白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節炎的研究進展

【摘要】 痛風是一種合成過多尿酸的嘌呤代謝紊亂疾病，隨著現代生活方式的發展和改變，痛風患病率逐年上升。白虎加桂枝湯是中醫臨床常用方劑，古往今來常用于治療急性痛風性關節炎。藥理學研究表明白虎加桂枝湯通過多通路、多靶點抑制炎小體，發揮抗炎作用，改善實驗室指標，有效緩解臨床癥狀。同時，本方適用于存在西藥選擇有限及不良反應較多等問題時，臨床也常用白虎加桂枝湯加減及白虎加桂枝湯聯合西藥增強治療效果。本文從中醫和西醫分別探討白虎加桂枝湯作用機制，總結白虎加桂枝湯臨床治療急性痛風性關節炎的研究進展。

【關鍵詞】 急性痛風性關節炎 白虎加桂枝湯 中醫 作用機制

Research Progress on the Treatment of Acute Gouty Arthritis with Baihu plus Guizhi Decoction/FU Xiaohui， WANG Ling， MO Chengrong. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -185

[Abstract] Gout is a purine metabolism disorder caused by excessive synthesis of uric acid. With the development and changes in modern lifestyles， the incidence of gout has been increasing year by year. Baihu plus Guizhi Decoction is a commonly used traditional Chinese medicine formula in clinical practice， which has been used throughout history to treat acute gouty arthritis. Pharmacological studies have shown that Baihu plus Guizhi Decoction inhibits inflammasomes through multiple pathways and targets， exerts anti-inflammatory effects， improves laboratory indicators， and effectively alleviates clinical symptoms. At the same time， this formula is suitable for situations where there are limited choices of western medicine and many adverse reactions. In clinical practice， it is also commonly used to modified Baihu plus Guizhi Decoction and to enhance the therapeutic effect of Baihu plus Guizhi Decoction combined with western medicine. This article explores the mechanism of action of Baihu plus Guizhi Decoction from both traditional Chinese medicine and western medicine， and summarizes the research progress of Baihu plus Guizhi Decoction in the clinical treatment of acute gouty arthritis.

[Key words] Acute gouty arthritis Baihu plus Guizhi Decoction Traditional Chinese medicine Mechanism of action

First-author's address： Liaoning University of Traditional Chinese Medicine First Clinical College， Shenyang 110085， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.042

急性痛風性關節炎（acute gouty arthritis，AGA）是一類以嘌呤代謝障礙、血尿酸水平升高、尿酸鹽類結晶物沉淀于關節周圍組織所導致的晶體性關節炎。尿酸水平升高和炎癥反應被認為是導致痛風性關節炎發展的主要因素。此病侵蝕關節，降低生活質量，對患者生命造成嚴重危害[1]。表現于人體為手、足等小關節出現紅、腫、熱、痛，甚至體表析出痛風石，障礙關節正常活動，遷延日久亦可致腎臟損害[2]。現如今隨著社會的不斷發展，人民生活水平不斷提高，飲食愈加豐富，我國受急性痛風性關節炎影響的人口正在逐年增加，且有年輕化的趨勢。因此研究急性痛風性關節炎的治療進展有著重大意義。

AGA臨床西藥治療使用非甾體抗炎藥等鎮痛消炎，配合別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等常用藥物進行降尿酸治療，但以上西藥選擇性小、療效相對不明顯，服用時常伴隨胃腸道癥狀、皮疹、肝功能異常等不良反應[3]。而傳統中醫學在經過大量臨床實踐后總結出一套獨特的治療體系，中醫藥治療因人而異，以辨證論治為核心，結合舌、脈象整體分析病因病機，標本兼治，安全性高、可選擇性多。千年來我國傳統中醫藥與疾病不斷斗爭，總結出無數經驗和古老理論知識，對緩解病情和減輕疾病帶來的痛苦具有得天獨厚的優勢[4]。白虎加桂枝湯是治療急性痛風性關節炎經典方藥，在臨床治療中得到良好反饋，本文將對白虎加桂枝湯治療AGA的研究進展進行闡述。

