凡在博士期間就踏上研究發光材料之路，并取得了優秀的研究成果，還獲得復旦大學優秀博士論文和上海市優秀博士論文榮譽。博士畢業后，張凡赴美加入加州大學圣巴巴拉分校教授、美國兩院院士蓋倫 · 斯塔基（Galen Stucky）的課題組，開展博士后研究，繼續從事稀土相關研究工作。自從2010年完成博士后研究回國后，張凡一直專注于近紅外二區成像領域，包括稀土納米探針、有機小分子探針、化學發光探針等，他將自己的研究概括為“活體深組織紅外光學成像窗口”的探索。

在對稀土發光納米材料不斷深入的研究中，張凡團隊發現活體動物原位生物學機制探索對于疾病的診斷和治療尤為重要，但由于光傳播過程中生物體內組織（如皮膚、脂肪、骨骼等）的散射和吸收作用，近紅外活體熒光成像的光學穿透深度和成像分辨率一直都不理想，稀土發光熒光探針的潛力還未得到完全開發。

為了提高稀土的發光強度，張凡團隊在探索中嘗試通過核殼結構來增大稀土離子的吸收截面，他們提出了一種單原子層連續生長方法來構筑稀土納米粒子的核殼結構，通過殼層的層級構建，來提升近紅外探針的發光效率和穩定性。他們還嘗試通過對核殼結構在亞納米尺度上的精準調控，來解釋稀土發光離子摻雜的納米殼層能量遷移調控機理，并因此構建了一系列不同發射波長的近紅外第二窗口熒光探針，為活體生物成像提供了重要工具。

此外，為了進一步克服生物體內組織對光的散射和吸收作用的影響，張凡團隊借助稀土離子的長熒光壽命特點，提出了基于時間維度的生物成像檢測方法，利用稀土納米離子在近紅外第二窗口熒光壽命檢測技術，實現了組織穿透深度達3 cm～5 cm的活體原位多重成像效果，顯著提高了活體成像分析中的檢測靈敏度和組織穿透深度，解決了近紅外熒光探針在活體深組織多重定量檢測方面的難題。

十多年來，張凡團隊一直致力于近紅外發光探針制備，通過提高熒光發射效率、調控熒光壽命，結合納米材料的表面功能化技術，賦予了稀土納米粒子多種物化性質。同時，他們在近紅外生物成像儀器搭建以及活體熒光壽命成像技術方面取得了重要突破，為生物醫學分析研究做出重大貢獻。

如張凡所說，稀土近紅外發光探針就像一扇觀察生物體內部的窗口，通過稀土納米材料進行特異性標記后，即可自動定位到某個器官或某處組織，對特定生物組織進行精準檢測，可以獲取如腸道的蠕動、腫瘤細胞的游走、血管的分布等生物體動態信息。其即時性、高分辨率、無創等優勢，為精準手術導航技術領域提供了較好的應用前景，有望成為一種新型的無創腫瘤病理診斷方法。稀土納米材料與其他治療手段（如光熱療法、光動力療法、靶向藥物遞送等）結合，可能會為癌癥等重大疾病提供全新的治療策略。

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本文作者孔娜是上海科技大學助理研究員，主要從事功能納米材料在生物醫學中的應用研究

稀土元素是指元素周期表的鑭系元素和鈧、釔，共17種。由于該家族成員往往共生于自然界，局限于當時的科學技術水平，人們發現的稀土礦物很少，多是像土一樣的氧化物，所以稱之為稀土。

稀土元素未填滿的4f軌道使其具有無可取代且獨特的光學和磁學性質。稀土有著廣泛的應用，從最初被用來制造汽燈紗罩、打火石等，到傳統冶金，再到現代的計算機信息技術、光電器件、新能源以及生物醫學領域，它逐漸被定位為現代發展高科技產業必需的“戰略元素”。