關于AECOPD合并T2DM患者免疫功能障礙的研究

摘要：慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見且復雜的慢性疾病，免疫功能障礙是導致COPD發生發展的重要原因。2型糖尿?。═2DM）是COPD患者常見的共病，可致患者免疫功能異常，使機體更易被感染和發生炎癥反應。兩種疾病共存一體將嚴重影響患者的免疫功能及預后。本文就免疫功能紊亂對AECOPD的影響、T2DM所致免疫異常對AECOPD的影響、AECOPD合并T2DM的共同診療等進行綜述，以揭示免疫異常在兩種疾病之間的相互影響、提高對此類患者免疫系統的認識，為臨床治療提供新思路。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾?。?型糖尿?。幻庖吖δ?/p>

中圖分類號：R563；R587.1" " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.17.041

文章編號：1006-1959（2024）17-0183-05

Study on Immune Dysfunction in Patients with AECOPD Combined with T2DM

ZENG Zhi-jie，XIANG Jing-fen，HUANG Sen，QIN Die，TAN Zhao-feng

（Department of Respiratory Medicine，the Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，

Qingyuan 511518，Guangdong，China）

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a common and complex chronic disease. Immune dysfunction is an important cause of the occurrence and development of COPD. Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a common comorbidity in patients with COPD， which can lead to abnormal immune function and make the body more susceptible to infection and inflammatory response. The coexistence of the two diseases will seriously affect the immune function and prognosis of patients. This article reviews the effects of immune dysfunction on AECOPD， the effects of immune abnormalities caused by T2DM on AECOPD， and the common diagnosis and treatment of AECOPD combined with T2DM， in order to reveal the mutual influence of immune abnormalities between the two diseases， improve the understanding of the immune system of such patients， and provide new ideas for clinical treatment.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Type 2 diabetes mellitus;Immune function

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一種異質性肺部疾病，由于呼吸道（支氣管炎、毛細支氣管炎）和/或肺泡異常（肺氣腫）引起的慢性呼吸道癥狀（呼吸困難、咳嗽、產痰），可導致持續進行性的氣流阻塞[1]。我國≥40歲的人群中慢性阻塞性肺病的患病率為13.7%[2]。WHO預測2022年后COPD可能會成為世界上第三大死亡原因[3]，其中急性加重是患者住院和死亡的主要原因。COPD患者常合并與COPD有共同危險因素和致病途徑的疾病，包括糖尿病、代謝綜合征、肺癌等[4]。COPD患者中約有16%合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM），慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）合并T2DM患者病情更重，預后更差[5]，T2DM導致的免疫功能受損是COPD患者病情加重的重要因素。本文就免疫功能紊亂對AECOPD的影響、T2DM所致免疫異常對AECOPD的影響、AECOPD合并T2DM的共同診療等進行綜述，以揭示免疫異常在兩種疾病之間的相互影響、提高對此類患者免疫系統的認識，為臨床治療提供新思路。

1 AECOPD患者免疫功能的變化

1.1固有免疫的變化" 固有免疫也稱非特異性/獲得性免疫，在個體出生時就具備，可對外來病原體迅速應答，產生非特異性抗感染免疫作用。肺內的固有免疫包括上皮屏障、黏膜纖毛的清除作用、抗菌肽等。上皮屏障是抵抗病菌入侵的第一道防線，吸煙、暴露于有害氣體或顆粒等可導致上皮屏障功能和黏膜纖毛功能減弱。此外，免疫細胞在肺部的固有免疫中也發揮重要作用，包括巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等。在肺部炎癥反應過程中，肺部巨噬細胞吞噬浸潤的中性粒細胞可以控制感染和調節炎癥的嚴重程度[6]，還可以識別、吞噬和破壞病原體，并處理COPD的主要環境誘因，包括香煙煙霧和有害顆粒物[7]。COPD患者慢性肺部炎癥伴有免疫反應誘導缺陷，導致患者呼吸道感染及惡化肺部微環境[8]，如AECOPD患者肺泡巨噬細胞數量增加，但巨噬細胞吞噬功能受損、吞噬能力減弱[9]，氣道中性粒細胞增多但是不能減少氣道的細菌定植[10]，且肺中的中性粒細胞同時表現出促炎和抗炎的作用，對患者的病情起到正/負調節作用。此外，樹突狀細胞作為固有免疫和適應性免疫間的重要聯系站點，在激活各種免疫細胞的同時也激活了炎癥反應[11]。

