啟明星計劃讓我在科研之路上走得更深更穩

王瑩

中國科學院上海營養與健康研究所研究員

慢性病微環境研究者入選國家杰青

在從上海入選2024年國家自然科學基金委杰出青年名單中我看到了好幾個熟悉的名字。名單中的王瑩此前我并不熟，但是看到她的研究方向“慢性疾病組織微環境的功能與調控”時，慢性病、微環境這些詞吸引了我，馬上登錄了她所在的中國科學院上海營養與健康研究所（以下簡稱營養與健康所）網站查找有關信息。知道王瑩任職于該所的腫瘤與微環境重點實驗室，作為PI，她現在領導著所里的干細胞與免疫研究組，這位2013年就入選啟明星計劃的人選正是我期望采訪的。于是在國慶節前聯系了王瑩，知道她節后要到北京項目答辯，這樣就商定了國慶長假期間對她作啟明星采訪。

實際上我對營養與健康所不陌生。20多年前，每次路過重慶南路上海第二醫科大學時就看到叫作“健康科學中心”科研機構的掛牌（2005年更名為“健康科學研究所”），也知道這個機構作為中國科學院探索改革的一部分，是中國科學院上海生命科學研究院（簡稱“生科院”）和上海第二醫科大學（如今的“上海交通大學醫學院”）院校共建的研究機構，該研究所的實驗室坐落在重慶南路（合肥路）園區內。前些年生科院進行四類機構改革，健康科學研究所與隸屬生科院的部分研究所（及中心）組建成了現在的“中國科學院上海營養與健康研究所”。

10月5日下午，我比約定時間提前一刻鐘進入岳陽路319號科學院院落，沒一會就見到在門口接我的王瑩。她比我想象的要高大一些，當我知道她生長于河北承德隆化縣（董存瑞的故鄉）時，感覺就對上了。是的，盡管已在上海生活21年，工作環境又是在上海最好的象牙塔里，但基因的力量使她還是與南方女孩不一樣。王瑩的爽朗、純粹和聰慧完全是內在散發的，這樣一種性格使得我們接下來三個多小時的交流十分自然而直接，這正是作為訪問者的我所期待的。

什么書都看，上初中時就為同學開藥方

生于1980年的王瑩之所以在1997年高考的時候選擇醫學，主要是受媽媽的影響，她是中西醫結合醫生。和許多當時當地的孩子一樣，王瑩的孩童時代學習比較輕松，這也使得她看了更多的課外書。她什么書都看，媽媽的醫學書籍，甚至媽媽寫的病例，她都會拿起來看。上初中時王瑩就敢為同學開藥方，主要是風寒感冒之類的藥，這些藥方得到了媽媽的認可。王瑩能有這一手也是耳濡目染——聽媽媽講，加上自己看書。對醫學診治從小就有親近感這一點似乎也預示著她此后選擇的職業之路。

知識框架的構建能力讓學習事半功倍

本科5年，王瑩的專業成績一直名列前茅。入學后，王瑩很快就悟到：大學授課老師只講重點，真正要理解一門課程還得靠自學。她對自己的要求是一門課學完后合上書能立馬復述出這門課的核心內容，包括主要框架、核心理念、主要內容、重點等。一開始她是讓寢室的同學考她，屢試不爽后班級、年級里同學考試前都要讓她幫忙講一遍，拎一下重點，后來下一年級的同學知道后也來找她，要她幫忙做這樣的梳理。雖然是隔了一年的課程，但她只要再看幾眼就能一一講清楚。這種“過目不忘”的記憶能力是何時養成的王瑩自己也不清楚：我小時候就喜歡看書，看了就會記住，會把自己學過的東西根據他們之間的關聯拼出一幅框架圖，這種知識框架的構建能力一直到現在都讓她受用，學科間的知識在王瑩腦子里就是很清晰的一張圖。

2003年“非典”時王瑩考研，她的目標是上海第二醫科大學，她也如愿接到了復試（面試）通知。但到了上海二醫大后看到通知，原定的復試因“非典”防疫而取消，她只得泱泱回承德。后接通知改成電話復試。復試過后她就接到了錄取通知，她也因此成了張家口醫學院第一個考到上海的學生。這樣，當年8月底王瑩來到上海二醫大，就讀她最喜歡的專業之一免疫學。剛入校的那段時間，特別是先后聽了老校長王一飛、血液病權威大家王振義老師、陳國強老師等先生的課后，她暗暗為自己慶幸，這才是自己夢寐以求的一流學府、象牙塔、學科殿堂啊！

