孟德爾隨機化研究在衰弱病人病因探索中應用的研究進展

Research progress on application of Mendelian randomization studies in etiological exploration of patients with frailty

ZHOU Qin¹， CHEN Aiqin^1*， WU Jinyu²， WANG Can³

1.Department of Nursing，The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine， Zhejiang 310053 China；2.West China Hospital of Sichuan University；3.Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zhejiang Chinese Medicine University

*Corresponding Author "CHEN Aiqin，"E?mail："2188022@zju.edu.cn

Keywords""Mendelian randomization studies；"frailty；"etiology；"review

摘要""綜述孟德爾隨機化研究在衰弱病人病因中的應用，總結出生活方式、患病情況、營養狀況及體內炎癥水平是病人衰弱進展的影響因素。

關鍵詞""孟德爾隨機化研究；衰弱；病因；綜述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.20.016

衰弱是指多系統儲備能力導致的生理儲備下降、抵御應激能力減弱、個體脆弱性增加及保持自我內在平衡的能力下降出現的臨床綜合征^[1]。雖然對衰弱理解不斷演變，但目前學者對其3個特征基本達成共識，衰弱是多維度、動態可逆且發生率隨年齡的增長而增加^[2]。我國老年社區人群衰弱患病率為12.8%，醫院人群衰弱患病率為22.6%，養老機構人群衰弱患病率為44.3%^[3]。握力低、步行速度慢、軀體活動量低是發生最多的3個衰弱指標^[4]。衰弱與性別、年齡、體質指數、抑郁、認知、跌倒史、服藥數量及是否患有糖尿病密切相關^[5?6]，同時遺傳學、表觀遺傳學（營養、體能鍛煉）及環境在衰弱的發病過程中扮演著至關重要的角色^[7]。隨著人口老齡化的加劇，衰弱水平逐漸增高，而高水平衰弱狀態下的人群更容易發生跌倒、失能、疾病、死亡等不良健康事件^[8]。目前，基于全基因組關聯研究（genome?wide association study，GWAS）的大樣本孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）研究廣泛應用在疾病的病因探索中，本研究將圍繞孟德爾隨機化研究在衰弱病人病因探索中的應用進行綜述。

1 "孟德爾隨機化研究簡介

孟德爾隨機化研究利用遺傳變異在配子形成過程中隨機分裂與組合的特性模擬對人群的隨機分配過程^[9]，使用遺傳密碼中已經存在的變異確定暴露于某些條件是否會影響特定特征^[10]，這種暴露相關遺傳變異的等位基因是隨機分配的^[11]，從而排除混雜因素和反向因果關系的干擾^[12]，評估暴露的遺傳預測因子是否與結果相關，并將關聯解釋為暴露對結果有因果影響的證據^[13]，使得關聯結果論證強度比觀察性研究甚至隨機對照試驗還可靠^[14]。隨著全基因組關聯研究的增多^[15]，孟德爾隨機化研究廣泛應用于觀察性流行病學因果關聯研究中^[16]，使得孟德爾隨機化研究成為一種時間和成本高效的方法^[17]，在探索糖尿病^[18]、子宮內膜癌^[19]、多囊卵巢綜合征^[20?21]、結直腸癌^[22]、自身免疫性疾病^[23]、骨關節炎^[24]、哮喘^[25]等疾病風險潛在致病因素及高體質指數^[26]、吸煙^[27]在多種疾病中的因果作用都有了廣泛的應用。

孟德爾隨機化研究可以簡單理解為一種分析工具，其中單核苷酸多態性（SNP）與感興趣的暴露被用作工具變量；下一步是計算相同遺傳變異與感興趣的結果之間的關聯；最后，SNP暴露與SNP結果之間的關聯用于進一步分析以確定暴露是否會導致相應的結果。孟德爾隨機化研究分析在充分考慮其固有假設和局限性的情況下，可以為探索不同風險因素與結果之間的因果關系提供一種有價值的方法^[23]。孟德爾隨機化研究包括多種計算因果效應的方法，例如逆方差加權（IVW）、孟德爾隨機化研究?Egger、加權中位數、基于模式的估計和多效性穩健孟德爾隨機化研究等。在上述方法中，IVW對于判斷因果關系很重要，這一直是許多研究者關注的主題。Cochran Q統計、MR?Egger截距項、MR?PRESSO、“留一法”進行異質性和水平多效性檢驗，以評估孟德爾隨機化研究結果的穩定性和可靠性。通過利用SNP基因型作為暴露復雜性狀的工具變量或代理，研究人員可以從觀察數據中梳理出因果效應。使用一種SNP儀器的孟德爾隨機化研究方法可分為系數比法、兩階段法、基于似然法和半參數法4類，孟德爾隨機化研究分析方法發展的總體趨勢是越來越復雜的水平多效性建模，包括獨立和相關的水平多效性，同時試圖在存在多個相關SNP的情況下保持可擴展性和計算效率^[28]。此外，通過繪制漏斗圖、散點圖、徑向圖、Q貢獻圖和森林圖，可以進一步實現孟德爾隨機化研究數據的可視化^[29]。目前，孟德爾隨機化研究分析已經發展出多種設計策略，研究者可以根據自己的研究情況采用不同的方法。