1.2特異性免疫的變化" 特異性免疫又稱獲得性免疫/適應性免疫，分為體液免疫、細胞免疫兩種類型。這類免疫反應只針對一種病原體，一般是在微生物等抗原物質刺激后形成免疫球蛋白、免疫淋巴細胞，并與抗原特異性反應。COPD患者特異性免疫在各種影響下受到抑制，弱化的免疫反應容易導致患者反復感染，造成疾病的進展。

1.2.1細胞免疫的變化" 細胞免疫是指由T細胞介導并通過致敏淋巴細胞傳遞的免疫應答，T細胞受到抗原刺激后轉化為致敏淋巴細胞，對抗原有直接殺傷作用，是機體清除細胞內微生物最有效的防御。

AECOPD患者T淋巴細胞分化異常導致患者細胞免疫功能紊亂在老年患者中更為明顯，主要表現為CD4+T淋巴細胞數量減少及功能受損，且CD8+T淋巴細胞過度表達及活性增強[12]，過度表達的CD8+T淋巴細胞可引起氣道局部免疫損傷，促進COPD的進展[13]。研究發現CD4+/CD8+比值降低提示AECOPD患者預后不良，死亡率升高[14]。此外，CD4+T淋巴細胞可分化為Th1細胞并釋放干擾素、腫瘤壞死因子等促炎因子在COPD發展中起正性作用。且COPD患者Th1、Th2表達失衡可導致持續炎癥反應，促進氣道重塑和肺氣腫的發生，如在AECOPD中Th1/Th2平衡向Th2細胞偏移[15]。Th7細胞通過介導中性粒細胞遷移誘導炎癥并釋放彈性蛋白酶等破壞肺組織，Th7細胞在AECOPD患者中表達明顯升高且與氣流受限呈正相關[16]。相反，Treg能抑制炎癥反應、維持免疫系統獲得免疫耐受，而AECOPD患者體內Treg減少且減少程度與患者病情嚴重程度相關[17]。

1.2.2體液免疫的變化" 體液免疫是漿細胞產生抗體以達到保護目的的免疫反應，負責體液免疫的細胞是B細胞?？赏ㄟ^檢測IgG、IgM、IgA的表達水平來評估體液免疫的功能，體液免疫是抵御呼吸道感染的主要免疫防御機制之一。

COPD患者可因慢性炎癥、營養不良或頻繁使用皮質類固醇藥物出現繼發性體液免疫防御；但體液免疫力下降使這些患者更易發生感染。研究表明[18]，大約有1/4的COPD患者存在體液免疫缺陷。IgG、IgM、IgA外周血表達水平已被證明與AECOPD患者的病情加重和住院風險相關，入院時IgM水平較低的患者的住院時間更長，且IgG水平下降的程度與感染風險的增加有關，此外，COPD患者丙種球蛋白數量隨著AECOPD嚴重程度的增加而減少，并與死亡率的增加相關[19]。

2 T2DM對免疫功能的影響

T2DM是以高血糖和胰島素抵抗為特征的疾病，目前T2DM的發病機制仍不明確，認為與固有免疫和適應性免疫因子關系密切。

2.1對固有免疫的影響" T2DM患者固有免疫系統最常見的變化是炎癥指標的升高，包括白細胞、C-反應蛋白等，使機體長期處于慢性炎癥狀態，影響正常的免疫防御，同時，T2DM患者的單核細胞、巨噬細胞的功能也受到影響，使機體難以清除體內的病原體。雖然T2DM患者體內自然殺傷細胞數量更多，但功能明顯受到抑制[20]。此外，Wang Y等[21]發現T2DM小鼠模型中自然殺傷細胞的表達異常，且與炎癥反應關系密切。所以，關于免疫系統在T2D中的作用假設之一，是由于肥胖導致的腸道微生物群失調，腸道菌群及其產物作用于脂肪組織中，導致脂肪細胞中先天免疫細胞受體的激活，進而使機體發生炎癥及胰島素抵抗[22]。T2DM進一步削弱患者的固有免疫功能，增加了AECOPD合并T2DM患者被感染及發生炎癥的風險。

