治療多重耐藥結核病新藥的發展史及臨床特點

摘要：近20年，在世界衛生組織（WHO）的推動下，先后有20余種新藥或再利用藥物進入臨床試驗，針對多重耐藥結核病，WHO推薦了包含新藥貝達喹啉和普托馬尼/德拉馬尼組成的方案。國內應用正起步，本文就這2類新藥的歷史背景、作用機制、藥物代謝特點和臨床應用等內容進行綜述討論，以促進臨床醫生對新藥的正確應用。

關鍵詞：多重耐藥結核?。回愡_喹啉；普托馬尼；德拉馬尼

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

History and clinical characteristics of the new drugs for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis

Wang Xinjing and An Huiru

（Tuberculosis Department， The Eighth Medical Center of PLA General Hospital， Beijing 100091）

Abstract Under the promotion of WHO， more than 20 new compounds and repurposed drugs have undergone clinical or preclinical studies in the last two decades. The new multidrug-resistant-TB treatment regimens are promoted by the WHO. The two types of new drugs， such as bedaquiline and pretomanid/delamanid， are the core of the new regimens. This review covered the development history， mechanisms， pharmacokinetics， and clinical data of these new drugs to help develop a clinically applicable understanding.

Key words Multidrug-resistant tuberculosis; Bedaquiline; Pretomanid; Delamanid

結核病是一個古老的疾病，早在公元前8000年就存在[1]。自從1882年Robert Koch分離并確定結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis， Mtb）是結核病的致病菌，人類與Mtb的斗爭從未停止。雖然對結核病的認識和控制方法在持續的更新和進步，但是近幾十年結核病的發病率并未出現顯著下降，距離控制結核病的目標仍相去甚遠[2]。根據世界衛生組織（World Health Organization， WHO）結核病報告，2022年結核病仍然是僅次于新型冠狀病毒感染的世界第二大單一傳染病死因，造成的死亡人數幾乎是HIV/AIDS的2倍，我國仍是結核病和耐藥結核病的高負擔國家[3]。

繼1943年鏈霉素用于抗結核治療，對氨基水楊酸鈉、異煙肼、吡嗪酰胺、環絲氨酸、乙硫異煙胺、乙胺丁醇和利福平等藥物先后于20世紀40～60年代用于抗結核治療。但是，相關耐藥病例都很快會出現[2]，這促進了結核病聯合治療方案的形成和更新，也開創了傳染病領域多藥聯合治療的模式[4]。異煙肼和利福平這2個強效抗結核藥物的使用及多藥聯合治療的方案顯著提高了治療效果，有效地控制了結核病，發達國家曾一度忽略了結核病的存在，所以自1963年之后的40余年，沒有新的抗結核藥物出現。但是隨著HIV/AIDS的傳播，結核病在世界范圍內的發病率顯著提高。同時，在幾十年的治療壓力下，耐藥結核病在許多國家暴發流行。20世紀90年代，WHO將至少對異煙肼和利福平耐藥的Mtb引起的結核病定義為多重耐藥結核?。╩ultidrug-resistant tuberculosis， MDR-TB），認為MDR-TB對全世界的結核病控制構成了嚴重威脅，向全球呼吁警惕耐藥結核病的播散。

對結核病的全球關注促進了結核病藥物的開發利用，截至2023年9月，共有28種抗結核藥物進行I期、II期、III期臨床實驗，其中包括18種新的化學物質[3]。貝達喹啉（bedaquiline， BDQ）和普托馬尼（pretomanid， PMD）/德拉馬尼（delamanid， DLM）兩類新藥得到美國和歐洲的加速或有條件批準上市。隨著大型臨床試驗的完成，新藥和新方案的研究數據不斷累積，2022年底WHO發布了包含兩類新藥的多重耐藥結核病治療方案，使得多重耐藥結核病的治療趨向更方便、更有效和療程更短。本文將面對臨床醫生，就貝達喹啉和普托馬尼/德拉馬尼的歷史背景、作用機制和臨床應用等內容進行討論分析，促進臨床醫生對兩類新藥的正確使用。

