基于“血瘀”理論探討動脈粥樣硬化鐵死亡的發生機制

Exploring the Mechanism of Ferroptosis in Atherosclerosis Based on the Theory of \"Blood Stasis\"

GAO Kun¹， LI Lizhi ²， WANG Lianhua¹

1.Shanxi University of Chinese Medicine， Taiyuan 030024， Shanxi， China; 2.National Clinical Research Center for Cardiovascular Diseases of Traditional Chinese Medicine， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091，China

Corresponding Author" LI Lizhi， E-mail： lilizhi0723@126.com

Keywords" atherosclerosis; blood stasis; ferroptosis; traditional Chinese medicine; mitochondria; review

摘要" 基于“血瘀”理論，探討動脈粥樣硬化鐵死亡的發生機制，遵循病機特點運用中藥干預鐵死亡，促進脂質過氧化物的清除，從而改善血管內皮功能，減輕動脈粥樣硬化的病情。“氣”與現代醫學的線粒體在功能上有一定的相關性；血液在脈管中正常流動依賴于“心、血、脈”三者的共同調節。動脈粥樣硬化鐵死亡的發生機制與“血瘀”理論高度契合。

關鍵詞" 動脈粥樣硬化；血瘀；鐵死亡；中醫藥；線粒體；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.03.010

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，在世界范圍內較高的發病率和死亡率^［1］。血管內皮細胞的損傷是其發病的主要原因，隨著病程的發展單核細胞和T細胞黏附并遷移到內膜，攝取低密度脂蛋白生成泡沫細胞，活化的巨噬細胞分泌細胞因子誘導平滑肌細胞遷移到內膜，晚期形成纖維帽。斑塊不穩定可能隨時破裂導致血栓的形成，繼而引發心腦血管疾病。動脈粥樣硬化是現代醫學的病名，在中醫經典中并無記載，但根據其在現代醫學的記載，不同的醫家將其歸屬于“脈痹”“積證”“窠囊”等范疇。近年來研究表明，動脈粥樣硬化與體內鐵的代謝密切相關，鐵死亡產生過量的脂質過氧化物無法被有效中和，脂質過氧化的產物包括磷脂過氧化物（PLOOH）和丙二醇。活性氧（ROS）破壞細胞膜的流動性和通透性，使細胞的結構和功能發生改變，增加斑塊的不穩定性，這間接說明鐵死亡與動脈粥樣硬化密切相關^［2］。鐵過載與中醫血瘀論理論密切相關，若氣血失和，血液在脈道運行不暢，化而為瘀，久則損傷脈絡，不能發揮正常的生理功能，這與鐵過載引起脂質過氧化物的產生從而導致線粒體功能障礙的細胞死亡相似。見微知著是中醫辨病的一個特點，本研究從“血瘀”理論探討動脈粥樣硬化鐵死亡的機制，以助開拓中西醫結合治療動脈粥樣硬化的新思路。

1 “血瘀”理論的理論內涵

《內經》中雖無瘀血一詞，但有“惡血”“留血”“衃血”等30余種近似瘀血名稱的記載，并對瘀血的病因、病證、治療方法及方藥均有記載和論述。漢代張仲景在《傷寒雜病論》中首創“血瘀”病名，并提出“蓄血”“血結”“干血”等病證，總結血瘀證的辨證論治規律。至清代，葉天士提出了“凡久恙必如絡”，創立“通絡”之法；王清任《醫林改錯》實為血瘀證的專注，強調補氣活血、逐瘀活血兩大治法，創立五大逐瘀方。20世紀60年代以來，在陳可冀院士等專家帶領下，重大成果不斷涌現，并從宏觀表征、器官組織、細胞分子水平等揭示了“血瘀證”的科學內涵^［3］，通過微循環障礙、血流動力學異常、血小板活化、血管內皮受損、炎癥反應等不同角度進行血瘀證的本質研究^［4］。

司外揣內、見微知著是中醫診斷的基本原理。司外揣內及即通過診察其反映于外部的現象，便有可能測知內在的變動情況。《靈樞·本藏》：“視其外應，以知其內臟，則知所病矣。”陳可冀院士對血瘀證提出了8個定量診斷標準：舌象、疼痛、脈象、出血、病理性腫塊、體表血管異常、月經紊亂、持續性心絞痛、重度精神異常；通過得分的累計，判斷血瘀的輕重程度。故通過觀察病人的外部表現及一些實驗室檢查從而判斷病人內部情況，在疾病的早期就開始預防^［5］。

