西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇對(duì)比西那卡塞聯(lián)合骨化三醇沖擊治療重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效及安全性研究

基金項(xiàng)目：江蘇大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)科技發(fā)展基金項(xiàng)目（JLY2021024）；常州市武進(jìn)區(qū)科技計(jì)劃（社會(huì)發(fā)展）項(xiàng)目（WS202102）；徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院科技發(fā)展基金項(xiàng)目（XYFY2021023）

作者簡(jiǎn)介：許 巍，男，在讀博士，主治醫(yī)師。

DOI：10.19435/j.1672-1721.2024.19.006

【摘要】 目的 探討西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇對(duì)比西那卡塞聯(lián)合骨化三醇沖擊治療重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的療效及安全性。方法 選擇2020年6月—2021年12月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院收治的60例重度SHPT患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各30例。對(duì)照組采用西那卡塞聯(lián)合骨化三醇沖擊治療，觀(guān)察組采用西那卡塞聯(lián)合帕立骨化醇治療，檢測(cè)患者治療前后血清甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、血清鈣、血清磷指標(biāo)變化，并監(jiān)測(cè)用藥不良反應(yīng)。結(jié)果 治療后2組患者血清PTH比治療前下降（P＜0.05）。治療后2組患者血清鈣與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4周、治療后8周，2組患者血清磷比治療前下降（P＜0.05）。治療后12周對(duì)照組血清磷比治療前下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組血清PTH及鈣比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4周、治療后8周，2組血清磷對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后12周觀(guān)察組血清磷低于對(duì)照組（P＜0.05）。2組肌肉疼痛、惡心嘔吐、高鈣血癥、嚴(yán)重低鈣血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D類(lèi)似物以及擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D沖擊治療均為重度SHPT的有效治療方案，擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D類(lèi)似物更能有效控制血清磷的升高。2組治療方案的安全性無(wú)差異。

【關(guān)鍵詞】 重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；西那卡塞；帕立骨化醇；骨化三醇

文章編號(hào)：1672-1721（2024）19-0017-03" " "文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A" " "中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R582+.1

SHPT是終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的常見(jiàn)并發(fā)癥之一[1]。SHPT是由于ESRD患者出現(xiàn)鈣磷代謝異常、活性維生素D缺乏、甲狀旁腺鈣敏感受體表達(dá)減少以及骨對(duì)PTH抵抗等所誘發(fā)[2]，主要表現(xiàn)為甲狀旁腺組織繼發(fā)性增生、腺瘤形成及PTH水平升高，使軟組織鈣化、血管鈣化、骨痛、骨折，可影響患者生活質(zhì)量，增加死亡率[3-5]。對(duì)于早期輕度SHPT，藥物治療效果尚可。對(duì)于重度SHPT，藥物管理難度大，長(zhǎng)期控制不佳易導(dǎo)致甲狀旁腺明顯增生。部分患者由于高齡大、并發(fā)癥多、心肺功能差、不耐受全身麻醉，難以承受手術(shù)治療，故尋找重度SHPT早期控制良好的藥物治療方案至關(guān)重要。目前對(duì)于重度SHPT，常用大劑量骨化三醇沖擊治療。骨化三醇作為活性維生素D，會(huì)增加高鈣血癥和高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)，增加死亡率。近年來(lái)研究顯示，擬鈣劑及活性維生素D類(lèi)似物均比傳統(tǒng)活性維生素D有效降低PTH水平[6-7]，減少了高鈣及高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)[8-11]。行Meta分析發(fā)現(xiàn)，擬鈣劑及活性維生素D類(lèi)似物單藥治療重度SHPT效果仍不滿(mǎn)意，部分研究在治療終點(diǎn)時(shí)PTH平均水平仍＞600 pg/mL[12]。《中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指南》建議，如果擬鈣劑、活性維生素D及其類(lèi)似物單藥治療無(wú)法控制PTH在目標(biāo)范圍內(nèi)，可聯(lián)合擬鈣劑與活性維生素D及其類(lèi)似物治療[13]。目前鮮有擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D類(lèi)似物對(duì)比擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D沖擊治療重度SHPT的臨床研究。本研究觀(guān)察2種聯(lián)合治療對(duì)重度SHPT的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性隊(duì)列研究方法，選取2020年6月—2021年12月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院收治的60例血液透析繼發(fā)SHPT患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組30例。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。觀(guān)察組有1位患者因肌肉酸痛在4周后停止治療。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（武醫(yī)倫理委[2021]57號(hào)），患者或家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎臟病5期，血液透析≥3個(gè)月；符合繼發(fā)SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)，PTH水平＞800 pg/mL[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲或年齡＞75歲，有心臟、肝臟等重要臟器功能衰竭；有甲狀旁腺手術(shù)切除病史。

1.2 治療方法

所有患者均給予鹽酸西那卡塞片[協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184099，25 mg]口服，首次劑量25 mg/d。對(duì)照組聯(lián)合骨化三醇沖擊治療，具體方法為給予骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143141，0.5 μg）沖擊治療，起始劑量為4 μg/次，2次/周。觀(guān)察組聯(lián)合帕立骨化醇治療，具體方法為給予患者帕立骨化醇（江蘇恒

瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183043，1 mL∶

5 μg）治療，起始劑量為0.08 μg/kg，每次透析結(jié)束前30 min通過(guò)透析管路給藥。

所有患者持續(xù)治療12周，藥物劑量依據(jù)血清PTH、鈣、磷檢查結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。所有患者均低磷飲食（每日磷攝入800～1 000 mg），血清磷升高者給予不含鈣磷結(jié)合劑降磷。患者行血液透析治療4 h/次，3次/周，均采用費(fèi)森尤斯4008B型血透機(jī)，碳酸氫鹽透析，費(fèi)森尤斯聚砜膜F6透析器，透析液鈣離子濃度為1.5 mmol/L，血流量200～250 mL/min。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及檢測(cè)方法

每4周檢測(cè)1次血清鈣、磷、PTH水平，采用OLYMPUS AU5421全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)清晨空腹時(shí)血清鈣、磷水平，采用貝克曼全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)清晨空腹時(shí)血清全段PTH水平。記錄患者SHPT治療12周內(nèi)出現(xiàn)肌肉疼痛、惡心嘔吐、高鈣血癥、嚴(yán)重低鈣血癥的不良反應(yīng)。隨訪(fǎng)時(shí)間為12周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效對(duì)比

治療前，2組患者血清PTH、鈣、磷水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者的血清PTH比治療前均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后2組患者血清鈣與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4周及治療后8周

2組患者血清磷比治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后12周觀(guān)察組患者的血清磷相比治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后12周對(duì)照組患者的血清磷相比治療前下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀(guān)察組的血清PTH及鈣與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4周及治療后8周觀(guān)察組的血清磷低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后12周觀(guān)察組的血清磷低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 2組患者不良反應(yīng)對(duì)比

2組肌肉疼痛、惡心嘔吐、高鈣血癥、嚴(yán)重低鈣血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

西那卡塞作為擬鈣劑，是一種鈣離子敏感受體（calcium sensing receptor，CaSR）激動(dòng)劑，可提高CaSR對(duì)細(xì)胞外鈣的敏感性，抑制PTH的合成及分泌，抑制甲狀旁腺增生，不會(huì)增加腸道對(duì)鈣磷的吸收，但增加低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。帕立骨化醇是一種維生素D類(lèi)似物，作用于維生素D受體，抑制PTH的合成及分泌。帕立骨化醇區(qū)別于傳統(tǒng)活性維生素D的特點(diǎn)是對(duì)甲狀旁腺親和力大于腸道，對(duì)腸道鈣磷吸收的影響更小，減少了高鈣及高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。擬鈣劑與活性維生素D及其類(lèi)似物作用機(jī)制不同。既往有研究顯示，擬鈣劑與活性維生素D及其類(lèi)似物聯(lián)合治療重度SHPT比單藥治療更有效降低PTH水平[14-16]，但目前沒(méi)有研究對(duì)比不同聯(lián)合治療的療效及安全性。

本研究顯示，2種聯(lián)合治療均為有效的治療方案，能明顯降低重度SHPT患者的血清PTH及磷水平。觀(guān)察組使用擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D類(lèi)似物治療重度SHPT，比對(duì)照組使用擬鈣劑聯(lián)合傳統(tǒng)活性維生素D沖擊治療在血清PTH的控制上沒(méi)有顯示明顯的優(yōu)勢(shì)，僅在治療后12周觀(guān)察組對(duì)血清磷的控制有明顯優(yōu)勢(shì)。相比傳統(tǒng)活性維生素D，活性維生素D類(lèi)似物減少對(duì)腸道磷的吸收[8-9]，可以解釋觀(guān)察組能更好地管理血清磷。2組患者磷結(jié)合劑的使用可能是一個(gè)混雜因素。

值得注意的是，2種聯(lián)合治療方案在治療后12周的血清PTH及磷均比治療后8周有小幅度升高。2組患者在治療后8周血清PTH及磷有明顯的改善，部分患者開(kāi)始減量擬鈣劑、活性維生素D及其類(lèi)似物、磷結(jié)合劑。這可能是2組患者血清PTH及磷出現(xiàn)反跳的原因。

在血清鈣控制方面，擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D類(lèi)似物治療重度SHPT時(shí)，血清鈣的總體平均水平及高鈣血癥的發(fā)生率相對(duì)低，但沒(méi)有比擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D沖擊治療有明顯優(yōu)勢(shì)。活性維生素D類(lèi)似物相比傳統(tǒng)活性維生素D減少對(duì)腸道鈣的吸收，但仍有升高血清鈣的風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，2組聯(lián)合治療均沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈣血癥，活性維生素D及其類(lèi)似物均可彌補(bǔ)單用擬鈣劑出現(xiàn)低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究仍存在一定的缺陷。本研究樣本量偏少，可能產(chǎn)生一定的偏倚。患者的飲食情況、磷結(jié)合劑使用等因素可能影響研究結(jié)果，臨床研究難以消除此偏倚因素。

綜上所述，擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D類(lèi)似物以及擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D沖擊治療均為重度SHPT的有效治療方案，擬鈣劑聯(lián)合活性維生素D類(lèi)似物更能有效控制血清磷的升高。2組治療方案安全性無(wú)差異。后續(xù)需更多的多中心、隨機(jī)對(duì)照的大樣本研究進(jìn)一步論證。

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（編輯：許 琪）