載脂蛋白E與不同卒中亞型關系的研究進展

摘要：近30年來，我國卒中粗死亡率快速上升，且上升速度高于世界其他國家。盡管不斷有關于如何控制血管危險因素、給予抗凝藥物以及手術治療卒中的報道，但該疾病仍然存在較高的復發風險。在未來幾年，我國將面臨著越來越多的卒中挑戰。有研究表明，載脂蛋白E（ApoE）與動脈粥樣硬化（AS）和心腦血管疾病的發生發展有關，其基因多態性在不同卒中亞型中皆有影響，而目前直接針對ApoE的卒中治療方法很少。鑒于此，本文綜述了ApoE與不同卒中亞型的相關性及機制，總結了動物實驗研究靶向ApoE的卒中治療新思路，以期為降低卒中的發病率、死亡率及其疾病負擔提供參考。

關鍵詞：載脂蛋白E；卒中；基因多態性

中圖分類號：R743.3" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.17.040

文章編號：1006-1959（2024）17-0177-07

Research Progress on the Relationship Between Apolipoprotein E and Different Stroke Subtypes

WANG Shou-mei，SONG Yuan，WANG Min-jia，ZHAO Ying

（Department of Rehabilitation Medicine，the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，

Kunming 650000，Yunnan，China）

Abstract：In the past 30 years， the crude mortality rate of stroke in China has increased rapidly and the rate of increase is higher than that of other countries in the world. Although there are continuous reports on how to control vascular risk factors， give anticoagulant drugs and surgical treatment of stroke， the disease still has a high risk of recurrence. In the coming years， China will face more and more stroke challenges. Studies have shown that apolipoprotein E （ApoE） is associated with the occurrence and development of atherosclerosis （AS） and cardiovascular and cerebrovascular diseases. Its gene polymorphism has an impact on different stroke subtypes. At present， there are few stroke treatment methods directly targeting ApoE. In view of this， this paper reviews the correlation and mechanism between ApoE and different stroke subtypes， and summarizes the new ideas of stroke treatment targeting ApoE in animal experiments， in order to provide reference for reducing the incidence， mortality and disease burden of stroke.

Key words：Apolipoprotein E;Stroke;Gene polymorphism

卒中即腦血管意外（cerebrovascular accident， CVA）或中風，是指突發的、由缺血或出血造成的局限性或全腦功能障礙，涉及明確的腦血管區域[1]。隨著人口數量的增加和老齡化進程的加速，卒中成為全世界的三種主要致死因素之一，僅次于惡性腫瘤和心臟病[2]，它不僅是中國殘疾調整壽命年（disability-adjusted life-years， DALYs）的主要原因（2019年DALYs人數高達4590萬[2]），也是全球死亡和美國致殘的主要原因，并且在中低等收入國家，卒中發病有逐漸年輕化的趨勢[3]。全球疾病負擔（Global burden of disease， GBD）研究結果顯示[4]，2019年全球共發生卒中1220萬例病例，卒中流行病例1.01億例，中風致生活殘疾率1.43億例，中風死亡病例655萬例。其中，缺血性卒中（ischemic stroke， IS）占所有卒中發病的61.40%，腦出血（intracerebral hemorrhage， ICH）占27.90%，蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage， SAH）占9.7%。高收縮壓、高體重指數、高空腹血糖、環境顆粒物污染和吸煙被GBD定義為卒中的5個主要危險因素，加之其發病率、致殘率、復發率和死亡率均高的發病特點，全球將面臨嚴重的卒中挑戰[5]。識別卒中危險因素和明確缺血或出血分子機制，對卒中防治至關重要。相關研究發現[6-9]，載脂蛋白E（apolipoprotein E， ApoE）基因多態性對不同卒中類型均有影響，然而關于卒中與ApoE基因多態性的關系及其作用機制尚不清楚。本文綜述了ApoE基因多態性與IS、ICH和SAH的發生發展或預后的相關性以及目前能靶向ApoE的不同類型卒中的治療思路，有助于為卒中疾病的預防和精準治療，以及降低其疾病負擔提供新的方向。