2 鐵死亡的發生機制

鐵死亡在2012年首次提出^［6］用來描述由小分子化合物Erastin（鐵死亡誘導劑）和RSL3誘導的鐵依賴性、非凋亡形式的細胞死亡。鐵死亡的3個基本特征為脂質代謝異常、ROS的堆積、鐵代謝異常。鐵死亡的分子基礎涉及谷氨酸-胱氨酸轉運受阻、抗氧化系統、不飽和脂肪酸代謝和鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）-泛醌系統。與鐵死亡有關的細胞形態學變化為線粒體減少、線粒體膜增厚，線粒體脊減少甚至消失。有研究顯示，ROS在細胞死亡的胚胎組織中高表達，并且由ROS引起的細胞死亡可以被谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）表達控制，并被親脂性氧化劑抑制^［7］。

2.1 脂質代謝異常

脂質過氧化是鐵死亡的關鍵因素。脂質過氧化物在酰基輔酶 A 合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3（LPCAT3）激活下形成多不飽和脂肪酸鏈的磷脂（PUFA-PE），PUFA-PE與細胞內的過多游離鐵（Fe²⁺）通過Fenton反應產生高度活性的氫氧自由基（·OH）合成脂質過氧化物。由于不飽和脂肪酸相鄰的C＝C雙鍵之間存在異常弱的C-H鍵，其對過氧化非常敏感。脂質過氧化物形成后會分解產生4-羥基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA），與核酸和蛋白質反應，導致進一步的細胞破壞^［6］。有研究表明，游離的脂肪酸不是鐵死亡的驅動因素，而是ACSL4和LPCAT3激活多不飽和脂肪酸參與到膜脂質（磷脂）中才會發生脂質過氧化致使細胞死亡。磷脂酶iPLA2β通過去除氧化多不飽和脂肪酸（PUFA）尾部的磷脂后，氧化的PUFA不再驅動細胞死亡^［7］。

2.2 ROS的抵抗機制

GPX4和System Xc在抑制鐵死亡中起關鍵作用。System Xc是一種質膜胱氨酸/谷氨酸反轉運蛋白，主要由亞基SLC7A11和調節亞基SLC3A2組成。促進細胞外胱氨酸和細胞內谷氨酸在質膜上的交換，胱氨酸通過System Xc介導轉移到細胞內，通過谷胱甘肽（GSH）-H ^＋還原氧化谷胱甘肽二硫化物（GSSG）途徑促進GPX4的表達，從而抑制脂質過氧化和鐵死亡。有研究顯示，敲除System Xc 的亞基SLC7A11可以誘導腫瘤選擇性鐵死亡并抑制胰腺導管腺癌（PDAC）的生長^［8］。因此，當胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白被破壞時，GSH合成受阻，從而導致GPX4失活，最終導致脂質過氧化積累和鐵死亡。

GPX4于1982年首次由Ursini等^［9］在豬肝中發現，具有保護含磷脂酰膽堿脂質體和生物膜免受過氧化物降解的作用，現在已知是鐵死亡的關鍵酶抑制劑，可以還原脂質過氧化物和將過氧化物轉化為水，減輕對細胞膜的損害。GSH可以通過GSH還原酶和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）GSSG來回收，抑制ROS產生^［10］。對于正常的細胞和機體來說，低水平的脂質ROS不會嚴重損傷細胞，但脂質ROS的過量沉積會引起一些慢性退行性疾病和急性器官損傷，這是由于體內產生自由基、清除自由基細胞和途徑不平衡導致氧化應激引起細胞死亡。GSH不僅可以作為GPX4的底物脂質過氧化物和將過氧化物轉化為水，還可以抑制Fe^2＋發生的Fenton反應^［11］。

最新研究發現4種不依賴于GPX4的抑制鐵下垂的系統。鐵死亡抑制蛋白1/輔酶Q₁₀、二氫羥酸脫氫酶（DHODH）、GTP環化水解酶1（GCH1）/四氫生物蝶呤（BH4）、氨基酸氧化酶白細胞介素-4誘導-1獨立于GPX4抑制鐵死亡^［11］。

