回顧性分析2015—2021年我院念珠菌尿患者的臨床特征及合并念珠菌血癥的危險因素

摘要：目的 分析念珠菌尿及合并念珠菌血癥的危險因素、臨床特點，并評估念珠菌的頻率分布及耐藥情況，為臨床念珠菌尿的診治提供參考。方法 采用回顧性調查的研究方法，收集2015—2021年我院316例念珠菌尿患者的臨床資料，進行分組分析。結果 我院念珠菌尿主要為老年患者，平均年齡為（63.66±19.55）歲，主要分布于重癥監護病房（ICU）（78.4%），以無癥狀患者為主（89.6%），非白念珠菌的分離率超過了白念珠菌（57.6% vs. 42.4%）。3.8%的念珠菌血癥主要發生在ICU。常規尿檢顯示酵母樣細胞檢出率超過70%，氟康唑耐藥率超過10%。超過60%的患者接受了抗真菌治療。念珠菌的多部位定植、免疫功能低下狀態、膿毒性休克和氣管插管是合并念珠菌血癥的危險因素。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評價念珠菌評分的診斷價值，ROC曲線下面積（AUROC）為0.834，最佳截斷值為3.5分。結論 醫生需重視尿常規檢測酵母樣細胞陽性患者以及時去除誘因改善念珠菌尿的發生發展，臨床上存在過度治療念珠菌尿，合并念珠菌血癥的危險因素包括免疫抑制及多部位定植，念珠菌評分＞3.5分應考慮合并念珠菌血癥的風險。

關鍵詞：念珠菌尿；念珠菌血癥；危險因素；臨床特征

中圖分類號：R519.3 文獻標志碼：A

Retrospective anlaysis of clinical characteristics of patients with candidiuria from 2015 to 2021 and the risk factors for concomitant candidemia

Zhou Jiao1， Wu Jianguo2， Xiao Tianbing2， Huang Yuqing2， Chen Yan2， Xiong Jie2， and Jia Bei1

（1 Key Laboratory of Infectious and Parasitic Diseases in Chongqing， Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016; 2 Infectious Disease Department of Chongqing Fengjie"People’s Hospital， Chongqing 404600）

Abstract Objective This study evaluated the risk factors and clinical features associated with candiduria and those complicated with candidemia， analyzed the distribution frequency and antifungal resistance patterns of Candida species， and provided clinical guidance for the diagnosis and treatment of candiduria. Methods The clinical data from 316 patients with candiduria admitted to our hospital between 2015 and 2021 was collected and analyzed using a retrospective study approach. Results Candiduria cases in our hospital were predominantly elderly patients with an average age of （63.66±19.55） years old， largely in the intensive care unit （ICU） （78.4%）. The majority of the cases were asymptomatic （89.6%）. Isolations of non- Candida albicans species exceeded those of Candida albicans （57.6% vs. 42.4%）. Candidemia was concomitant in 3.8% of cases， mainly in the ICU. Routine urine tests presented with a high rate of detection of yeast-like cells in excess of 70%， and the fluconazole resistance rate at our institution surpassed 10%. More than 60% of patients received antifungal therapy. Multiple-site colonization of Candida， immunocompromised state， septic shock， and tracheal intubation were risk factors for complications of candidemia. The diagnostic value of the Candida score for candidemia was evaluated using the receiver operating characteristic curve （ROC curve）， with the area under the ROC curve （AUROC） equal to 0.834 and the cut-off value of 3.5 points. Conclusion Clinically， the urine routine test with yeast counting might be a convenient method for the emergence of candiduria， reminding clinicians to take corresponding strategies to reduce the occurrence of candiduria. The overtreatment of antifungals with candiduria warrants caution. The presence of multisite colonization and immunosuppression serve as risk factors for progression to candidemia in patients with candiduria. Candida scores gt;3.5 should be considered as a risk of concomitant candidemia.