1 ApoE

ApoE是一種具有多態性的蛋白質，通過降低人體低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein， VLDL）的密度，從而降低人體患動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）等血管疾病的發生概率。ApoE作為腦內脂質和膽固醇的轉運載體[10]，在脂蛋白的代謝和膽固醇的再分布中扮演重要角色，也是血脂水平的重要調節因子[11]。人類ApoE在外周由肝臟合成，在其他組織包括巨噬細胞、腎上腺和卵巢顆粒細胞也有合成能力，而在中樞神經系統則由大腦局部合成，主要合成部位是星形膠質細胞，小膠質細胞和神經元在特定的病理或生理條件下也能產生少許ApoE[12]。迄今為止，ApoE的產生部位及所帶來的臨床意義尚未被廣泛闡明，有待進一步研究。

ApoE的結構基因位點具有多態性，位于人類第19號染色體上，是由299個氨基酸組成的分子量為34 kDa的蛋白質，含有3個等位基因（分別命名為E2、E3、E4），編碼3種蛋白質亞型（ApoE2、ApoE3、ApoE4），形成6種遺傳表型（E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4），這種基因多態性影響了攜帶者不同的疾病風險[13]。研究顯示[14]，E2、E3和E4等位基因在人類中以不同的頻率存在，分別為5%～10%、65%～70%和15%～20%，且分布具有年齡、種族和地區差異性。E3等位基因和E3/E3基因型在人群中比重較大，與正常血漿膽固醇水平有關，E2和E4與心腦血管疾病的血脂水平和脂蛋白分布的風險增加有關，是AS和卒中的危險因素[15，16]。

ApoE主要功能是通過排出脂質來降低細胞內膽固醇水平，但在大腦的整體健康、免疫調節和阿爾茨海默病（alzheimer disease， AD）的發展中發揮著不可替代的作用。新近研究發現[17，18]，ApoE具有神經保護、神經修復及抗炎作用，在神經系統的生長發育及損傷后的修復過程中扮演著重要角色。由于這些結構和功能的存在，使得ApoE長期以來一直是從心血管疾病到神經退行性疾病的研究焦點[14，19，20]。

2 ApoE基因多態性與IS的相關性

IS常見的影響因素是AS，而低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）是形成AS的危險因素[21]。隨著LDL-C降低幅度的增加，心肌梗死、血運重建程序等事件的減少程度逐漸增加。然而，腦血管事件的減少似乎不受LDL-C降低幅度的影響，IS的發生與其降低的幅度也無類似的聯系[22]。

研究表明，ApoE基因多態性與IS的發生密切相關，認為E4等位基因是IS的一個重要危險因素。Kim JS等[23]的研究發現，E4等位基因是IS復發的一個重要指標。一項對200例新確診的IS患者、165例缺血性冠心病患者和159名無腦血管疾病對照組的研究結果顯示[24]，IS或冠心病的發生與多數基因多態性無相關性，但E4等位基因在IS患者中的頻率高于健康對照組（P=0.02），結果支持了E4等位基因是該地區IS和缺血性冠心病的獨立危險因素。Rong X等[5]的研究表明，與非攜帶者相比，E4等位基因IS攜帶者血脂水平較高。E2等位基因IS攜帶者與E3/E3基因型患者對阿托伐他汀降脂效果明顯，但E4等位基因攜帶者對該種治療方法不敏感，可能的機理是E4等位基因攜帶者所表達的ApoE4蛋白與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor， LDLR）親和力較高，導致肝細胞表面的LDLR表達下調和LDL-C水平含量升高，而此類型患者采用依折麥布治療降脂效果明顯[9，25]。