2.3 鐵代謝異常

鐵在數十億年前的地球生命中起著至關重要的作用。在體內循環中，鐵主要以三價鐵離子（Fe^3＋）的形式存在。Fe^3＋與轉鐵蛋白結合，并被膜轉鐵蛋白受體 1（TfR1）特異性識別并在細胞內轉運。在前列腺六跨膜上皮抗原3（STEAP3）的作用下，被還原為亞鐵離子（Fe^2＋），并在二價金屬轉運蛋白1（DMT1）的幫助下，Fe^2＋然后被釋放到細胞質不穩定鐵池中。除了儲存Fe^2＋之外，鐵庫還可以儲存由氧化還原反應誘導的鐵蛋白，如血紅素。鐵轉運蛋白介導細胞內鐵輸出，維持鐵的動態平衡，多余的鐵會以鐵蛋白的形式保留在細胞內。若鐵代謝平衡失調，細胞內的游離鐵（Fe^2＋）可以催化Fenton反應，產生高度活性的氫氧自由基（·OH）和過氧化氫（H₂O₂）。這些自由基會氧化脂質、蛋白質和DNA，加劇氧化應激，損害細胞結構和功能。Fang等^［12］研究發現，通過鐵死亡抑制劑、鐵螯合劑去鐵胺（DFO）、線粒體靶向抗氧化劑（mitoTEMPO）、血紅素加氧酶-1（HO-1）以及低鐵飲食等措施能有效防治鐵死亡介導的心臟損傷。

3 “血瘀”理論與動脈粥樣硬化鐵死亡機制的病機聯系

鐵死亡是細胞氧化還原系統平衡失常，鐵過載、脂質代謝異常破壞了細胞膜進而損傷細胞的受調控的細胞死亡，這是一個復雜的病理過程，其發生機制與“血瘀”的病機認識高度契合。借鑒“血瘀”理論，探討動脈粥樣硬化鐵死亡機制。

3.1 氣為血之帥，血為氣之母，氣滯血瘀阻滯脈道

氣與血是構成人體和維持人體基本生命活動最基礎的物質。《素問》明確指出：“人之所有者，血與氣耳”。氣在古代哲學中表示物質存在的基本概念，通常是指一種極細微的物質，是構成天地萬物的本原。即如《難經·八難》言：“氣者，人之根本也。根絕則莖葉枯矣。”血，即血液，是循行于脈中紅色的富有營養的液態物質，是構成人體和維持人體生命活動的基本物質之一。血主于心，藏于肝，統于脾，布于肺，根于腎，有規律地循行脈管之中，在脈內營運不息，充分發揮灌溉一身的生理效應。脈是血液循行的管道，又稱“血府”。《血證論》中指出：“氣為血之帥，血為氣之母”，《素問·調經論》曰：“血氣不合，百病乃變化而生。”可見氣血調和與人體生理病理密切相關。

隨著基礎醫學的日益發展，有研究表明，中醫理論“氣”與現代醫學中的“線粒體”有一定的相關性^［13］。線粒體作為細胞動力工廠和能量供應廠，若線粒體的結構和功能損傷，不能為細胞供能，細胞會出現代謝異常。氣虛時機體表現為短氣倦怠乏力等不適，與線粒體為細胞供能減少相似^［14］。近年來，線粒體膜電位異常改變是線粒體功能障礙的標志，已被廣泛認為是鐵下垂的標志^［15］。現研究普遍認為，鐵死亡的特征是鐵超載引發膜脂過氧化，在多個細胞膜上發生Fenton反應^［16］，而線粒體有兩層膜結構，故推斷線粒體在鐵過載介導的細胞死亡中起著重要的作用。從機制上看，可能與經典線粒體代謝活動的功能相關，三羧酸循環和電子傳遞鏈有利于細胞內ROS和脂質ROS的產生。過量的鐵與過氧化氫反應，產生大量的羥基自由基，進一步將PUFAs氧化為過氧化脂類衍生物，破壞細胞膜中脂質的碳碳雙鍵。一項細胞實驗研究白細胞介素1引起的軟骨細胞死亡中，線粒體內鐵水平增高，經鐵死亡抑制劑和蝦青素處理后顯著逆轉白細胞介素對線粒體的損傷^［17］。這與中醫氣虛、氣滯等氣的功能減退，血液運行無力，瘀血內生，阻于脈絡，日久化濁化毒，附于脈道，遂成脈痹的理論的相契合。故可以通過益氣活血法抑制鐵死亡恢復線粒體的功能，王杰等^［18］通過動物實驗發現，四君子湯可以降低高脂小鼠總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），通過降低超氧化物歧化酶（SOD）活性，提高輕肽鐵蛋白（FTL）抑制鐵死亡逆轉線粒體受損。