Key words Candidiuria; Candidiemia; Risk factor; Clinical characteristics

念珠菌屬是人體內最常見的真菌正常菌群，在與外界相通的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等器官中廣泛存在，念珠菌感染是位居第二的院內尿路感染的微生物[1]，目前全球發病率約2.74%[2]。念珠菌尿目前的難點與困惑是泌尿生殖道念珠菌定植率高、常合并其他病原微生物感染、定義不統一、早期感染診斷困難、是否應該抗真菌治療且容易復發等，隨著醫療救治手段的發展，很有必要對近年來念珠菌尿患者的資料進行分析以了解其高發的人群、分布的科室、常見的菌種藥敏情況、是否治療以及結局進行總結和根據所獲數據進行亞組分析。同時有研究提示，念珠菌尿可能被視為播散性感染的早期標志物，因為大約80%的患者的腎臟是念珠菌血癥的主要部位[3-4]。念珠菌血癥的發生，不僅延長住院時間，增加醫療費用，而且治療困難，預后差、病死率高。因此，本研究還對發展為念珠菌血癥的危險因素進行分析，以期對臨床相關診治提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2015年1月—2021年12月入住重慶醫科大學附屬第一醫院的患者。

1.2 入選標準

尿培養1次或1次以上念珠菌屬為陽性的患者，同一患者兩次尿培養間隔30 d以上記為新發病例，同一患者30 d內多次尿培養出現同一種念珠菌以首次培養的陽性結果為準。

1.3 排除標準

①病歷資料缺失或者不完整者；②念珠菌培養陽性結果微生物學報告考慮為污染患者。

1.4 菌株

1.4.1 菌株來源

用無菌方法留取患者的中段尿到無菌標本試管中立即送至我院微生物實驗室做定量培養。

1.4.2 質控菌株

白念珠菌（ATCC64550）（由國家衛生健康委員會臨床檢驗中心提供）。

1.5 定義說明

念珠菌尿：指尿液中發現各種念珠菌[5]，菌落計數為103 CFU/mL （我院實驗室標準）。

念珠菌血癥：指血液培養中發現念珠菌[6]。

導管相關性尿路感染：指導尿管留置＞2 d，且留置期間或拔出導尿管48 h內發生的尿路感染[1]。

念珠菌評分：多部位念珠菌定植（1分）；外科患者（1分）；使用全胃腸營養（TPN）（1分）；存在嚴重膿毒癥（2分）[7-8]。

有癥狀的念珠菌尿路感染：尿頻尿急尿痛、排尿困難、血尿、恥骨上疼痛等癥狀[9]。

臨床結局：根據患者入院后的臨床結局，分為好轉（病情好轉，實驗室指標有明顯改善，經醫生評估后可以出院）；未愈（病情仍處于急性期，未達出院指征，自行出院或終末期出院）；死亡。

科室類別：ICU與非ICU；念珠菌類別：白念珠菌與非白念珠菌；

1.6 研究方法

從我院電子病歷系統提取基本信息，包括患者住院號、姓名、年齡、診斷、合并癥、住院時間、入住科室、實驗室檢查及輔助檢查、診療經過、侵襲性操作使用情況、病原微生物檢查等。將病人分為白念珠菌組和非白念珠菌組、有癥狀組和無癥狀組、合并念珠菌血癥組和不合并念珠菌血癥組，觀察念珠菌尿患者的構成及分布情況以及臨床特點、危險因素。

1.7 統計學方法

采用SPSS27.0對數據進行統計學分析，對于正態分布的計量資料，采用均數標準差表示，非正態分布計量資料以中位數（四分位數）表示。計數資料則采用率或構成比或相對比表示。

分組比較：計數資料采用卡方檢驗。計量資料如果正態分布采用T檢驗，非正態分布的采用Mann-Whitney U檢驗，檢驗兩組差異是否有統計學意義，以P小于0.05為差異有統計學意義。相關性分析采用單因素Logistic回歸分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。本研究以念珠菌評分3分為臨界值，計算念珠菌評分＞3分對診斷合并念珠菌血癥的特異度及靈敏度，并使用受試者工作曲線（ROC曲線）評價念珠菌評分診斷念珠菌血癥的價值。