1 貝達喹啉

貝達喹啉，原名TMC207和R207910，是二芳基喹啉類藥物，于2004年獲得專利[5]。美國和歐洲分別于2012年和2014年加速或有條件批準了此藥用于MDR-TB的治療，WHO于2013年發布了關于它的指導性文件[6]。貝達喹啉是自上世紀以來首個上市的具有新作用機制的抗結核病藥物。

貝達喹啉通過3種不同的方式靶向分枝桿菌ATP合成酶。ATP合成對結核分枝桿菌的生長繁殖及其在休眠狀態下的生存至關重要，通過干擾分枝桿菌ATP合酶活性來抑制ATP合成，從而抑制諸如蛋白和DNA合成等各種ATP依賴性代謝過程，發揮殺菌作用。由于作用機制不同，貝達喹啉與傳統的抗結核藥物無交叉耐藥性，對敏感菌株、耐藥菌株以及休眠菌均有較強的抗菌活性[5]。

早期的一項隨機安慰劑對照試驗中，貝達喹啉治療24周顯著提高了多重耐藥結核病患者的培養陰轉率（79% vs 58%，P=0.008），兩組間不良事件（AE）的總體發生率相似，但貝達喹啉組的死亡人數顯著高于安慰劑組[分別為10例（12.7%）和2例（2.5%）][7]。雖然此試驗中的死亡病因不明，但導致美國FDA要求在產品說明中發布黑框警告。隨后的一項多中心開放單臂臨床試驗研究在背景方案中添加貝達喹啉，24周時痰培養陰轉率為79.5%，耐受性良好，未發現特殊不良反應[8]。貝達喹啉于2015年在南非全國范圍內廣泛推廣，并迅速納入所有耐藥結核病治療口服方案中，在2014年至2016年期間19000多名多重耐藥結核病患者中，貝達喹啉的給藥率為5.2%，與標準方案相比，貝達喹啉可降低多重耐藥或耐利福平結核病[危險比（hazard ratio） [HR] 0.35，95%CI 0.28～0.46]和廣泛耐藥結核病（0.26，0.18～0.38）患者的全因死亡率，總體死亡率接近敏感結核病患者的正常死亡率[9]?；谝陨辖Y果，2019年WHO建議將貝達喹啉納入全口服方案，作為多重耐藥結核病或廣泛耐藥結核病的首選用藥[10]。

貝達喹啉報告的主要副反應包括惡心/嘔吐、頭痛和關節痛，部分患者出現以肝酶水平升高為主要表現的肝臟損傷。對于有基礎性輕度至中度肝損傷的患者，如乙型肝炎和丙型肝炎患者和大量飲酒的患者，可以使用貝達喹啉治療[11]。貝達喹啉的局限性，主要在于它對心臟的潛在影響。貝達喹啉代謝產物抑制hERG鉀通道功能，從而干擾正常的心臟復極，心電圖上表現為QT間期延長，可能觸發致命的尖端扭轉型室速（TdP），另外，貝達喹啉具有非常高的親脂性，導致超長的體內消除半衰期和組織內積聚[12]。

TdP多出現于QTc間期大于500 m。而且，TdP風險不僅與QTc間期的絕對值有關，還與變化幅度相關，當基礎值增加大于60 ms時TdP風險增加。在非洲進行的一項觀察性隊列研究招募了195名符合條件的參與者，結果發現QTc在貝達喹啉治療期間呈增加趨勢，從基線到第6個月增加的平均數（標準差）為23.7（22.7） ms。4名參與者的QTcgt;500 ms，19名參與者的ΔQTcgt;60 ms，但沒有人發生TdP，同時發現年齡大于50 歲是QTc延長的獨立相關因素[13]。

由于同時存在黑框警告和臨床上耐受度良好的報告，目前缺乏對貝達喹啉服用期間心電圖監測頻次的嚴格限制。建議在開始服用貝達喹啉前和第2周、第4周和接下來的每個月進行心電圖檢查，如果患者有其他可能的QTc延長的并發風險（例如，接受一種或多種可能延長QTc的合并藥物，血清鉀、鈣或鎂水平低于正常下限，有TdP病史，患有先天性長QT綜合征，患有甲狀腺功能減退和緩慢性心律失常，或失代償性心力衰竭）推薦每周心電圖檢查[14]。