1 AGA的中醫認知

AGA在傳統中醫學中并無直接病名對應，其病特點見關節紅腫熱痛，行動不利，因此多將痛風性關節炎急性期歸于“痹”“歷節”等。東漢張機《金匱要略·中風歷節病脈證并治第五》記“病歷節不可屈伸，疼痛。”正式提出歷節病名。明朱丹溪《格致余論》首次明確“痛風”病名，書云“彼痛風者，大率因血受熱，已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當風，寒涼外搏，熱血得寒，汗池凝潘，所以作痛，夜則痛甚，行于陰也。”。歷代醫家多認為，痛風內因肝脾腎功能失調濕邪堆積體內、外因受風寒熱等外邪而生。現代國醫大師周仲瑛教授提出“病機十三條”，基于其中的濕、熱、痰、瘀、毒及多因復合詮釋痛風的病因病機，以清熱利濕、泄濁解毒、通絡止痛等為主，祛邪與扶正兼顧，多法合用隨癥治之[5]。現代國醫大師徐經世認為，痛風急性活動期可見足趾關節急性紅腫熱痛，痛勢劇烈，系素體是臟腑功能失調，導致濕邪痰濁內生，復因過食肥甘厚膩，濕熱痰濁內生，流注關節致痹阻經絡，當治以清熱利濕、活血通絡，方用白虎加桂枝湯以利濕通絡、消腫止痛[6]。可見傳統中醫學之痛風涵蓋關節腫痛等一系列癥狀，西醫定義的AGA也在其中。

歷代醫家多認為，罹患此病多為內外因共同作用，常見先天不足、胃氣虛弱，脾為先天之本，主運化，腎為后天之本，主水主司水氣，運化失調則痰濕堆積體內。復感風寒熱等外邪，或酗酒、勞倦或平素嗜食肥甘厚味，痰濕沿經絡巡行四肢，繼壅滯肢體筋脈。出現關節腫痛、四肢麻木不得屈伸等癥狀，本病急性期發作時多為實證，濕邪堆積塞脈絡，不通則痛，發生急性疼痛；慢性期多由于實證轉虛或有虛有實，多見脾虛濕阻等。綜上可知，本病與脾腎功能聯系最為密切，痰瘀虛導致經絡堵塞不通，又受風寒熱等邪氣，發病于四肢關節處，為其的病機關鍵。而白虎加桂枝湯功效以清熱利濕、通絡止痛為主，以本方治療急性痛風性關節炎往往能夠取得良好的療效和治療進展。

2 白虎加桂枝湯簡單解析

白虎加桂枝湯典源東漢張機《金匱要略·瘧病脈證并治第四》：“溫瘧者，其脈如平，身無寒但熱，骨節疼煩，時嘔，白虎加桂枝湯主之”，是由知母、炙甘草、石膏、粳米、桂枝五味藥組成，其功效見清熱瀉毒，通絡止痛。本方以石膏為君藥，《珍珠囊補遺藥性賦》云：“石膏，味辛甘，性大寒無毒。沉也，陰也。其用有二，制火邪，清肺氣，仲景有白虎之名。”此處重用石膏以達到清熱解毒除煩功效，輔以知母清熱養陰，《用藥法象》李杲曰：“知母，其用有四：瀉無根之腎火，療有汗之骨蒸，止虛勞之熱，滋化源之陰。仲景用此入白虎湯治不得眠者，煩躁也。”如《千金方衍義》道：“白虎以治陽邪，加桂以通營衛，則陰陽和，血脈通，得汗而愈已。”，是以方中佐以桂枝調營衛開宣腠里、溫通經脈，減輕肌肉和關節疼痛，甘草、粳米為本方佐使之藥，《用藥法象》曰：“煩出于肺，躁出于腎，君以石膏，佐以知母之苦寒，以清腎之源，緩以甘草、粳米，使不速下也”，據《千金·食治》載粳米：“平胃氣，長肌肉”，甘草“炙用溫而補中”，二者合用護胃生陰，又可防石膏、知母苦寒直折人體陽氣。因此，從古至今中醫臨床常用本方治療AGA等關節病變。