科研起步關鍵時幸遇良師執教引路

王瑩說她很幸運，進入免疫學之門正趕上國內這門學科開始攀升之時，更重要的是當時在上海二醫大，已經圍繞免疫學搭建起了很好的平臺，在這里可以接觸到那些最優秀的免疫學研究者，了解他們在想些什么，在關注什么課題。碩士階段的第二、第三年王瑩就進入健康科學研究所的課題組，實際帶教她的是徐凌云老師。徐老師長王瑩8歲，在完成了在瑞典卡羅林斯卡學院的博士課程并在美國賓夕法尼亞大學做了博士后研究后，來到健康科學研究所從事自身免疫與免疫調節的研究。王瑩說徐老師是她能走上職業科學家之路的最重要的引路人，在如何進入科研，如何做課題等方面給了她極為重要而基本的訓練。用王瑩的話說，徐老師是在她作為科研小白最無助的時候給了她最需要的幫助的良師。

徐凌云（左三）課題組2008年團建的合影

做課題關鍵還要有實驗平臺。王瑩在那些年參與了搭建實驗平臺的全過程，從課題設計到實驗技術，從項目申報到專利申請，以及報獎、答辯這些課題研發鏈的所有環節她都全身心投入，這些訓練讓她比較快地完成了從科研小白向能獨立承擔科研課題的研究者的轉變。在此過程中，王瑩樂于與人相處的性格也幫到了她。她和所里其他組的師兄師姐都能相處得很好，做課題需要掌握的一些技巧，還有實驗試劑，師兄師姐都愿意提供給這位學妹，甚至直接讓她上手。就這樣“吃百家飯”的王瑩不但如期完成了碩士和博士論文，而且在此期間還以第一作者發表了5篇SCI文章，獲得全國優秀博士學位論文提名獎。

訪談中，王瑩多次講起徐凌云老師給了她一個初入門者極為重要的規范化的科研訓練，讓她一開始就養成良好的科研習慣，知道自己的實驗目的，對希望求解的科學問題非常清楚，實驗記錄等都要一步一步很規范地完成，只有這樣才會有較高的成功率。“我能走到今天，就是有了徐老師這樣的貴人的相助。前兩天知道我入選杰青她比我還開心！”

旅德博士后研究引她進入組織微環境研究

博士畢業后，2009年11月王瑩去了德國北威州的明斯特大學，在莉迪亞 · 索羅金（Lydia Sorokin）教授實驗室做博士后研究。這段經歷讓王瑩學到了不少新技術，并促使她形成新的研究理念，對自己研究工作的方向有了更明晰的把握。“那時國內在細胞黏附與運動方向的研究還很少，研究多處于二維的研究，而德國同行已進入三維研究模式，如動態監測白細胞跨血管遷移等。”王瑩解釋，這種多因素的三維組織微環境可以更貼近對組織器官生理或病理狀態的理解，以多因素整合（也可以理解為微環境）來拓寬觀測的維度。這樣一種深及組織微環境的觀測對諸如損傷器官再生修復、腫瘤發生發展與治療等細節的了解提供了更多可能性。對于腫瘤而言，免疫細胞在腫瘤生存發展的微環境中更是扮演著舉足輕重的角色，一旦能揭示腫瘤相關微環境各組分相互作用影響抗腫瘤免疫應答的細節，會有助于人們從更微觀的層面了解特定腫瘤的發生發展機制，尋找有效的治療策略。“我們研究組開展的慢性病微環境的功能與調控研究（其中也包含了腫瘤微環境的研究）就是想揭示這些嚴重影響人類生命健康的疾患的發生機制，或者說是想了解這些疾病發生的底層邏輯，進而逼近改造免疫微環境，并最終清除腫瘤細胞或導致慢性病的關鍵因子這一終極目標。”