由于超長的體內消除半衰期（gt;5個月），建議的貝達喹啉的給藥方案包括負荷階段（2周，每天1次400 mg）和維持階段（200 mg，每周3次），療程6個月[7]。對健康受試者，與禁食比，同時進食533 kcal，21 g脂肪的標準膳食時，貝達喹啉片劑的平均AUC增加2.0至2.4倍。因此，建議貝達喹啉與食物同時服用。貝達喹啉的代謝主要通過肝臟的P450同工酶CYP3A4，調節CYP3A4活性的藥物可能影響貝達喹啉的代謝，特別需要注意藥物相互作用，例如利福霉素聯合給藥顯著提高了貝達喹啉的清除率，利福平和利福噴丁分別為4.78倍和3.96倍，平均穩態濃度預計降低79%[15]?？鼓孓D錄病毒藥物如依非韋倫將貝達喹啉暴露量減少一半，洛匹那韋/利托那韋使貝達喹啉暴露增加2至3倍[16]。

貝達喹啉在肺外結核的使用尚缺乏數據。在小鼠實驗中，貝達喹啉廣泛分布于肺臟和脾臟，腦組織攝取量低[5]。一份結核性腦膜炎病例報告腦脊液中未能檢測到貝達喹啉[17]，最近的一項研究發現治療早期可以在腦脊液中檢測到低濃度貝達喹啉，與未結合的血漿濃度處于相同的數量級，但隨著治療的繼續和血腦屏障完整性的恢復，腦脊液的貝達喹啉濃度減少[18]。

兒童使用貝達喹啉的藥動學數據和安全性數據有限，最近一份國內的多中心回顧性對照研究中，納入79名兒科患者（8～16歲），BDQ組的治愈率顯著高于對照組（94.6% vs 63.3%，P=0），AE發生率顯著低于對照組（48.6% vs 71.4%，P=0.03），而且未發生導致BDQ停藥的不良事件[19]。世界衛生組織于2022年發布了綜合指南，有條件地建議6周歲以下多重耐藥/利福平耐藥結核?。∕DR/RR-TB）患兒中可啟用含貝達喹啉的治療方案[20]。

2 德拉馬尼和普托馬尼

德拉馬尼（delamanid）和普托馬尼（pretomaid）屬于硝基咪唑類藥物。這類藥物的1個著名成員是甲硝唑。20世紀中后期相繼發現了幾個具有抗分枝桿菌活性的硝基咪唑亞類，例如雙環5-硝基咪唑并惡唑（CGI-17341），盡管潛在的致突變性阻礙了該化合物的進一步開發，但開辟了1個研發方向[21]。

德拉馬尼（Deltyba?）是1種硝基二氫咪唑并惡唑，原名OPC-67683。20世紀80年代Otsuka公司旨在開發1種針對分枝菌酸合成的藥物，鑒于CGI-17341的抗分枝桿菌活性，在隨機篩選出3個有效結構的基礎上，Otsuka公司特別關注到其中的二氫咪唑并惡唑衍生物，他們對文庫中的所有硝基咪唑進行了致突變性篩選，發現致突變性可能與核心結構上的官能團有關，于是進一步篩選到了具有良好臨床前活性的德拉馬尼[22]，并于20世紀90年代獲得專利。2014年，在貝達喹啉獲批后不久，德拉馬尼獲得了EMA的批準，作為40多年來第二種用于DR-TB治療的新藥上市。

普托馬尼（Dovprela?）是1種硝基咪唑并惡嗪，原名PA-824。20世紀中后期PathoGenesis公司的研究人員也關注到CGI-17341的效力，但他們將焦點落在了硝基咪唑并惡嗪。通過將328種雙環硝基咪唑并惡嗪與CGI-17341的抗分枝桿菌活性進行比較，鑒定出PA-824，即普托馬尼（PA）[23]。于2019年被美國FDA批準用于廣泛耐藥結核病或BPaL方案中的治療不耐受或無反應的多重耐藥結核病。