有研究表明[26]，E2等位基因具有AS保護的作用。Ferrucci L等[27]的研究認為E2等位基因也是IS的保護因素，而E4攜帶者在頸動脈疾病患者中出現動脈內膜和中膜增厚增加，推測這可能是腦微循環中AS的指示，可產生彌漫性低灌注和慢性缺氧，最終引發IS以及神經退行性改變。另外，有學者[28]發現E3等位基因也可能是IS的一種保護因素。一項有關160例IS組和非IS組基因型的研究分析顯示[29]，E3/E3、E3/E4基因型是IS的保護因素。在分析ApoE基因型與頸動脈硬化斑塊的關系時，該研究發現基因型E3/E4較E2/E3與頸動脈粥樣硬化斑塊更相關。此外，與E2和E3等位基因相比，E4等位基因攜帶者血漿總膽固醇（total cholesterol， TC）和LDL-C水平更高[30]，但由于E4等位基因可以增加腸道對膽固醇的吸收，使得肝臟膽固醇合成和LDLR活性下降，最終導致頸動脈內膜和中膜增厚。另有研究表明[31]，E4等位基因與IS無關，該研究表示IS與AD有不同的臨床和影像學特征，不可能歸屬于同一性質疾病，且E4等位基因已經證實與AD相關[32]。但是，也有學者認為ApoE等位基因與IS無關[33]。

絕大多數研究結果偏向于ApoE基因多態性是通過影響脂質代謝過程進而影響IS的發生和發展，但若要從遺傳學角度闡明ApoE關于IS的發病機理，還需要進行更深一步的研究。雖然ApoE等位基因及基因型與血脂LDL-C、AS程度相關，可能通過影響頸動脈硬化斑塊而與IS相關，但是否與IS直接相關需要后期進一步多因素綜合分析。

3 ApoE基因多態性與ICH的相關性

ICH是原發的、非外傷性的腦實質內出血，是最具致命性的卒中亞型[34]。在美國，ICH約占所有中風的10%～15%，是所有急性腦血管病中預后最差的類型[35]。即使有最先進的醫療護理和康復治療，超過50%的ICH病例可導致死亡或嚴重殘疾[36]，所以降低ICH患者的發病率和死亡率仍然是公共衛生的優先事項。

研究發現ApoE的E2和E4等位基因均與腦葉區域發生ICH風險增加相關[37]，且E4等位基因與非腦葉區域ICH相關[38，39]。Raffeld MR等[40]有關LDL介導ApoE相關的非腦葉ICH風險研究表明，ApoE對ICH的影響可能是由于其對脂質代謝的影響。此外，Sawyer RP等[41]的研究分析907例腦葉性ICH病例和2660例對照組的ApoE，發現E2和E4等位基因與腦葉區域發生ICH有關，腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy， CAA）風險因素占主導地位，該研究還發現高血壓是其主要風險因素，尤其是在少數民族中最為明顯。另一研究結果也證實了E2和E4等位基因是ICH的危險因素，但其亞組分析發現E2和E4等位基因僅在白種人中為危險因素，在亞洲人群中均未增加ICH發生率[42]。這種ApoE基因多態性對于不同種族ICH影響的差異是否與其家族遺傳、生活環境及生活習慣相關，目前尚無研究報道。

3.1 ApoE基因多態性與脂質代謝相關ICH的關系

目前，ApoE影響ICH發病率的機制尚未明確闡明。一些學者[43，44]認為E2和E4可引起脂質代謝異常間接影響ICH的發生率。血漿膽固醇水平的變化中約有14%是由于ApoE基因的多態性造成的[45]，而脂質代謝的調節還依賴于許多共同存在的非遺傳環境危險因素（如飲食或遺傳變異的關聯），這些因素都可能對血漿脂質水平產生影響。Ferreira CN等[43]分析了109例血脂異常者和107例血脂正常者的ApoE等位基因頻率，發現前者的血脂水平不受ApoE基因多態性的影響，而在血脂正常者中，E2等位基因與低血清TC、LDL-C水平有關，與Phuah CL等[44]對124例ICH患者的分析結果一致（E4等位基因攜帶者與非E4攜帶者相比，在ICH前24個月TC和LDL水平下降，在ICH前的6個月內顯示兩者水平下降率增加）。此外，流行病學研究發現，高水平LDL-C[46]、TC濃度的增加[47]（當血清TClt;160 mg/dl時與ICH風險顯著增加有關且TC和ICH之間的反向關聯存在性別差異，僅在女性中顯著）與ICH風險的降低相關。