3 白虎加桂枝湯藥理學研究

3.1 全方研究

經現代藥理學研究表明，白虎加桂枝湯的作用機制確實復雜且多樣，可通過作用miR-146a的靶基因TRAF6、IRAK1發揮抗炎作用，抑制TLR4/核因子-κB（NF-κB）信號通路。同時除miR-146a，可能還通過其他靶點共同作用于TLR4/NF-κB信號通路[7]。邵嘉鍇等[8]對多篇文獻進行總結綜述，白虎加桂枝湯在痛風性關節炎臨床治療等方面十分優越，能夠降低尿酸、血沉等化驗指標，且服用后出現不良反應的患者人數明顯低于西藥。且劉廣宇等[9]發現，將AGA模型大鼠分別灌胃不同劑量的白虎加桂枝湯，發現使用白虎加桂枝湯后AGA大鼠的炎癥反應明顯緩解，步態改善，且隨著白虎加桂枝湯劑量的增加而作用顯著。提示白虎加桂枝湯對AGA大鼠的治療是通過抑制炎癥反應而發揮作用。劉偉偉等[10]探究白虎加桂枝湯的抗炎作用，采用高尿酸血癥并AGA大鼠模型，發現其中白虎加桂枝湯起效快，且作用持久，可以降低HUA+AUG大鼠踝關節組織中NLRP3、Caspase-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、NF-κB的表達。白虎加桂枝湯抑制NLRP3炎癥小體可能是緩解AGA關節腫痛等癥狀的原因之一。本方能夠具有顯著降低NLRP3、NF-κB、CRP及TNF-α等炎癥因子水平的效果，其機制在于通過抑制NLRP3炎癥小體的活化，進而有效控制急性痛風引發的炎癥反應。綜上所述，白虎加桂枝湯治療AGA，主要是通過調控相關信號通路，抑制炎癥反應，進而促使恢復機體恢復正常。

3.2 單味藥研究

石膏的化學成分是硫酸鹽類，主要成分包括含水硫酸鈣，及Ca、Zn、Fe、Mn、Mg、Na、Al、K、Cu、Si等豐富的微量元素[11]。石膏的解熱、抗炎作用顯著，以石膏內含豐富Ca等為主的成分解熱、抗炎效果最佳，葉鴻博[12]通過實驗研究發現，石膏及其配伍通過干預NF-κB信號通路調節，維持體液組成成分的平衡，能夠顯著的降低模型大鼠體溫，能使大鼠血清中白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）和TNF-α含量顯著降低，同時大鼠腦脊液內前列腺素E2（PGE2）、促腎上腺皮質激素釋放激素等含量也顯著降低，而精氨酸加壓素和Ca2+含量顯著升高，血清中PGE2、CRH、環磷酸腺苷等含量明顯減少。楊翠榮[13]研究發現，石膏內服后經胃酸的作用變成可溶性鈣鹽，Ca離子吸收入血后對神經包括體溫調節中樞及肌肉有抑制作用，并能減少血管滲透性，使毛細血管致密化限制滲出液的形成，故有解熱、鎮痛的作用。李瑋婕等[14]通過實驗發現，將AGA大鼠分成兩組分別給予白虎加桂枝湯去石膏與正常白虎加桂枝湯，與白虎加桂枝湯組比較，白虎加桂枝湯去石膏組對TLR4、TNF-α、IL-6、IL-1β等炎癥因子表達的抑制作用明顯降低，綜上所述，石膏所發揮的解熱作用與石膏為君藥的組方理論相一致。通過深入石膏主要化學成分研究表明，石膏內含豐富的元素，如Na+和Ca2+與下丘腦的體溫調定點關聯，調控發熱細胞信號傳導，從而發揮解熱鎮痛作用，進而夠減輕AGA癥狀。