2 結果

2.1 一般資料

收集2015年1月—2021年12月念珠菌尿患者，符合納入標準共316例，其中男性占55.1%，女性占44.9%，平均年齡為（63.66±19.55）歲?；颊咧饕植荚谥匕Y監護室（78.4%），次之為內科病房（17.6%），具體見表1。

2.2 病原學及耐藥性分析

316名患者共培養出346株念珠菌，其中有28例念珠菌尿患者培養出2株念珠菌；以白念珠菌（42.4%）最常見，次之為光滑念珠菌（24.1%）和熱帶念珠菌（20.3%）；藥敏結果提示，346株對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶耐藥率低，僅4株出現耐藥；對氟康唑耐藥率大于10%，其中以熱帶念珠菌最多；見表2。

2.3 臨床特征

316例念珠菌尿患者，中位住院時間為27 d，院內使用抗菌藥物中位時間為20 d。基礎疾病以糖尿病最多（41.4%）；合并癥方面，主要以膿毒癥休克（25%）及重癥肺炎（15.8%）為主；危險因素方面，導尿管留置、院內及院前抗菌藥物使用分別為90.2%、99.1%、47.2%；在合并有104例泌尿系疾病患者中，以尿路結石（49.0%）最多。根據尿培養結果回示，37.3%患者合并有細菌感染，主要是糞腸球菌、大腸埃希菌；3.8%患者合并念珠菌血癥感染。治療方面，61.4%予以抗真菌治療，其中主要以氟康唑（77.8%）為主，抗真菌藥物使用時間中位時間為4 d，41.2%患者治療時間超過7 d；89.6%患者為無癥狀念珠菌尿患者；無癥狀念珠菌尿患者中有61.8%患者予以抗真菌治療；而有癥狀念珠菌尿患者57.6%予以抗真菌治療。具體見表1。

2.4 分組分析

2.4.1 白念珠菌與非白念珠菌分組

白念珠菌與非白念珠菌分組中，危險因素方面，在激素使用時間、院前抗菌藥物使用及氟康唑耐藥方面差異有統計學意義。非白念珠菌的激素使用時間及院前抗菌藥物使用多于白念珠菌（P =0.049），非白念珠菌氟康唑耐藥率顯著高于白念珠菌（P＜0.001）。具體見表3。

2.4.2 有癥狀組和無癥狀組

在科室類別、導尿管、氣管插管、氣管切開、動靜脈插管、腸內營養、腸外營養、并發細菌感染、并發念珠菌血癥、創傷、重癥肺炎、泌尿系疾病、住院時間、導尿管留置時間、臨床結局方面差異有統計學意義。無癥狀組的住院時間及導尿管留置時間均長于有癥狀組；在科室類別方面，無癥狀組以ICU組為主，而有癥狀組以非ICU組為主；在導尿管留置、氣管插管、氣管切開、動靜脈插管、腸內外營養等方面，無癥狀組占比均高于有癥狀組；在泌尿系疾病方面，有癥狀組比例高于無癥狀組。在臨床結局方面，有癥狀患者好轉占比大于無癥狀者，而未愈及粗死亡比例無癥狀者大于有癥狀者（P=0.002）；在有癥狀患者中，使用抗真菌藥物與未使用藥物臨床結局差異無統計學意義（P=1.0）；在無癥狀患者中，使用抗真菌藥物與未使用藥物臨床結局差異有統計學意義（P=0.006），使用抗真菌藥物的好轉占比大于未使用抗真菌藥物。具體見表4。

2.4.3 合并念珠菌血癥與不合并念珠菌血癥危險因素方面統計

在氣管插管、免疫系統疾病、膿毒癥休克、多部位定植方面有意義（P＜0.05），見表5。合并念珠菌血癥的患者以非白念珠菌（58.3%，7例）為主，其中83.3%（10例）由相同念珠菌種類引起，其主要分布于ICU（91.7%，11例），且其主要為多部位定植（11例）；有91.7%（11例）使用了抗真菌藥物，以氟康唑、伏立康唑、卡鉑芬凈為主；在臨床結局方面，患者死亡率為33.3%（4例）。