2.2對特異性免疫的影響

2.2.1對細胞免疫的影響" T2DM患者因丙酮醛表達增多損害了T細胞的活性及細胞因子的釋放，且在血糖控制不佳時更明顯[23]。如CD4+T細胞可進一步分為促炎Th1和Th17以及抗炎Th2和Treg細胞。而T2DM患者的CD4+T細胞更多分化為Th1細胞釋放在外周血中，分化為Th2細胞的比例明顯降低[24]。此外，Treg細胞可以抑制Th1、Th2和Th17細胞的活性，改善胰島素抵抗及炎癥反應；且Treg和Th1、Th17細胞之間的平衡對于T2DM患者的免疫應答起重要作用，而T2DM患者的外周血中Treg細胞的百分比下降，且Treg/Th17比值和Treg/Th1比值均降低，最終導致炎癥和胰島素抵抗的進展[25]。此外，T2DM患者外周血CD8+T淋巴細胞雖然表達增強但其功能受損[26]。T2DM影響了患者T細胞的數量和功能，且T細胞功能異常與COPD患者存在相似之處，當兩種疾病共存一體時導致機體細胞免疫進一步受損，成為AECOPD合并T2DM患者較單純AECOPD患者更易發生感染、治療周期更長、預后更差的重要原因。

2.2.2對體液免疫的影響" 目前關于B細胞與糖尿病之間的關系研究甚少。雖然T2DM患者的B細胞數量明顯增加，但分泌IgM、IgG等抗體能力下降。此外，B細胞通過激活Th1、Th17細胞并釋放致病性抗體和分泌促炎細胞因子，參與促進胰島素抵抗及炎癥反應[27]。這與AECOPD患者B細胞功能異常導致的抗體分泌減少相似，所以，當AECOPD合并T2DM時進一步削弱了B細胞的功能，導致患者體液免疫功能受損。

3 AECOPD合并T2DM

AECOPD合并T2DM患者較AECOPD患者肺功能預測水平降低、住院時間延長、3個月再加重率和死亡率增加[28]。過高的血糖濃度直接刺激細菌生長，并與氣道上皮相互作用，從而增加COPD患者急性加重的風險。此外，糖化血紅蛋白是AECOPD患者疾病嚴重程度的良好預測因子[29]。一項全國性研究發現[30]，T2DM與COPD之間的遺傳相關性為43%。聯系COPD和T2DM的潛在機制尚未闡明，不過局部和全身炎癥、高血糖和遺傳因素等是兩種疾病發生發展的促進因素，其中局部和全身炎癥起著關鍵作用[31]。COPD患者的促炎因子和免疫細胞表達增多，其中中性粒細胞與疾病的發病機制密切相關，被認為是COPD的核心發病機制/主要炎癥途徑，且中性粒細胞產物是COPD患者氣道炎癥變化的關鍵介質，可引起肺氣腫等病理改變[32]。雖然在COPD患者氣道壁和肺實質中發現的中性粒細胞很少，不過中性粒細胞及其產物在COPD患者痰液、氣道灌洗液及外周血中表達活躍且與疾病的嚴重程度相關[33]。同時，越來越多的學者認為糖尿病是一種炎癥性疾病，中性粒細胞炎癥與血糖穩態關系密切，如CRP、IL-6等炎癥因子的活躍表達可引起胰島素抵抗和分泌功能受損[34]。所以，AECOPD合并T2DM患者免疫功能進一步受損將導致機體炎癥反應加劇，造成疾病惡性進展，患者不良預后等。

