微衛星不穩定與胃癌患者病理特征的關系及意義

【摘要】目的 探討微衛星不穩定（MSI）與胃癌患者病理特征的關系及意義，為臨床提供參考。方法 選取2019年2月至2024年7月南京市溧水區人民醫院收治的144例胃癌患者進行回顧性分析，所有患者均行手術治療，根據病理檢查結果評估微衛星是否穩定，分為MSI組（22例）與微衛星穩定（MSS）組（122例）。比較兩組患者臨床資料（腫瘤最大直徑、浸潤深度、有無淋巴結轉移、Lauren分型、遠處轉移情況、TNM分期、組織分化程度、吸煙史、飲酒史）及血清糖類抗原（CA）125、CA199水平；分析影響胃癌患者MSI的獨立危險因素。結果 兩組患者腫瘤最大直徑、遠處轉移、吸煙史、飲酒史占比及血清CA125、CA199水平比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；MSI組患者T3期及以上浸潤深度、有淋巴結轉移、Lauren分型為腸型、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化占比均高于MSS組（均Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結轉移、Lauren分型為腸型、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素（均Plt;0.05）。結論 胃癌患者MSI受浸潤深度、淋巴結轉移、Lauren分型、TNM分期、組織分化程度的影響，臨床應密切監測。

【關鍵詞】微衛星不穩定；胃癌；病理特征

【中圖分類號】 R735.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2025.01.0107.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.01.035

胃癌作為消化道常見惡性腫瘤，早期通常無特異性表現，診斷難度較大，一旦出現腹部癥狀加劇、消瘦和貧血等明顯癥狀時，提示疾病已進展至晚期，遠期預后較差[1]。目前，臨床尚缺乏有效預測胃癌患者遠期預后的特異性指標。因此，探索能夠有效評估胃癌患者預后的指標，已成為臨床研究的重要方向。近年研究顯示，錯配修復（MMR）受損導致的微衛星不穩定（MSI）可能參與胃癌的發生、發展。部分胃癌患者存在MSI，主要是因MMR蛋白缺失促使微衛星序列次數缺失或增加，促使微衛星片段長度縮短或延長，且不能被修復，進而導致MSI發生[2]。基于此，本研究探討MSI與胃癌患者病理特征的關系及意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月至2024年7月南京市溧水區人民醫院收治的144例胃癌患者進行回顧性分析。所有患者均行手術治療，腫瘤組織經病理檢查后，根據檢查結果評估微衛星是否穩定[腫瘤細胞核中產生棕黃色顆粒為陽性，mut-l同源物1、2、6及減數分裂后分離蛋白2染色均為陽性則判定為微衛星穩定（MSS），任一項染色為陰性則判定為MSI[3]，分為MSI組（22例）與MSS組（122例）。MSI組患者中男性12例，女性10例；年齡60～75歲，平均年齡（68.56±5.56）歲；腫瘤部位；賁門4例，胃體6例，胃竇10例，超過胃的2/3 2例；吸煙史16例；飲酒史14例。MSS組患者中男性62例，女性60例；年齡60～76歲，平均年齡（68.72±5.29）歲；腫瘤部位；賁門28例，胃體35例，胃竇52例，超過胃的2/3 7例；吸煙史64例；飲酒史68例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經南京市溧水區人民醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合胃癌的診斷標準[4]；⑵所有患者均接受手術治療，術式為胃大部分切除術；⑶臨床資料完整。排除標準：⑴入組前接受手術、放化療、免疫治療者；⑵存在其他惡性腫瘤者；⑶存在精神病史者；⑷合并凝血、內分泌功能障礙者；⑸合并心、腦、腎等臟器嚴重障礙者；⑹合并急、慢性感染者；⑺預計生存期lt;6個月者；⑻有胃癌家族史者。