德拉馬尼和普托馬尼是需要分枝桿菌代謝激活才能發揮抗分枝桿菌活性的前藥。有氧條件下，抑制分枝菌酸的合成被認為是兩個藥物的主要作用機制[22-23]。分枝菌酸是分枝桿菌細胞壁外層的主要成分，僅限于分枝桿菌和某些放線菌[24]，是結核菌細胞內存活的基礎之一。除此，普托馬尼在被活化的同時釋放諸如一氧化氮（NO）的活性自由基，NO靶向分枝桿菌電子傳輸鏈中的細胞色素氧化酶，從而阻礙ATP的合成[25]。它們對細胞內外增殖和休眠的結核菌均具有活性，但是對其他普通細菌的活性非常低[22，25]。

第一個隨機安慰劑對照的II期試驗結果顯示，與安慰劑組相比，德拉馬尼組的2個月培養陰轉率增加（45.4% vs 29.6%，P=0.008）。后續對這些患者的長期觀察性隨訪發現，與對照組或僅治療2個月的患者相比，那些接受了至少6個月德拉馬尼治療的患者的痰菌陰轉率更高（74.5% vs 55%，P＜0.001），死亡率更低（1% vs 8.3%，P＜0.001）[26]，這個試驗結果促使EMA有條件批準了德拉馬尼的申請。但是一項多中心、隨機雙盲對照Ⅲ期試驗的結果卻顯示德拉馬尼組（341例）和安慰劑組（170例）兩組的痰培養陰轉率的中位時間沒有差異（P=0.0562）[27]。由于這些不一致的結果，WHO將德拉馬尼歸類為C組藥物，未將其納入ATS/CDC/ERS/IDSA臨床實踐指南建議。

在小鼠試驗中，在有效的背景方案基礎上加用普托馬尼，不僅可顯著增強殺菌能力，降低肺內菌量，而且可以限制貝達喹啉耐藥株的選擇[28]。Nix-TB試驗首次在廣泛耐藥結核病或多重耐藥結核病不耐受或對標準治療無反應的患者中，聯合應用普托馬尼與貝達喹啉和利奈唑胺，6個月后，90%（95%可信區間83%～95%）患者取得良好的結果，且維持到治療完成后6個月（觀察期結束）[29]。這項由109人參與的III期臨床研究結果促使美國FDA在2019年批準了包含普托馬尼的耐藥結核病治療方案。

德拉馬尼的臨床耐受性良好，報告的主要不良事件包括輕度胃腸道癥狀或QTc延長。德拉曼尼和貝達喹啉都有QTc延長的風險，最近的數據表明，兩者聯合作用時QTc的增加表現出相加性，在基線以上約20 ms，風險可控[30]。目前推薦的成人劑量為100 mg，每日兩次（BID）。普托馬尼推薦劑量未見嚴重不良事件報道，健康個體單獨使用普托馬尼未見QT間期延長，常見的不良事件報道包括與劑量相關的嘔吐等胃腸道癥狀和與劑量無關的癥狀，如肝損傷和頭痛[31]。

德拉馬尼和高脂肪食物一起服用時生物利用度增加了2～4倍，它的消除半衰期為30～38 h，代謝為初級代謝產物M1主要由血漿白蛋白負責，而M1的代謝由包括肝臟CYP3A4在內的多個途徑完成，在健康個體中未觀察到與抗逆轉錄病毒藥物或抗結核病藥物的臨床相互作用[32]。普托馬尼與德拉馬尼的不同之處是它的消除半衰期為16～20 h，通過多種途徑代謝，其中20%通過CYP3A4代謝，它與利福平、洛匹那韋/利托那韋或依非韋侖聯合給藥可顯著減少其暴露量[33]。