然而，孟德爾隨機化研究并不是一種完美的方法。盡管與流行病學和隨機對照試驗的觀察性研究相比，它具有獨特的優勢，但其固有的局限性也不容忽視。孟德爾隨機化研究需滿足3個假設：1）遺傳變異與風險因素相關；2）遺傳變異與混雜因素無關；3）遺傳變異僅通過風險因素影響結果。第2個和第3個假設統稱為獨立性假設，多效性是指通過獨立于風險因素的途徑影響結果的遺傳變異；第1個假設可以通過檢查遺傳變異與風險因素的關聯強度直接評估。然而，第2個和第3個假設無法通過經驗證明，需要研究人員的判斷和各種敏感性分析。

2 "孟德爾隨機化研究在衰弱病人病因探索中的應用

2.1 生活習慣

2.1.1 吸煙

衰弱水平隨著吸煙的頻率及量的增加而增加，與開始吸煙的年齡成反比^[30?31]。郭凱林等^[32]基于中國健康與養老追蹤調查的全國性抽樣數據，采用衰弱指數評估我國老年人的衰弱水平，通過構建潛變量增長模型考察老年人衰弱的發展軌跡，得出吸煙對老年人的衰弱有顯著影響（Plt;0.05）。可能是因為香煙中含有的有毒物質對老年人的生理機能產生影響，過度吸煙除了會提高高血壓的發生風險之外，還有可能引發病人的心腦血管疾病。

2.1.2 飲酒

與吸煙和虛弱的情況相比，研究飲酒和虛弱風險的縱向研究結果更復雜。據報道，一項對中老年人進行2.0～3.3年不等的隨訪得出，大量飲酒的人比不飲酒的人虛弱的發生率更低^[33]。然而，對2 360 名男性進行30年的縱向研究表明，中年大量飲酒的人老年時虛弱的概率增加^[34]。來自洛桑隊列的數據顯示，與輕度至中度飲酒者相比，重度飲酒者沒有明顯衰弱增加^[35]。相互矛盾的發現可能歸因于不受控制的混淆、反向因果關系，或者對飲酒和衰弱的不同定義。一項社區老年人衰弱發病及影響因素調查得出飲酒等因素是老年人衰弱發生的保護因素^[36]。飲酒對衰弱的潛在益處可以用社會因素解釋，適度的飲酒被證明有助于促進社會聯系，并可能有助于加強社會支持或網絡，防止社會孤立。

2.2 疾病因素

衰弱與疾病關系密切，通常與其共存，兩者不僅病理生理機制存在共同特征和雙向聯系，且主要危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥也存在一定的相關性，兩者可協同影響老年人遠期預后^[37]。聽力障礙是老年人中最普遍的感覺障礙之一，與各種不良健康結果相關，包括跌倒、抑郁癥、身體機能差和日?；顒訙p少，會增加衰弱的風險^[38]。關于腦卒中的亞型，基于大動脈粥樣硬化腦卒中與衰弱高風險相關，與缺血性腦卒中、顱內出血、心源性腦卒中、小動脈腦卒中之間未發現因果關系^[39]。目前，我國社區老年"2 型糖尿病病人中衰弱前期和衰弱的患病率為"51.5%和"19.2%^[40]，2型糖尿病病人胰島素抵抗明顯、蛋白合成減少、肌肉分解增加，衰弱發生率較高^[41]。同時，衰弱還與一系列心臟代謝危險因素有關，例如肥胖、高血壓、高脂血癥和胰島素抵抗^[31]。