桂枝主要化學成分包括桂枝揮發油、桂皮醛、桂皮酸等[15]，其中桂枝揮發油、桂皮醛是桂枝發揮抗炎作用的主要物質成分。樸持炫[16]研究表明，桂枝揮發油展現出對急性、慢性及免疫損傷性炎癥的抑制作用，其機制涉及對花生四烯酸代謝的調控、影響炎癥過程及發揮抗氧化功能等多個方面，與影響炎癥生成和抗氧化等有關。徐鋒[17]通過結合共聚焦激光掃描顯微鏡技術和免疫熒光分析手段，探究桂枝揮發油及桂皮醛對NLRP3炎癥活化過程的作用結果顯示這兩種物質能有效抑制NLRP3與ASC蛋白的表達水平，并影響它們的空間分布模式。這一直觀證據有力地支持了桂枝揮發油及桂皮醛對NLRP3炎癥小體活化的抑制作用。現代藥理學研究表明，桂枝展現出顯著的鎮痛與解痙功效，其機制在于能夠影響大腦的感覺中樞，提升痛覺閾值，從而達到鎮痛的目的。此外，桂枝中的桂皮醛成分能夠刺激唾液及胃液的分泌，促進消化，同時激活汗腺，發揮解熱作用，同時有很強抑制PGE2分泌的作用，從而起到明顯的鎮靜、鎮痛效果[18]。

粳米中富含多種營養成分，具有抗氧化、抗炎、抗衰老等有益健康作用，能夠極大程度上降低慢性疾病的風險。田卉玄[19]研究粳米主要成分和作用，分析白虎湯煎液及不加粳米的白虎湯煎液化學成分差異，運用大鼠動物模型藥理學方法，比較得出白虎湯煎液及不加粳米的白虎湯煎液的解熱作用確實存在差異，說明了白虎湯原方配伍的合理性，闡釋了粳米在白虎湯中存在的必要性。

甘草的化學成分主要有三萜皂苷類化合物、黃 酮類化合物和多糖類化合物等，現代藥理作用主要包括抗炎、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化和免疫調節等作用[20]。Toll樣受體是調控天然免疫反應的重要組成部分。甘草多糖GiP-B1可與巨噬細胞表面的TLR4受體特異性結合，活化依賴髓樣分化因子88的TLR4/NF-κB信號通路，使核轉錄因子p65活化，NF-κB的抑制蛋白發生磷酸化降解而與NF-κB解離，促進NF-κB從細胞質進入到細胞核，與DNA特定序列結合調控基因的轉錄，從而發揮抗炎作用[21]。知母近代研究證明其主要化學成分涵蓋了皂苷、雙苯并吡酮、生物堿、氨基酸以及揮發油等多種類型。對知母開展的藥理學研究顯示，該藥材具備抑制血小板血栓形成、緩解阿爾茨海默病癥、抗腫瘤活性、抗炎效能以及解熱等多種藥理作用[22]。倪梁紅等[23]研究發現，知母的水溶性提取物及其總多糖成分能夠明顯減緩二甲苯引起的小鼠耳部腫脹現象，并且對于醋酸誘導的腹腔毛細血管通透性增加具有顯著的抑制作用，這種抑制效果呈現出劑量依賴性的特點。現代藥理學研究表示，知母皂甙元是Na+、K+-ATP酶的抑制劑，陳銳群等[24]研究發現，知母皂甙元對甲亢小鼠肝臟切片的耗氧率有明顯的降低作用，并有抑制Na+、K+-ATP酶活性的作用，從而發揮其解熱作用。