2.4.4 使用ROC曲線預測念珠菌評分對念珠菌血癥的診斷價值

AUC=0.834（95%CI 0.697～0.971），最佳截斷值為3.5分，見圖1。

3 討論

近年來，念珠菌尿的比例在不斷上升[10]；由于臨床對念珠菌尿的定位、診斷和治療仍在探討，目前尚無明確的共識或指南來診斷念珠菌性尿路感染并區分感染和定植。本研究收集我院7年念珠菌尿患者的臨床信息，總結臨床特征，為臨床診治提供參考。

在臨床資料方面，本研究與既往研究[11]中女性占主導不同，本研究男/女性別比例略高，這可能與我院就診患者特點及數據收集偏倚有關；本研究中患者主要為老年人，這與念珠菌尿發生的危險因素是一致的。本研究結果與Aubron等[12]的報道一致，念珠菌在ICU中比在非ICU獲得性尿路感染中更常被分離，因為在ICU患者中，通常更多存在導致念珠菌尿的并發因素，包括基礎疾病、免疫功能受損、反復多次醫療操作、長期使用抗菌藥物微生態的改變[5]。由念珠菌引起的尿路感染，大多與導尿管留置有關，本研究中導尿管留置占比90.2%，因此預防導管相關性尿路感染至關重要。在院前30 d使用抗菌藥物與念珠菌尿被證明有獨立關聯，抗菌藥物抑制敏感的內源性菌群，促進上皮表面真菌定植[13]。本研究中，院前30 d抗菌藥物使用占比47.2%；這也進一步驗證，抗菌藥物的過度使用是念珠菌尿的重要危險因素。

在診斷方面，G實驗、GM實驗的陽性率均較低，臨床中通過G實驗、GM實驗來篩查念珠菌尿是不可行的；本研究中尿常規酵母樣細胞陽性率較高，國外有研究表明尿常規中酵母樣細胞可以比較準確預測念珠菌尿[13]。參考文獻也提示可以用此簡單方便快捷成本低的方式幫助臨床醫生注意到念珠菌尿的發生，以便于采用措施改善念珠菌尿，降低嚴重不良事件的發生，如有臨床感染癥狀及時進一步培養獲得藥敏以恰當使用抗真菌藥物。

念珠菌的尿路感染目前有3種抗真菌藥可用，氟康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B，本研究結果表明念珠菌對氟康唑的耐藥性逐步升高，對氟胞嘧啶及兩性霉素極其敏感，氟康唑對白念珠菌、光滑念珠菌及熱帶念珠菌的敏感性分別為97.11%、96.82%和92.49%；一項念珠菌屬抗真菌模式系統分析研究結果示上述敏感性分別為91.6%、79.4%和77.95%，并表明唑類藥物的耐藥性主要與ERG11、ERG3、ERG4、MRR1-2、MSH-2和PDR-1基因突變有關[14]。

與國內外研究一致[7，11，15-16]，白念珠菌仍為我院念珠菌尿最常見的念珠菌，但我院非白念珠菌已超過白念珠菌，這一方面是由于醫院檢測設備的進步，以及不同種類的條件致病菌根據環境變化和人體免疫功能減弱而增加[17]；另一方面，這可能與álvarez-Lerma等[5]的研究，在logistic回歸分析中表明既往抗真菌藥物治療是分離非白念珠菌的唯一獨立危險因素有關。在白念珠菌與非白念珠菌分組中，危險因素方面，院前抗菌藥物及激素使用時間差異有統計學意義，這兩種因素是否與非白念珠菌更相關未找到相關的研究依據。在耐藥性方面，非白念珠菌在氟康唑耐藥方面比白念珠菌更常見，這與流行趨勢一致[18]；這也進一步表明這些非白念珠菌種類的增加對臨床醫生提出了挑戰，因為它們通常對氟康唑的易感性降低，需要使用不良反應更大的藥物。此外，本研究中白念珠菌在導管相關性尿路感染中比在非導管相關性感染中更常見（占比88.4%），考慮這與研究所示的導尿管環境誘導增強絲狀生長1（Efg1）和纖維蛋白原（Fg）依賴性生物膜形成相關[19]。有研究表明[1]，糖尿病是白念珠菌定植患者的一個具有統計學意義的危險因素，而不是非白念珠菌（P=0.0097）；而本研究中，白念珠菌與非白念珠菌在糖尿病方面差異無統計學意義（P=0.54）。