1.2 研究方法 采集兩組患者入院后的臨床資料。包括腫瘤最大直徑（≥5 cm、lt;5 cm）、浸潤深度（T1期、T2期、T3期及以上）、淋巴結轉移（有、無）、Lauren分型（腸型、混合型、彌漫型）、遠處轉移情況（M0、M1）、TNM分期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）、組織分化程度（高分化、中分化、低分化）、吸煙史（是、否）、飲酒史（是、否）。血清學指標：抽取兩組患者入院后空腹靜脈血3 mL，采用離心機以4 000 r/min的轉速離心10 min（離心半徑為10 cm），取上層清液，使用全自動化學發光免疫分析儀（美國雅培公司，型號：i2000）測定糖類抗原（CA）125、CA199水平。

1.3 觀察指標 ⑴比較兩組患者臨床資料。⑵分析影響胃癌患者MSI的獨立危險因素。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以（x）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；計數資料以[例（%）]表示，組間比較行χ2檢驗或秩和檢驗。危險因素分析采取非條件Logistic逐步回歸分析。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者腫瘤最大直徑、遠處轉移、吸煙史、飲酒史占比及血清CA125、CA199水平比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）；MSI組患者T3期及以上浸潤深度、有淋巴結轉移、Lauren分型為腸型、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化占比均高于MSS組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 影響胃癌患者MSI的多因素Logistic回歸分析 將胃癌患者MSI設置為因變量（否=0，是=1），將可能影響胃癌患者MSI的因素作為自變量，行量化賦值，浸潤深度（T1期、T2期=0，T3期及以上=1）、淋巴結轉移（無=0，有=1）、Lauren分型（彌漫型、混合型=0，腸型=1）、TNM分期（Ⅰ～Ⅱ期=0，Ⅲ～Ⅳ期=1）、組織分化程度（高分化、中分化=0，低分化=1）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結轉移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素（均Plt;0.05），見表2。

3 討論

胃癌的發生是由多種調控基因功能的復雜生物過程紊亂所致，其中，外基因的改變和基因的不穩定性是造成調控基因紊亂的主要因素[5]。有研究顯示，由于MSI能夠提升腫瘤細胞對程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑的敏感性，因此，可作為評估免疫治療效果的可靠生物標志物[6]。

本研究結果顯示，MSI組患者T3期及以上浸潤深度、有淋巴結轉移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化占比均高于MSS組；本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結轉移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素，提示上述臨床病理特征指標可能是胃癌患者MSI 的危險因素。分析原因為，MSI通常是因MMR系統缺陷引起，會進一步促使DNA復制過程中微衛星區域突變、不穩定。MMR基因突變可能與深層浸潤等侵襲性特征相關，可促使腫瘤細胞在復制過程中更易積累突變，增加腫瘤細胞進入淋巴系統、血液循環風險，從而促進腫瘤轉移和MSI發生；MSI腫瘤細胞通常具有較高的突變負荷，可能通過免疫逃逸機制（如PD-L1表達調控機制）抑制免疫細胞的攻擊。有淋巴結轉移的腫瘤細胞可能更易在轉移過程中激活這些免疫逃逸機制，表現出更高的基因組不穩定性，從而增加MSI的發生風險[7-8]。腸型胃癌通常與慢性炎癥和腸化生有關，腸型胃癌的特征是細胞排列成腸上皮樣結構，這種形態學改變可能與某些基因突變有關，如TP53和APC基因突變，這些突變進一步促進腫瘤的進展和MSI的發生[9]。另有研究顯示，腸型胃癌患者的腫瘤組織中，DNA MMR系統功能障礙較常見[10]。因此，腸型胃癌患者中MSI的發生率較高，可能與MMR系統的功能障礙有關。Ⅲ～Ⅳ期胃癌表示腫瘤已經進展至晚期，腫瘤細胞可能已經侵入鄰近組織并可能轉移至遠處器官[11]。腫瘤細胞在不斷增殖和分化的過程中，基因組穩定性逐漸降低，導致微衛星位點的突變累積，從而增加MSI發生風險。此外，Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者往往伴有更廣泛的腫瘤浸潤和轉移，這可能與腫瘤細胞的高侵襲性有關。MSI狀態下的腫瘤細胞表現出更強的基因組不穩定性，這可能導致其具有更高的侵襲性和轉移能力[12]。因此，MSI可能在一定程度上促進腫瘤的進展和轉移；組織低分化提示腫瘤細胞的形態和結構與正常細胞差異較大，分化程度低的腫瘤細胞生長和分裂速度通常較快，容易突破基底膜，侵入周圍組織，導致腫瘤的浸潤和轉移[12]。由于這些細胞的異質性較高，基因組穩定性較差，容易發生基因突變，從而增加MSI的發生率。此外，低分化腫瘤細胞的增殖活性較高，細胞周期調控機制可能發生紊亂，細胞周期失控會導致細胞在未完成DNA修復的情況下進入下一個周期，增加基因突變的風險。這種失控的細胞增殖和基因突變的累積，進一步增加MSI的發生率[13]。

