沙庫巴曲纈沙坦對ACS合并射血分數降低的心力衰竭伴糖尿病病人心功能及心臟重構的影響

摘要" 目的：觀察沙庫巴曲纈沙坦對急性冠脈綜合征（ACS）合并射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）伴糖尿病病人心功能及心臟重構的影響。方法：連續入選2020年1月—2022年1月中國人民解放軍總醫院和中國人民解放軍第三〇五醫院收治的ACS合并HFrEF病人134例，按照是否合并糖尿病分為糖尿病組（60例）和非糖尿病組（74例）。所有病人均接受指南的藥物治療（GDMT），在此基礎上聯合沙庫巴曲纈沙坦口服治療至少6個月。比較病人治療前后血液及心臟超聲指標，記錄病人主要不良心臟事件（MACE）發生情況及用藥不良反應。結果：與治療前比較，兩組治療后6個月左室射血分數（LVEF）均明顯增加（P＜0.05），左室舒張末期容積指數（LVEDVI）、左室收縮末期容積指數（LVESVI）及N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）均明顯降低（P＜0.05），非糖尿病組左室質量指數（LVMI）明顯降低（P＜0.05）。非糖尿病組LVMI下降水平明顯高于糖尿病組（P＝0.022）。兩組MACE及不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：對于ACS合并HFrEF的病人，無論是否合并糖尿病，應用沙庫巴曲纈沙坦均可明顯改善心功能并逆轉心臟重構。

關鍵詞" 急性冠脈綜合征；心力衰竭；糖尿病；沙庫巴曲纈沙坦；心功能；心臟重構

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.019

急性冠脈綜合征（ACS）是心內科最常見的危重癥，經皮冠狀動脈介入術（PCI）雖能有效地恢復冠狀動脈血供，但心肌不可逆性壞死及梗死灶的形成往往導致心室舒張和收縮功能障礙，引起心力衰竭，造成器官供血不足、體循環和肺循環淤血，出現體力下降、呼吸困難、外周水腫等典型癥狀。心力衰竭是ACS最常見的并發癥，也是最重要的預后不良癥狀［1］。ACS病人糖尿病（DM）的患病率為30%～50%，糖代謝紊亂通過氧化應激激活多種炎癥反應，導致心肌細胞肥大，加重心肌重構，有研究發現合并糖尿病的ACS病人發生心力衰竭的風險明顯升高［HR＝1.77，95%CI（1.45，2.12），P＜0.001］［2］。沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan）可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統（SNS），增強利鈉肽系統（NPS）來恢復心臟神經體液平衡。既往對于沙庫巴曲纈沙坦的研究中，對于不同亞組病人療效差異報道較少，研究結論不一致。本研究按照是否合并糖尿病將ACS合并射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）病人分為不同亞組，分析

作者單位" 中國人民解放軍第三〇五醫院（北京 100017）

通訊作者" 陶莉，E-mail：taolistar@163.com

引用信息" 劉赫男，翟文慧，劉志鵬，等.沙庫巴曲纈沙坦對ACS合并射血分數降低的心力衰竭伴糖尿病病人心功能及心臟重構的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4338-4342.

各亞組PCI術后應用沙庫巴曲纈沙坦治療的效果差異，為合并HFrEF的ACS伴糖尿病病人的治療提供依據。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

選取2020年1月—2022年1月在我院住院治療的ACS合并HFrEF病人134例，男100例，女34例，年齡（63.95±12.38）歲。所有病人均于時間窗內接受PCI治療，根據是否合并糖尿病分為糖尿病組（60例）和非糖尿病組（74例）。納入標準：1）根據國內相關指南［3-4］診斷為ACS；2）左室射血分數（LVEF）為15%～40%，伴或不伴心力衰竭癥狀；3）糖尿病組病人按照國內相關指南［5］診斷標準診斷為2型糖尿病；4）依從性良好，且接受沙庫巴曲纈沙坦治療≥3個月。排除標準：1）收縮壓≤90 mmHg；2）高鉀血癥（血鉀＞5.5 mmol/L）；3）既往血管神經性水腫；4）嚴重肝腎功能不全［肝功能Child-Pugh C級，估算的腎小球濾過率（eGFR）＜30 mL/（min·1.73 m2）］及雙側腎動脈狹窄；5）合并嚴重心律失常、心肌病、肺心病及心臟瓣膜病者；6）合并嚴重自身免疫病、血液病、感染或腫瘤，預期壽命不足1年者。本研究經醫院倫理委員會批準（倫審第S2020-255-01號），所有研究對象均簽署知情同意書。兩組病人一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