3.2 毛脈受損，五臟失調，氣血失和化而為瘀，阻滯脈道

血液在體內正常的運行的3個條件：1）血液充盈、寒溫適度；2）脈管系統通暢完好；3）心、肝、脾、肺、腎等臟器功能正常。若不滿足其中任意一個條件就會產生瘀血。

血脂是血液的組成成分之一，血液成分的改變與血脂代謝紊亂密切相關。《素問·通評虛實論》云：“凡治消癉仆擊，偏枯痿厥，氣滿發逆，甘肥貴人，則高粱之疾也。”這與脂質和糖代謝紊亂引起動脈粥樣硬化相似。Xie等^［19］通過構建體內體外糖尿病動脈粥樣硬化模型發現，鐵死亡抑制劑可以減輕高糖和高脂肪誘導的脂質過氧化，因此，血脂代謝紊亂會破壞細胞內鐵穩態，引發一系列的氧化應激損傷。

有研究表明，動脈中不同的血流速度會影響血管內皮的功能，并與動脈硬化早期病變直接相關，血流模式和不同的剪切應力模式會影響內皮細胞的功能，彎曲或者分叉的動脈以振蕩剪切力為主，其會激活核因子κB（NF-κB）、活化蛋白1（AP-1）等炎性通路，促進一些炎性因子的分泌，使細胞膜發生氧化應激損傷^［20］。層狀剪切力，可以激活因子-E2相關因子2（NrF2）等通路，從而抑制動脈粥樣硬化的發展。NrF2通過谷胱甘肽調控、NADPH再生、鐵調控和線粒體功能抑制鐵死亡^［21-23］。Kruppel樣因子2（KLF2）是細胞發生氧化應激損傷的關鍵因子，在H₂O₂、血流剪切力等應激信號下可以促進NrF2相關抗氧化酶基因的表達，從而減輕氧化應激損傷^［24］。他汀類藥物、白藜蘆醇和單寧酸可以激活KLF2來治療動脈粥樣硬化^［25］。

《內經》云：“脈者血之府……澀則心痛”。若脈道系統出現損傷，血管通透性發生改變，出現血溢脈外，即為瘀血。現代醫學認為，內皮細胞構成血管的內壁，是血管腔內血液及其他血管壁的接口。血管內皮不單是血管上的覆蓋物，也具有內分泌的功能。有研究表明，血管內皮內分泌功能失常是內皮功能障礙的特征，會釋放乳酸、α-酮戊二酸、富馬酸、2-羥戊二酸等危險代謝物，調節細胞生理，影響血管的功能^［26］。n -乙酰神經氨酸（Neu5Ac）覆蓋于血管內皮表面，可以防止炎癥細胞黏附于血管內皮，維持血管內皮細胞的穩態^［26］。但當血管內皮發生損傷時，Neu5Ac促進SLC3A2降解，誘發鐵死亡，從而激活血管內皮細胞的損傷和動脈粥樣硬化斑塊進展。SLC3A2是質膜胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白的重要組成部分，其可向細胞內轉運胱氨酸，胱氨酸是GSH合成的重要氨基酸，GSH是GPX4輔酶因子，可保護細胞膜在應激刺激下免受過氧化損傷。

血的正常運行是五臟共同作用的結果。心為五臟六腑之大主，《靈樞·經脈》記載：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通則血不流”，是血液運行的主要動力。動脈粥樣硬化性心臟病最主要的癥狀是心絞痛，乃冠狀動脈缺血缺氧，瘀血阻滯，不通則痛。肺主氣，司呼吸，《侶山堂類辨》中記載：“血乃中焦之汁，流溢于中以為精，奉心化赤而為血”。水谷精微通過脾的運化作用，上輸于肺后，在肺的運化作用經過氣體交換，最后在心的作用下，化而為紅色的血液。肝者，將軍之官，謀慮出焉，主疏泄，調暢一身氣機，若氣機不暢，氣的功能減退。故《素問·調經論》云：“氣為血之帥，血為氣之母”。腎為先天之本，腎藏精，主納氣，元氣藏于腎中，《醫林改錯》中記載：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”。