當然，有了目標和方向距離能實際造福臨床應用還有很長的路，尤其是面對腫瘤這樣極為復雜、個體差異極大的疾病。前不久有一位長者被確診患了黑素瘤后輾轉找到王瑩希望得到幫助。雖然患者用了現時首選的免疫檢查點抑制劑，然而腫瘤仍然進展顯著，改用靶向藥后，腫瘤進展得到控制。王瑩舉這個例子是想說明，其實我們現在對腫瘤發生發展還缺乏本質上的認識，現有的治療大都還是被癌細胞牽著走，有時看似有效果了，但對于是什么原因將腫瘤細胞控制住了還是不甚了了。這也是目前對不少惡性腫瘤還少有有效應對手段的原因。

在“思考之鄉”體悟到了“發呆”的價值

德國20個月的博士后工作給王瑩的另一重收獲是讓她有了更多思考的時間。“這個國家彌漫著哲學和思考的氛圍，他們有足夠的時間思考人生，思考自己，思考該如何做事。對我們做基礎科研這一行而言，靜心思考非常重要。那段比較長時間的沉浸式的思考不僅幫助我梳理了自己想要進入、面對的科學問題，還涉及自己是怎樣的人，該做什么事等人生方面的思考。”受惠于此的王瑩回國后也會隔段時間利用休假在一些空曠的自然環境里進入那種發呆冥想的思考狀態。

“啟明星課題讓我收獲良多”

完成博士后工作（2011年底）的王瑩正式入職健康科學研究所，參與到時任健康科學研究所所長時玉舫教授牽頭的干細胞研究中。時老師因為其突出的研究工作被公認為國際上干細胞免疫的開創者。在王瑩看來，那段時間趕上、抓住了干細胞起步發展的難得機遇。那幾年（2012—2016）王瑩的研究逐漸進入干細胞免疫調節領域，了解了什么環境適合干細胞的功能，也在那時進入了對再生修復至關重要的微環境研究領域。

回國后的第三年，王瑩非常不易地申請到了啟明星計劃。當年上海生命科學研究院只有一兩個名額，而報名者有幾十人，王瑩也是過五關斬六將才得到這一機會。王瑩的啟明星項目是圍繞“I型干擾素調控間充質干細胞抗腫瘤特性及機制”，這個聽起來拗口的課題術語轉化成非專業者大致能理解的表達就是：從微環境來理解腫瘤發生發展機制，進而改造腫瘤的免疫微環境。“當時申報的底氣也是因為跟著時老師做了利用間充質干細胞改造腫瘤的免疫微環境，如黑素瘤、乳腺癌等實體腫瘤。”通過啟明星課題，王瑩揭示了I型干擾素如何調控間充質干細胞促進抗腫瘤免疫應答，抑制腫瘤生長的機理，也明確了特定炎癥因子在促進腫瘤細胞遠端轉移方面起著“加害作用”。因為啟明星課題的研究成果，王瑩先后在《致癌基因》（Oncogene）、美國國家科學院院刊（PNAS）、《細胞死亡和分化》（Cell Death and Differentiation）等雜志上發表了多篇SCI文章，申請了專利2項，培養了3名博士研究生，可謂收獲良多。

啟明星課題的延伸效應沒有完。結題不久，王瑩和時玉舫教授一起應邀為國際權威期刊《自然綜述-藥物發現》（Nature Reviews Drug Discovery，影響因子47.12）撰寫綜述文章，系統闡述腫瘤相關間充質干細胞的特性，及其在腫瘤免疫微環境塑造、腫瘤生長與轉移、化療抵抗和免疫治療中的作用及機制。此文2017年1月刊出，當時微環境課題還沒有像現在這么熱。訪談中王瑩多次表達了對啟明星計劃的感激：“我對啟明星計劃一直心存感激，它給了我難得的機會，也讓我更深層次地思考了很多科學問題。”