1.2" 方法

病人入院后采集臨床資料，并于時間窗內行PCI治療重建血運，術后均遵循相關指南給予抗心力衰竭和冠心病藥物治療（GDMT），在此基礎上聯合應用沙庫巴曲纈沙坦。治療前停用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物36 h以進行藥物洗脫。根據病人血壓情況決定沙庫巴曲纈沙坦的起始劑量及維持劑量，連續治療超過6個月，其中在維持劑量下服藥超過3個月。收縮壓100～＜120 mmHg病人，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為每次25 mg，每日2次；收縮壓≥120 mmHg病人，沙庫巴曲纈沙坦起始劑量為每次50 mg，每日2次；維持劑量：若病人2周后收縮壓≥100 mmHg，則劑量加倍，逐漸維持至每次100 mg，每日2次或最大耐受劑量（收縮壓＞90 mmHg且＜100 mmHg）。

1.3" 觀察指標

所有病人均于治療前及治療后6個月進行門診、電話或住院隨訪，并行血液檢測和超聲心動圖檢查。1）血液學指標及超聲心動圖指標：包括N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、eGFR、LVEF、左室質量指數（LVMI）、左室舒張末期容積指數（LVEDVI）、左室收縮末期容積指數（LVESVI）。將LVMI、LVEDVI、LVESVI、NT-proBNP及eGFR治療前與治療后6個月的差值分別記為ΔLVMI、ΔLVEDVI、ΔLVESVI、ΔNT-proBNP及ΔeGFR。2）主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）：包括心源性死亡、再發心肌梗死或再次PCI、心力衰竭再入院。3）不良反應：包括癥狀性低血壓、血管神經性水腫、高鉀血癥、腎功能損傷及咳嗽。

1.4" 統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；非正態分布的定量資料以中位數和四分位數間距［M（Q1，Q3）］表示，采用秩和檢驗。分類資料以例數、百分比（%）表示，采用χ2檢驗。運用Graphpad prism作圖觀察各指標變化。采用Kaplan-Meier曲線比較兩組無MACE存活率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2" 結" 果

2.1" 兩組治療前后血液和心臟超聲指標比較

與治療前比較，兩組治療后6個月LVEF均明顯升高（P＜0.05），LVEDVI、LVESVI及NT-proBNP均明顯降低（P＜0.05）；非糖尿病組治療6個月后LVMI較治療前明顯降低（P＜0.05），兩組治療前后eGFR比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后6個月LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI、eGFR及NT-proBNP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.2" 兩組血液及心臟超聲指標變化值比較

非糖尿病組ΔLVMI明顯高于糖尿病組（P＝0.022），兩組ΔLVEF、ΔLVEDVI、ΔLVESVI、ΔNT-proBNP及ΔeGFR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明非糖尿病組病人LVMI改善明顯優于糖尿病組，其他指標的改善則無明顯差異。詳見圖1、圖2。

2.3" 兩組MACE及不良反應發生情況比較

糖尿病組隨訪期間發生心源性死亡2例，再發心肌梗死或再次PCI 4例，心力衰竭再入院11例，MACE發生率為28.3%；非糖尿病組隨訪期間發生心源性死亡1例，再發心肌梗死或再次PCI 3例，心力衰竭再入院9例，MACE發生率為17.6%。兩組病人MACE發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝2.210，P＝0.137）。

糖尿病組隨訪期間發生癥狀性低血壓1例，腎功能損傷2例，咳嗽1例，不良反應發生率為6.7%；非糖尿病組發生癥狀性低血壓1例，高鉀血癥1例，咳嗽4例，不良反應發生率為 8.1%。兩組病人不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.100，P＝0.752）。繪制Kaplan-Meier曲線分析顯示，兩組病人無MACE存活率比較，差異無統計學意義（P＝0.71）。詳見圖3。