2.3 實驗室指標

2.3.1 營養情況

李雪嘉等^[42]研究得出，血清白蛋白水平是反映營養狀況的重要指標，而營養狀況是決定衰弱發生和發展的重要機制，營養攝入不足使病人機體存儲能力下降、多系統功能減退，促使衰弱發生，而較高的血清白蛋白是衰弱發生的保護因素。低密度脂蛋白膽固醇是動脈粥樣硬化和與年齡相關的心血管事件的主要危險因素，長期血脂異?？赡芡ㄟ^其在決定心血管健康和其他潛在生理途徑中的作用而導致老年人衰弱的發展?；蝾A測的較低水平低密度脂蛋白膽固醇與衰弱程度降低有關。研究證明，當糖尿病、動脈粥樣硬化性疾病、關節炎等與衰弱相關聯的慢性病被控制時，肥胖仍與衰弱癥及衰弱前期存在關聯^[43]。有向心性肥胖是老年衰弱的關鍵因素，主要作用通路包括炎癥、氧化應激以及釋放游離脂肪酸進入血液循環，而老年個體的不可改變影響因素中高血壓家族史和高血壓病程與衰弱相關，提示降低高血壓發病率的防控措施對遏制衰弱發生有重要意義。因此，了解老年高血壓病人衰弱的患病情況，有利于降壓治療的風險與獲益，把握病人遠期預后。家庭支持和規范治療對低密度脂蛋白膽固醇控制非常重要^[44]。較高水平的飽和脂肪酸是衰弱的危險因素。研究表明，西方化的飲食模式（以大量攝入精制面包、全乳制品、紅肉和加工肉類，以及少量水果和蔬菜為特征）往往與更高的衰弱風險相關，飽和脂肪酸攝入量與冠心病死亡率、骨折或認知障礙的高風險之間存在關聯，硬脂酸與主動脈瓣狹窄和靜脈血栓形成等心血管疾病的高風險相關，硬脂酸與較低的骨密度、較高的骨折風險、2型糖尿病的高風險均相關^[45]。

2.3.2 炎癥指標

白細胞介素?6（IL?6）通過與其受體及糖蛋白130（gp130）結合而介導炎癥反應。IL?6經典信號通路刺激急性期蛋白表達，包括C?反應蛋白（CRP）和纖維蛋白原。IL?6信號傳導發揮多效性作用，超過特定閾值的IL?6水平有助于年齡相關疾病的發展。衰弱個體的IL?6水平升高，并且IL?6水平升高與功能或肌肉衰退以及慢性炎癥有關^[10]。高IL?6水平可能會促進肌肉減少癥，因此，藥物介導的IL?6R阻斷會發揮肌肉增益合成代謝作用。IL?6信號下調與較低的心血管疾病風險有關^[22]，而疲勞、睡眠問題和記憶/認知障礙與IL?6水平升高有關^[31]。

3 "孟德爾隨機化研究在衰弱病人護理中的應用價值

衰弱具有動態可逆性，及時且有針對性的護理干預可為糾正和扭轉衰弱提供一定的機會。目前，關于衰弱護理的研究多集中在基于過往經驗的原始研究^[46]，孟德爾隨機化研究可為衰弱病人護理提供許多更具成本效益的大樣本全基因組關聯研究，檢測和量化衰弱及其危險因素分析之間的因果關系^[16]，一方面可以從理論上避免混雜因素的影響，另一方面，由遺傳變異所解釋的這部分暴露形成先于結局，從而可以排除逆向因果的干擾^[47]。因此，孟德爾隨機化研究能夠為衰弱病人干預措施的設計和規劃提供更有價值的策略。

4 "局限性

基因研究的特殊性質使其更易成為一個有效的工具變量。然而，在某些特定情境中孟德爾隨機化研究假設及其生物學合理性可能不成立，并非決定所有性狀的基因都是隨機分離的^[16]；此外，孟德爾隨機化研究的大樣本人群多來源于歐洲，從而限制了其研究結果的推廣。

本研究基于孟德爾隨機化分析得出，生活方式、患病情況、營養狀況及體內炎癥水平是衰弱進展的影響因素。今后護理工作中應重視以上因素，并及時采取有針對性的干預策略，以預防衰弱發生或延緩衰弱進程。

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（收稿日期：2023-11-07；修回日期：2024-10-09）

（本文編輯"蘇琳）