近期研究指向肥胖引發的疾病與微環境

以上訪談內容都涉及被訪者現在的研究方向：慢性病（其中包含有腫瘤）微環境的功能與調控，但我仍執念于許多讀者關注的慢性病，很想請王瑩再講幾句如何從微環境切入帶來一些新的研究突破點。王瑩理解我的訴求，盡量設法從他們的學術研究中理出一些適合我采寫的內容。在諸多的慢性病病種中，王瑩選了肥胖這一與慢性病密切相關的因素給我介紹，背景是肥胖近年來發病率不斷上升，肥胖導致了一系列的代謝疾病，也因此從細胞水平揭示肥胖的形成機理進而找到更具針對性的防治方案已成全球健康的重大挑戰。針對肥胖引發的疾病與微環境的關系，王瑩的研究主要聚焦于脂肪。王瑩告知，微環境中的巨噬細胞在脂肪組織基質細胞中的占比，正常情況下是5%～10%，肥胖者這一占比會達到40%～60%，并呈現某種促炎狀態。這種促炎狀態會引發糖尿病等代謝類疾病。如能阻斷巨噬細胞在脂肪組織中的累積，就能改善狀態，抑或把巨噬細胞的促炎狀態改造成抗炎狀態。

王瑩課題組在這方面的研究包括：發現肥胖脂肪組織巨噬細胞積聚形成的機制與調控靶點；巨噬細胞長效抗炎功能預編程的新靶點與新機制，為持續構建免疫穩態提供了新方向與新靶點。荷蘭拉德堡德大學奈梅亨醫學中心的豪爾赫 · 多明格斯-安德烈斯（Jorge Dominguez-Andrés）和米哈伊 · 內蒂（Mihai G. Netea）在《細胞代謝》（Cell Metabolism，2019）發表評述，稱王瑩與合作者的這一工作填補了固有免疫應答長效抗炎免疫特征和調控機制的空白。

2019年王瑩與應邀來訪參加無錫國際生物醫藥論壇的，莉迪亞·索羅金（Lydia Sorokin，中）教授和魯珀特·霍爾曼（Rupert Hallman，左）教授的合影

2019年王瑩應邀赴英國劍橋大學參加“癌癥，免疫和炎癥”，（CDD）會議時與時玉舫教授在鷹吧門口的合影

回國之后的12年間，王瑩累計在《自然-免疫學》（Nature Immunology）、《細胞-干細胞》（Cell Stem Cell）、《細胞代謝》、《自然-代謝》（Nature Metabolism）等雜志發表論文109篇，據谷歌學術數據統計，引用次數大于19 000次，H指數為50，并入選2023年全球高被引學者。回國以來，她主持國家重點研發計劃項目、基金委等國家級項目近20項，入選國家萬人計劃青年拔尖人才（2020），獲得干細胞生物學分會（CSSCR）青年研究員獎（2019）等獎項。目前，擔任《細胞免疫學》（Cellular Immunology）執行主編、《細胞死亡和分化》分審主編和《致癌基因》編委。

王瑩今年入選國家杰青的課題聚焦的是“組織干細胞與微環境互作信息”。能進入杰青這個層級已是目前國內中青年科學研究者至高的努力目標，王瑩也為此收獲了同行和師長發自內心的喝彩。但她十分清醒：目前對慢性病的疾病組織微環境層面的理解還缺少底層邏輯上的通透認識。但這個方向無疑是對的，值得更多投入，因為這跟每個人的組織、細胞、器官、機體密不可分。

“休假于我就是可以有時間發呆了”

訪談最后聊到了她平時的生活和愛好等。王瑩全無避諱地說，她目前是一個人住在閔行，每天開車來岳陽路科學院，雙休日也經常來，在所里配給研究員的近20平方米的辦公室，她每天會逗留近9個小時寫文章、寫項目，和學生交流。王瑩目前帶教10多名學生和博士后，每周有組會。工作以外的時間她喜歡走路，每天起床后做一些居家的健身鍛煉，也做一些力量型的訓練。早餐主要是雞蛋面包加粗糧，節假日在家有時間也很喜歡下廚，包餃子、煲湯她都很在行。

訪談中她多次跟我提到現在用在思考上的時間太少了。“在研項目以及不同項目之間的關系都需要花時間去想它們之間的關聯在哪里，下一步怎么發展，這個領域面臨的問題是什么，前沿是什么。疫情前我會利用休假時間去國外休假。休假于我就是可以有時間發呆了，在空曠的環境坐半天。這種發呆能幫助我沉淀，對平時思考的問題的整理，也是為了尋找自己。”

細看本文的讀者會注意到被訪者已經多次提到她對獨處、發呆重要性的理解，多次強調她需要更多的時間去思考。這是否也隱隱地透出了一位在科學攀登之路上卓有建樹者的成功秘訣之一？

江世亮采寫于2024年10月10日