3" 討" 論

ACS發病機制為冠狀動脈次全或完全閉塞導致心肌嚴重缺血，其中STEMI及NSTEMI可發生心肌細胞凋亡甚至壞死，引起心肌瘢痕及纖維化，同時ACS發生后，機體出現血流動力學障礙及神經內分泌系統失衡，導致心臟重構、心功能受損，進而發展為心力衰竭［6］。PCI作為ACS的首選治療手段，不僅能緩解癥狀，而且可以明顯改善預后，相關研究提示在缺血原因導致的心力衰竭病人中，PCI可通過重建血運及心肌再灌注挽救大量頓抑心肌和冬眠心肌，有效改善心功能。但由于梗死灶的形成及神經內分泌系統的紊亂，ACS病人PCI術后常出現心臟重構，心力衰竭的發生率仍然較高。規范的抗心力衰竭治療可逆轉心臟重構、改善病人預后。大型臨床研究表明，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心力衰竭癥狀，減少病人心源性死亡及心力衰竭再入院的發生，其機制可能與改善LVEF及心臟重構進而恢復血流動力學穩定有關［7］。既往研究表明，對于慢性HFrEF病人，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低病人心血管死亡或心力衰竭住院風險，同時降低全因死亡率和全因住院率［8］，明顯改善NT-proBNP及部分心臟重構指標［LVEDVI、LVESVI、左心房容積指數（LAVI）］［9］，并可減少二尖瓣反流［10］，且NT-proBNP水平的降低與心臟功能和重構指標的改善有明顯的相關性，表明逆轉心臟重構是沙庫巴曲纈沙坦延緩心力衰竭進展的關鍵［11］。對于急性失代償性心力衰竭病人，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦治療8周后NT-proBNP降低幅度達29%，同時降低嚴重臨床事件復合終點發生率達46%［12］。有動物實驗表明，沙庫巴曲纈沙坦可預防心肌梗死模型小鼠快速室性心律失常的發生［13］。PARADISE-MI臨床研究發現，與雷米普利相比，沙庫巴曲纈沙坦并未明顯降低心血管源性死亡率或突發心力衰竭的發生率，但將首發事件及復發事件累計后，沙庫巴曲纈沙坦降低總事件發生率的風險優于雷米普利；亞組分析進一步提示，在基線時行PCI治療的人群中，接受沙庫巴曲纈沙坦治療的病人，在減少終點事件的發生上獲益更大［14］。

糖尿病病人糖代謝紊亂可促進血管平滑肌細胞增殖，還可導致血管內皮發生炎癥反應，加速冠狀動脈粥樣硬化進程；同時血糖升高可激活RAAS系統，促進心肌細胞肥大及成纖維細胞增殖，產生心臟重構，導致病人心臟收縮和舒張功能障礙，心力衰竭發生風險升高［15-16］。由于ACS合并糖尿病病人在缺血事件發生前即存在潛在的心肌損傷，糖尿病病人合并心力衰竭的預后極差，5年死亡率＞55%［17］。沙庫巴曲纈沙坦可抑制腦啡肽酶，增加了胰高血糖素樣肽在內的多種活性多肽濃度，有助于控制血糖穩定并增強脂肪動員和肌肉氧化代謝，改善病理性心肌重構，同時沙庫巴曲纈沙坦可增加細胞內環磷酸鳥苷（cGMP）濃度，抑制心肌肥厚性增生［18-19］。相關研究提示，合并HFrEF的糖尿病病人接受沙庫巴曲纈沙坦治療12個月后，NT-proBNP濃度下降7.1%，LVEF由28.3%提高至37.0%，LVEDVI由87.9 mL/m2下降至75.3 mL/m2，但與非糖尿病組下降幅度比較差異無統計學意義［20］。國內相關研究表明，在老年慢性心力衰竭合并2型糖尿病的病人中，與常規治療相比，沙庫巴曲纈沙坦可明顯改善病人心肌功能，抑制心室重塑，提高LVEF，這可能與沙庫巴曲纈沙坦可促進C反應蛋白水平下降，抑制炎癥級聯擴增反應［21］，同時減輕心肌細胞、心肌成纖維細胞負荷過度導致的應激反應有關［22］，而與鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑聯用時對于糖尿病病人心功能的改善更加明顯［23-24］。在患有糖尿病心肌病的小鼠中，沙庫巴曲纈沙坦可通過上調降鈣素基因相關肽（CGRP）表達，調節轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad7、caspase-3/Bcl-2、Fas/FasL等信號通路的表達，減少心肌細胞凋亡，發揮保護心肌的作用［25-26］。對于不伴糖尿病的心力衰竭病人，沙庫巴曲纈沙坦可明顯降低MACE發生率［27］，當按照是否合并2型糖尿病對心力衰竭病人進行分組并應用沙庫巴曲纈沙坦治療時，結果表明，兩組病人治療總有效率比較差異無統計學意義，但不合并2型糖尿病的心力衰竭病人LVEF、LVEDV、LVESV及NT-proBNP改善更加明顯［28］。

本研究結果顯示，糖尿病組與非糖尿病組治療6個月后心臟功能和重構指標均較治療前明顯改善，非糖尿病組除LVMI下降水平明顯高于糖尿病組，其余指標均較糖尿病組無明顯差異，表明糖尿病病人與非糖尿病病人相比，在改善心臟功能和重構方面取得了相似的獲益。考慮到糖尿病病人普遍存在冠狀動脈微循環以及神經體液和自主神經功能障礙，沙庫巴曲纈沙坦在HFrEF合并糖尿病病人中的應用更應得到重視。

綜上所述，ACS合并HFrEF并行PCI術的病人，無論是否合并糖尿病，應用沙庫巴曲纈沙坦均可明顯改善心功能并逆轉心臟重構。

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（收稿日期：2023-10-18）

（本文編輯郭懷印）