綜上所述，藥理學研究結果表明白虎加桂枝湯中各味中藥均有解熱、抑制炎癥因子表達等藥理作用。邵嘉鍇等[8]總結分析發現，白虎加桂枝湯可通過降低炎癥介質的表達及血液中尿酸水平改善患者的臨床癥狀。周建華等[25]研究發現白虎加桂枝湯能有效控制模型組大鼠關節腫脹情況，抑制炎癥因子IL-1β、TNF-α、COX-2、NO的表達，減輕炎癥反應。郭敏群等[26]運用超高速液相色譜結合三重四極桿飛行時間質譜技術（UFLC-TripleTOFMS/MS），對白虎桂枝湯中的化學成分展開了深入的研究。發現本方的關鍵活性標志物，分別為知母成分中，AⅢ型皂苷、Ⅰ型皂苷、BⅠ型皂苷以及BⅡ型皂苷，同時還包括新芒果苷、芒果苷、芹糖基甘草苷、甘草次苷、甘草酸以及肉桂酸等化合物被納入治療AGA的重要靶點。白虎加桂枝湯主要作用機制與炎癥反應、氧化應激、凋亡等對痛風性關節炎起到治療作用，進一步證明本方配伍的合理性和科學性。

4 白虎加桂枝湯治療AGA的臨床研究

西藥在治療AGA的選擇相對有限，患者會面臨多種不良反應。如苯溴馬隆能有效降低血尿酸水平，其使用過程中可能引發的腸胃不適反應，影響患者的生活質量。傳統中醫在治療中AGA的展現出了獨特的優勢，白虎加桂枝湯有深厚的理論基礎，現代研究也證實其在解熱、抗炎方面效果顯著。白虎加桂枝湯清熱解毒、通絡止痛作用，能夠有效緩解AGA患者的關節紅腫熱痛等癥狀，同時改善實驗室指標，從而達到標本兼治的效果。鑒于西藥在治療AGA時存在選擇有限及不良反應較多的問題，建議臨床在適用情況下，可以考慮將白虎加桂枝湯作為治療選擇之一。

4.1 白虎加桂枝湯加減臨床治療AGA

文獻研究表明，白虎加桂枝湯加減常用于臨床治療AGA，全華山[27]選取急性痛風性關節炎患者70例隨機均分成兩組，治療組服用白虎加桂枝湯加蒼術、牛膝等中藥，對照組僅服用白虎加桂枝湯，結果治療組臨床治愈5例，治療有效共28例，總有效率為94.28%，對照組臨床治愈1例，治療有效共26例，總有效率為77.14%，表明白虎加桂枝湯加味能夠有效地治療AGA。喬曉涵等[28]選擇60例急性痛風性關節炎患者為研究對象，對照組接受常規的治療措施，而觀察組則在對照組治療方案的基礎上，采用了白虎加桂枝湯的加減方進行治療，通過對比分析，得出了觀察組的治療有效率情況高于對照組，C反應蛋白、血尿酸等實驗室指標均改善明顯，臨床上給予AGA患者白虎加桂枝湯加減能夠有效提高療效。閆旭等[29]選擇78例急性痛風性關節炎患者，對照組服非布司他片，研究組服白虎加桂枝湯合土茯苓、海金沙、山慈菇等草藥，研究組治療總有效率為94.87%，高于對照組的76.92%，對于血清指標的改善具有促進作用，表明白虎加桂枝湯加味有利于減輕患者的炎性標志物等指標。倪志堅[30]使用白虎桂枝湯合四妙散加減方對急性痛風性關節炎36例患者進行治療收到明顯效果，36例中治愈12例，好轉23例。并且白虎加桂枝湯配合梅花針叩刺、火針點刺放血、針刀等中醫外科療法在臨床也有較好的療效，汪嬌[31]在探討急性痛風性關節炎的臨床治療中，通過對比不同治療方法（西藥組給予塞來昔布、中藥組給予白虎桂枝湯單獨應用、梅花針組采用叩刺療法及聯合組采用白虎桂枝湯配合梅花針叩刺）的治療效果。結果顯示，相較于單一治療組，聯合治療組（具體為白虎桂枝湯聯合梅花針叩刺法）展現出了更為突出的臨床療效，比單獨治療更好地抑制炎癥因子IL-18釋放，內服中藥配合外用針刺等療法使得臨床治療效果愈發顯著，擴大治療范圍同時安全性也得到加強。此外，本方合蒼術、黃柏能夠加強燥濕之功，加薏苡仁滲濕泄濁，再添牛膝滋補肝腎、強筋壯骨。蟲類藥如全蝎、地龍、水蛭等祛風止痙、通絡止痛，夏枯草、連翹軟堅散結，消腫止痛，增加秦皮白鮮皮等清熱涼血藥物，減輕患者關節腫脹疼痛。隨患者癥狀如咳嗽，添加川貝、杏仁等藥物隨癥治之。以白虎加桂枝湯為核心進行加減，或同其他方劑合用，都有有著較好的療效與廣泛應用。