本研究中以無癥狀念珠菌尿患者為主，這與國內外研究是一致的[20-21]。文章研究得出，無癥狀念珠菌尿與長住院時間、長導尿管留置時間、ICU、氣管插管、氣管切開、腸內外營養、合并重癥肺炎等因素更加相關，而泌尿系基礎疾病與有癥狀念珠菌尿更相關；但考慮本研究中無癥狀患者主要分布于ICU，故在危險因素方面的差異，考慮與監護室本身存在易感因素相關，考慮結果存在偏倚；大多數念珠菌尿無尿頻尿急尿痛等癥狀，但臨床上可能因為患者有發熱，臨床醫生會進行尿液檢測，當發現念珠菌尿時，部分會進行抗真菌治療，本研究中有超過60%的患者予以抗真菌治療，國外有一項無癥狀念珠菌尿治療研究中，也發現存在過度治療，有近一半患者使用抗真菌藥通常采用氟康唑治療，實際上應該首先去除易感因素[22]。盡管本研究中，無癥狀念珠菌尿患者中，使用抗真菌藥物與未使用抗真菌藥物在臨床結局方面有意義，與Chaari等[23]在全身性氟康唑與保守治療的Meta分析結果一致，氟康唑治療可獲得短期的清除率；然而結合文獻依據表明，使用抗真菌藥物治療念珠菌尿可能會獲得良好的短期清除率，但治療與長期臨床益處如復發率無關，還會增加抗真菌耐藥性[20，24]。

在本研究中，念珠菌生長在包括尿以外的7個部位，3.8%出現念珠菌血癥；在Wang等[2]研究中，念珠菌尿合并念珠菌血癥的發生率為6.2%，這與流行病學研究一致[25]；目前，對于念珠菌和念珠菌血癥之間的關系沒有明確甚至相互矛盾的陳述；如2017年Drogari-Apiranthitou等[3]利用PFGE技術研究發現在大多數伴有念珠菌尿的念珠菌血癥病例中，念珠菌尿是一個獨立的事件。然而，更多的研究表明，急診手術、腎外凈化、腸外營養、年齡超過70歲、咽部定植、念珠菌尿和兩個以上解剖部位定植可能是念珠菌尿與系統性念珠菌感染或念珠菌血癥相關的獨立危險因素[5，8，26]；本研究分析了念珠菌尿患者合并念珠菌血癥的危險因素，也發現多部位定植及免疫抑制是合并念珠菌血癥的危險因素；考慮本研究中合并念珠菌血癥患者數量少，且念珠菌尿與念珠菌血癥的發生時間有關，臨床需要更多前瞻性隊列研究進一步驗證。念珠菌評分已被用于識別發生念珠菌感染的風險，尤其是念珠菌評分＞3分，在識別風險及預后方面均有意義（P＜0.05）[27]，本研究中念珠菌評分＞3分預測念珠菌血癥的靈敏度是66.60%，特異度是92.76%。通過ROC曲線，計算念珠菌評分預測念珠菌血癥的AUC=0.834，最佳截斷值為3.5分。

本研究的不足之處在于：首先，本研究為回顧性研究，選擇和回憶偏倚不可避免；此外，本研究的樣本量相對較少，因此未來需要大樣本的隊列研究進一步地驗證。

4 結論

本研究對我院7年念珠菌尿患者的臨床特點進行總結提示臨床醫生應通過減少易感因素的接觸減少念珠菌尿的發生，對于無癥狀的念珠菌尿首先選擇去除易感因素，減少不合理的抗菌藥物使用。合并念珠菌血癥患者的病死率高，預后差，需規避危險因素以降低念珠菌血癥的發生。

參 考 文 獻

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