ApoE等位基因在脂質代謝方面似一把雙刃劍，在血脂水平方面具有積極作用，但其通過影響TC和LDL水平而提高ICH發病率則起了致病作用。他汀類藥物有抑制炎癥和保護血腦屏障的功效，可改善急性ICH患者的預后[48]。但對于有ICH史和高血壓控制不佳的老年患者，大劑量使用他汀類藥物可能增加ICH的風險。因此，對于低TC、LDL-C水平和ICH高?；颊邞斏魇褂盟☆愃幬铩?/p>

3.2 ApoE基因多態性與CAA相關ICH的關系" CAA是老年人和AD患者腦內常見的病理特征[49]，表現為β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積在軟腦膜、皮質小動脈和毛細血管壁。CAA可引起炎癥、纖維蛋白樣壞死、微動脈瘤、微出血和白質損害等，是老年人ICH的重要原因[50]。Esiri M等[51]研究發現，224例受試者的CAA與皮層下組織損傷之間的關系主要取決于ApoE基因多態性，E4等位基因攜帶者的CAA測量值與皮層下小血管疾病之間呈正相關。這些發現使人們注意到ApoE基因的重要性，它不僅是癡呆癥的主要危險因素，也是CAA相關的ICH的主要危險因素[52]。研究人員通過分析371例大腦4個腦區（額葉、頂葉、顳葉和枕葉）的實質和腦膜CAA來檢測ApoE與CAA的關系，研究證實E4等位基因的遺傳強烈地增加了CAA的頻率[8，53]。其中，E4/E4基因型的個體在枕葉實質和腦膜分別有81%和95%的重度CAA；相比之下，43%的E3/E4基因型的個體在枕葉實質和腦膜有嚴重的CAA。在這些區域，E3/E3基因型的個體中更少發生嚴重的CAA。這些發現與病理和臨床觀察一致，即E4增加了每條血管中Aβ的含量[52]，與枕葉和腦膜CAA和CAA相關ICH的風險增加有關。

E2等位基因攜帶者的ICH嚴重程度指標（血腫大小、功能轉歸和死亡率）相較于CAA出血患者比例更高[54]，提示E2等位基因可能是CAA導致ICH的危險因素。與E3和E4相比，E2在外周與LDLR的親和力較低[55]，導致Ⅲ型高脂蛋白血癥的發生，從而損傷腦血管并導致CAA。E2等位基因不僅可以促進Aβ在腦血管中的積聚[53]，最重要的是進展為嚴重的CAA，引起含淀粉樣蛋白豐富的血管破裂并伴有導致ICH的血管病理改變[56]。由此可見，E2和E4等位基因均可以增加CAA和ICH的風險。此外，E4是AD最強的遺傳危險因素[32]，但在AD中E2卻作為一種保護性因素[57]，可能是由于E2通過影響其他AD相關通路如ApoE脂質化和炎癥來保護AD風險。

最初的研究發現ApoE與淀粉樣蛋白-β肽的聚集和清除存在因果關系，但Serrano-Pozo A等[58]對ApoE發病機制的認識已從以淀粉樣蛋白-β肽為中心的機制擴展到以小膠質細胞、星形膠質細胞反應以及血腦屏障破壞為中心的機制。由于所有這些病理過程都可能導致ICH患者嚴重的認知功能障礙，因此該研究通過構建表達人類ApoE等位基因的小鼠模型開發了幾種治療方法并取得了成功，其中包括提高或降低ApoE水平、增強其脂質化作用、阻斷ApoE與淀粉樣蛋白-β肽之間的相互作用，以及將E4等位基因轉換為E3異構體。

4 ApoE基因多態性與SAH的相關性

SAH主要是顱內動脈瘤破裂后血液直接流入蛛網膜下腔所致的臨床疾病，是中樞神經系統的一種災難性出血事件，其死亡率極高，被估計約為50%[59]。其中，腦血管痙攣（cerebral vasospasm， CVS）和再出血是SAH后致殘和死亡的主要并發癥[60]。