4.2 白虎加桂枝湯聯合西藥治療AGA

在西醫臨床治療中，針對AGA常選用苯溴馬隆作為促尿酸排泄藥物，以及非甾體抗炎藥（NSAIDs）來緩解疼痛和炎癥。白虎加桂枝湯聯合非甾體抗炎藥治療AGA有著良好的效果，林曉爍等[32]針對白虎加桂枝湯聯合苯溴馬隆片的治療方案，開展了臨床療效的探討，研究對象為86例患有高尿酸血癥并伴發急性痛風性關節炎的患者，對照組口服苯溴馬隆片，觀察組在對照組治療的基礎加用白虎加桂枝湯，結果表明，白虎加桂枝湯和苯溴馬隆能夠有效緩解臨床癥狀。白雪琴等[33]研究對痛風性關節炎患者采用苯溴馬隆片聯合白虎加桂枝湯治療的臨床效果，選取痛風性關節炎及高尿酸血癥患者100例，西醫組患者在治療中單純服用苯溴馬隆，中西醫組患者同時加服白虎加桂枝湯，對比兩組患者治療前后患者關節腫脹、疼痛等情況，中西醫組患者治療有效率92%高于西醫組的70%。楊鑫等[34]深入研究了白虎加桂枝湯聯合依托考昔在治療AGA方面的療效，選取80例AGA患者作為研究對象，對照組的患者僅接受依托考昔治療，觀察組在對照組的基礎上聯合使用了白虎加桂枝湯。最終得出白虎加桂枝湯聯合依托考昔治療AGA能夠更有效控制癥狀，提高臨床療效。此外，金婷婷[35]從血液指標等方面，探討了白虎加桂枝湯聯合雙氯芬酸鈉腸溶片聯合應用的治療效果，通過對比治療組（白虎加桂枝湯聯合雙氯芬酸鈉腸溶片）與對照組（僅使用雙氯芬酸鈉腸溶片）的差異，聯合治療在降低炎癥因子（IL-6、C反應蛋白等）方面表現出色，有效減輕了患者的炎癥反應。說明采用白虎桂枝湯聯合雙氯芬酸鈉腸溶膠囊方案，對高尿酸血癥伴發痛風性關節炎進行治療效果顯著。中西醫結合治療AGA，通過綜合運用中醫的辨證施治與西醫的針對性藥物療法，能夠迅速而有效地緩解患者的疼痛，并顯著改善關節腫脹等炎癥癥狀。

5 小結

根據目前的文獻，白虎加桂枝湯聯合方在治療AGA的應用中展現出了顯著的有效性和良好的安全性。本方在臨床實踐中得到廣泛應用，目前大多數臨床研究主要集中在比較白虎加桂枝湯與其他中藥和西藥單用治療AGA的效果。盡管目前的研究已經取得了一些成果，但還需要更多的研究數據來比較白虎加桂枝湯與西藥單用治療AGA的效果，以便更準確地評估其療效。白虎加桂枝湯作為一劑傳統中藥方劑，在治療AGA方面確實展現出了值得肯定的治療效果，為中醫藥在治療痛風領域的應用提供了有力的支持。但提供參考研究本方藥理作用的文獻較少，未來應進一步探究白虎加桂枝湯的具體藥理成分。

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（收稿日期：2024-10-30） （本文編輯：田婧）