4 AECOPD合并T2DM患者的診療

無論是COPD還是T2DM都影響患者的免疫功能，當兩種互相加重的疾病共存一體時，將嚴重影響患者的健康。目前臨床上主要以肺功能檢查為必備條件并結合吸煙等危險因素、臨床癥狀和體征等資料來診斷COPD。T2DM則以“三多一少”癥狀為線索，基于空腹血糖、隨機血糖或OGTT試驗為標準進行診斷。兩種疾病臨床治療上各有完備的方案，但對于AECOPD合并T2DM患者應嚴格考慮治療方案，如在選擇治療方案時將類固醇激素治療對糖尿病的風險和獲益考慮在內，應將降低糖尿病額外的風險作為治療獲益的目標之一?；颊唛L期使用的降糖藥物也應考慮到對肺部的影響，如二甲雙胍、達格列凈、吡格列酮可改善肺功能[35]。綜合考慮臨床上現有的治療方法，加強共同患病者的整體護理、維持血糖穩態、減少COPD急性發作的次數、改善飲食、增強體質、降低兩種疾病的相互影響、延緩疾病的進展是符合治療目標的有效手段。

此外，CODP和T2DM存在潛在共同治療的聯系，但還沒有明確的證據支持可行的共同治療策略。根據兩種疾病的不同特征，免疫治療對于兩種疾病的治療都起到了關鍵作用。對于COPD患者來說通過調節機體的免疫系統可減輕炎癥反應、改善氣道阻塞程度。主要有以下幾種方法：①免疫抑制藥物：糖皮質激素等對于嚴重的COPD或AECOPD患者可以減輕慢性炎癥反應，并持續降低氣道的阻塞程度；②靶向免疫調節藥物：抗IL-4、抗IL-5、細菌溶解產物等藥物通過針對AECOPD相關的特定免疫系統中的特定細胞因子發揮作用；③免疫增強劑：免疫增強劑通過改善患者的免疫系統反應，進而改善肺部疾病，如某些維生素、疫苗等對于AECOPD患者是有一定作用的。因此，2022年《慢性阻塞性肺疾病免疫調節治療專家共識》[36]提出，臨床上可通過使用免疫增強劑等免疫調節藥物增強COPD患者免疫功能、提高免疫細胞活性、預防COPD急性發作、降低死亡率、改善穩定期患者的生活質量。糖尿病的免疫治療是指通過干預免疫系統調節免疫功能，以求達到控制糖尿病病情的治療方法。目前糖尿病的免疫治療主要包括胰島素類似物、GLP-1類似物、SGLT2抑制劑IL-1β抑制劑等，這些藥物可以減輕胰島素抵抗、促進胰島素分泌、促進胰島素敏感性、降低血糖、保護胰島細胞等作用。免疫調節劑和重組蛋白也被用于糖尿病的治療，如抗白介素藥物（TNF-α藥物）和抗CD3抗體藥已經成功應用于糖尿病的治療。

個體化治療方案對于AECOPD合并T2DM患者的免疫功能管理具有重要意義，可以根據患者的具體情況制定針對性的治療計劃，綜合考慮控制AECOPD和T2DM的同時，重視對免疫功能的監測和干預，及時調整治療方案以最大程度保護患者的免疫功能。

5總結

免疫細胞的功能降低、炎癥反應增強等因素是導致AECOPD合并T2DM患者免疫功能受損程度較高的重要原因。類似的免疫障礙和密切聯系的中性粒細胞炎癥不但是聯系AECOPD和T2DM的關鍵樞紐，也是造成AECOPD合并T2DM患者較單純AECOPD患者臨床轉歸更差的重要原因，對這些因素開展相關研究，或許可以為AECOPD合并T2DM患者提供更有效的治療方案。此外，基于近年來認為COPD和T2DM是一種免疫性疾病的證據越來越多，那么針對AECOPD合并T2DM患者的診療中，包括藥物管理和控制、免疫調節治療等免疫功能的綜合管理是不容忽視的。

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收稿日期：2023-06-07；修回日期：2023-09-20

編輯/王萌