大量研究證實ApoE基因多態性與SAH有相關性，但不局限于其發病率上，目前更多研究探討的是ApoE與SAH后預后的相關性。報道ApoE與SAH有關的前瞻性研究結果顯示[61]，E4等位基因是SAH后預后不良的危險因素。Gao J等[62]在動物實驗中發現攜帶E4的小鼠在死亡率、神經功能障礙和CVS方面都要高于攜帶E3等位基因的小鼠。阮健等[63]證實了上述結論，表明E4等位基因攜帶者更易發生CVS，但因CVS的發病機制復雜，故ApoE如何影響SAH后CVS的途徑還不明確?？赡苁怯捎贓4等位基因清除自由基的能力下降，因此加重了血管內皮的損傷或其加速了細胞內Ca2+的超載和興奮性氨基酸釋放等機制影響SAH的病理過程，進而加重CVS。張立等[7]還發現ApoE蛋白表達水平與血腦屏障破壞程度呈正相關，即ApoE蛋白表達水越高，SAH大鼠血腦屏障被破壞程度越重，表明腦組織損傷越重。

然而，SAH后再出血不如CVS熱點，ApoE基因多態性對再出血的影響很少受到關注。Yin C等[64]報告了185例自發性SAH患者，其中21例在住院期間再次出血，研究發現ApoE基因多態性與SAH后再出血無明顯相關性。該結果可能是由于SAH患者發病與治療間隔較短，在一定程度上阻礙了該研究獲得原發的和未干預的再出血信息。

體內外實驗已證實轉入E3等位基因對神經細胞有保護作用。在實驗小鼠的SAH模型中，已證明采用靜脈途徑給予的擬ApoE短肽治療可減輕CVS的嚴重程度，從而獲得了SAH后更好的預后，其機制可能是ApoE減少了谷氨酸介導的興奮性毒性[62]。進一步深入研究發現，ApoE是通過減少組胺的釋放從而減輕繼發性腦損傷的發生，起到抗炎和神經保護作用。

5總結與展望

ApoE基因多態性導致其有不同的等位基因、基因型和蛋白質亞型，與不同類型卒中的發生發展或預后具有亞型依賴性：①在IS中，E4等位基因是IS的一個重要危險因素和復發指標，而E2、E3等位基因和E3/E3、E3/E4基因型則是IS的保護因素；②在ICH中，E2和E4等位基因是腦葉區域ICH的危險因素，存在全基因組的顯著關聯性，且存在種族差異性；③在SAH中，E4等位基因作為SAH后預后不良的危險因素，更多是通過影響CVS的發生進而影響SAH的預后，并且SAH的腦損傷程度與ApoE蛋白表達水平有關。

目前大多數靶向ApoE治療卒中的藥物仍處于實驗性階段，部分治療方法已經在動物實驗中取得成功：①在IS中，E2等位基因IS攜帶者與E3/E3基因型患者對阿托伐他汀降脂效果明顯，而E4等位基因攜帶者采用依折麥布治療降脂效果明顯；②在ICH中，臨床上可以通過E4位基因來預測ICH的發生風險，部分治療方法已在小鼠模型中取得成功，其中包括提高或降低ApoE水平、增強其脂化作用、阻斷ApoE-Aβ的相互作用和將E4等位基因轉換為E3異構體等；③在小鼠SAH模型中，已證實通過靜脈途徑給予擬ApoE短肽治療可減輕CVS的嚴重程度，改善SAH的預后。

研究ApoE與不同類型卒中的關系及其作用機制將有助于臨床精準診治卒中疾病，目前ApoE基因多態性與不同類型卒中的分子機制仍不全面，多數研究者探討方向集中在ApoE通過脂質代謝間接影響卒中，且部分研究結果還未達到全基因組的顯著性閾值。此外，ApoE的合成部位所帶來的臨床意義以及其基因多態性對于不同種族ICH影響的差異是否與家族遺傳和外界因素相關也鮮有研究報道。另外，大多數的研究還局限在動物實驗階段，如何將動物實驗結論應用到臨床實際也是一大難題。隨著分子生物學技術的不斷進步，對ApoE生物學特性的深入研究以及再明確ApoE基因多態性與不同類型卒中在分子機制上的聯系，將會推動以ApoE為靶點的基因型檢測和藥物開發，將有助于不同卒中亞型的預防和治療，以求降低卒中的發病率、死亡率和疾病負擔。

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收稿日期：2023-09-19；修回日期：2023-11-03

編輯/王萌