綜上所述，T3期及以上浸潤深度、有淋巴結轉移、Lauren分型為腸型、TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、組織低分化均是影響胃癌患者MSI的獨立危險因素，臨床應密切監測。

參考文獻

李兆申.慢性萎縮性胃炎的早篩、早診、早治與胃癌的預防[J].中華消化雜志， 2021， 41（Z1）： 5-8.

趙倩. 微衛星不穩定性與胃癌臨床病理特征相關性的Meta分析[D]. 石家莊：河北醫科大學， 2022.

劉芹，劉寶瑞. 2019ESMO轉移性胃癌臨床實踐指南解讀：泛亞洲人群適用[J/CD]. 腫瘤綜合治療電子雜志， 2019， 5（2）： 97-101.

中華醫學會消化內鏡學分會，中國抗癌協會腫瘤內鏡專業委員會.中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見（2014年，長沙）[J].中華消化雜志， 2014， 34（7）： 433-448.

鄧建忠，劉秀玲，陸文斌，等.應用生物信息學方法篩選與早期胃癌預后相關的核心基因[J].山東醫藥， 2021， 61（10）： 1-5.

王鑫宇，胡雅潔，董坤，等.高度微衛星不穩定胃癌中PD-L1的表達水平及其預后價值[J].中華病理學雜志， 2020， 49（11）： 1114-1119.

詹鵬超，邱慶雅，劉珂衍，等.微衛星高度不穩定型胃癌的CT及臨床病理學特征分析[J].實用放射學雜志， 2023， 39（7）： 1101-1105.

張朝浩.微衛星不穩定型胃癌患者程序性死亡-配體1表達與預后的相關性分析[J].醫藥前沿， 2024， 14（3）： 127-129.

周志毅，郭慶，楊樹東，等.胃癌組織PBRM1基因缺失/突變的臨床病理意義和分子改變[J].中華腫瘤防治雜志， 2021， 28（9）： 668-675.

郝美玲，張秀芬，李子鑫，等.胃癌組織中MLH1， MSH2， MSH6和PMS2表達及與臨床病理特征和預后的相關性分析[J].現代檢驗醫學雜志， 2023， 38（2）： 48-51， 62.

孟寧，劉晟楠，周謙. MSI、HGF與胃癌臨床病理學特征及預后關系研究[J].分子診斷與治療雜志， 2021， 13（11）： 1787-1791.

劉瑩，臧鳳琳，邱志強，等. 886例胃腺癌患者錯配修復蛋白表達和EB病毒感染狀態與其臨床病理特征的關系[J].中華胃腸外科雜志， 2021， 24（5）： 440-448.

詹鵬超，李莉明，呂東博，等.臨床及CT影像組學特征預測胃癌微衛星高度不穩定狀態[J].中國醫學影像技術， 2024， 40（1）： 77-82.