德拉馬尼口服后廣泛分布在肺、中樞神經系統、眼球、胎盤等器官，Tucker等[34]在兔結核性腦膜炎模型中證實了德拉馬尼能夠透過血腦屏障，這些結果提示德拉馬尼在治療肺外結核病（包括結核性腦膜炎）方面可能有價值，但尚缺乏臨床證據。和德拉馬尼一樣，普托馬尼廣泛分布在各個器官中，且能有效地穿過血腦屏障[35]。

2021年EMA批準德拉馬尼用于多重耐藥結核病青少年和兒童，劑量為100 mg BID（體重≥50 kg）和50 mg BID（30 kg≤體重lt;50 kg）[36]。之后的一項I/II期臨床試驗評估了德拉馬尼在兒童多重耐藥結核病患者（出生～17歲）中的藥動學、安全性、耐受性和初步療效，結果提示德拉馬尼在0～17歲兒童中的安全性與成人相似且治療結果良好（15/37[40.5%]治愈，18/37[48.6%]完成治療）[37]。大鼠試驗中發現普托馬尼可以導致雄性大鼠睪丸萎縮和生育能力受損[35]，雖然成人臨床研究尚未發現這種不良反應，但是出于安全考慮，目前尚沒有兒童用藥的評估。

3 結語

國內792例的研究樣本中，貝達喹啉能顯著提高23.9%（95%CI： 4.8%～43.0%）的治療成功率，顯著減少64 d（95%CI： 18～109 d）治療時間；安全性方面，貝達喹啉不良反應發生率及不良反應停藥率（5.11%和4.55%）顯著低于利奈唑胺（22.49%和15.24%）[38]。一項基于全球結核病網絡中心收集和提供的數據進行的觀察性前瞻性研究，來自各大洲29個國家/地區的52個中心報告了883名連續接受貝達喹啉和/或德拉馬尼治療的患者，實現痰涂片和培養陰轉的患者比例分別為93.4%和92.8%，痰涂片和培養的陰轉時間中位數為58（30～90） d[39]。關于普托馬尼的有效性，一項基于4個隨機臨床試驗結果做的系統分析發現含普托馬尼的方案（OR：46.73；95%CI：11.76～185.7）可以有效提高耐藥結核病患者的預后[40]。

TB-PRACTECAL于2024年報告了其隨機開放對照試驗結果，含貝達喹啉和普托馬尼的24周BPaLM方案的有效性和安全性顯著優于標準方案[41]。以上研究結果充分說明了兩類新藥的有效性。但是，如上所述，它們有各自的臨床局限性。有研究者針對這些臨床局限性開發新藥，例如，Sutherland等[42]鑒定出兩種二芳基喹啉TBAJ-587和TBAJ-876，在動物模型中，TBAJ-587的療效優于BDQ，TBAJ-87與BDQ相當，重要的是，兩種化合物的親脂性（分別為ClogP=5.80和5.15）和hERG抑制活性均低于BDQ。除了對已知藥物的改造，基于對結核菌的深入了解，研究者們從結構構成、能量代謝等角度發現了更多的藥物靶點，如細胞色素b亞基，癸烯基磷酸-β-D-核糖氧化酶（DprE1）等，一系列新藥進入早期開發階段[5]。在與結核分枝桿菌的斗爭中，我們進入了一個新階段。

結核分枝桿菌作為最狡猾的細菌，不僅可以自行進入對藥物不敏感的休眠狀態，還可以通過基因突變等途徑出現快速耐藥，對本文綜述的兩類新藥已經出現耐藥株。由于價格和獲取藥物途徑等原因，兩類新藥在我國尚未獲得普及，普托馬尼尚未上市，一方面亟需在價格等方面做出調整，以利于多重耐藥結核病患者的治療，另一方面，也需要密切關注對兩類藥物的合理應用，減少和推遲對兩類新藥的耐藥菌株的出現。耐藥結核病仍然是世界難題。對新藥和新的方案作更深入了解，同時提供負擔得起、可耐受不良反應、不需要定期實驗室監測的有效藥物，將有助于實現戰勝結核病的目標。

參 考 文 獻

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