脂質過氧化物和鐵過載引發Fenton反應致使過多的病理產物積累，超過機體處理能力，最后細胞裂解。細胞是構成機體的基本單位，若成千上萬的細胞損傷繼而就會引起臟腑功能失調。動脈粥樣硬化的病程發展過程中，機體從血管內皮功能損傷進展為鐵死亡誘發細胞膜的破裂，最后發生臟腑器質性的病變，這與“血瘀”理論逐漸發展痰毒相似，是病情加重的表現。由此可見，現代醫學“鐵過載”與中醫“血瘀”理論機制在疾病的宏觀和微觀存在相似性。

4 基于“血瘀”理論調控鐵死亡過程防治動脈粥樣硬化的治則

整體觀念和辨證論治是中醫的特點。血瘀的形成與多種因素相關，寒凝、熱盛、氣虛、氣滯、臟腑功能失調都可形成血瘀。根據動脈粥樣硬化的形成機制和中醫病因病機相結合，可以采用活血化瘀、益氣活血、益腎活血、化痰散結等方法。活血化瘀的中藥方劑在中醫傳統治療中廣泛應用，尤其是在心血管疾病的管理中。這些方劑通過改善血液循環、改善血管功能、調節一些信號通路來發揮作用。雖然它們通常不會直接涉及鐵死亡，但可以通過改善動脈粥樣硬化等疾病的風險因素來降低氧化應激，從而在某種程度上減輕與鐵死亡相關的病理過程。

5 結語

中醫學認為血瘀證與各種代謝疾病密切相關，鐵代謝、脂代謝、氨基酸代謝都會影響鐵死亡，鐵、脂質、氨基酸等營養物質屬于中醫水谷精微，長期嗜食肥甘厚味，脾胃運化功能降低，水濕津液停聚會生痰濁，進一步引發氣血運行失常，瘀血內停，這與鐵死亡相關的動脈粥樣硬化相關聯。中醫藥基于鐵死亡研究動脈粥樣硬化尚在探索階段，中醫的治則包括同病異治和異病同治，分析鐵死亡所致血瘀證的不同信號通路，用不同的治法抑制鐵死亡相關的動脈粥樣硬化，體現了中醫同病異治的思想。深入探討鐵死亡與動脈粥樣硬化的有關機制，有望在今后研究中基于血瘀論治動脈粥樣硬化相關疾病的本象。

參考文獻：

［1］ MALEKMOHAMMAD K，SEWELL R D E，RAFIEIAN-KOPAEI M.Antioxidants and atherosclerosis：mechanistic aspects［J］.Biomolecules，2019，9（8）：301.

［2］ ZHOU Y，QUE K T，ZHANG Z，et al.Iron overloaded polarizes macrophage to proinflammation phenotype through ROS/acetyl-p53 pathway［J］.Cancer Medicine，2018，7（8）：4012-4022.

［3］ 潘鋒.活血化瘀治法引領中醫藥傳承創新發展——訪中國科學院資深院士、國醫大師陳可冀教授［J］.中國醫藥導報，2019，16（20）：1-8.

［4］ 付長庚.現代血瘀證學的形成與發展概述［J］.山東中醫雜志，2016，35（12）：1081-1084.

［5］ 黃燁，殷惠軍，陳可冀.心主血脈與血栓前狀態［J］.中華中醫藥雜志，2011，26（4）：633-636.

［6］ DIXON S J，LEMBERG K M，LAMPRECHT M R，et al.Ferroptosis：an iron-dependent form of nonapoptotic cell death［J］.Cell，2012，149（5）：1060-1072.

［7］ SALAS-VIDAL E，VALENCIA C，COVARRUBIAS L.Differential tissue growth and patterns of cell death in mouse limb autopod morphogenesis［J］.Developmental Dynamics，2001，220（4）：295-306.

［8］ BADGLEY M A，KREMER D M，MAURER H C，et al.Cysteine depletion induces pancreatic tumor ferroptosis in mice［J］.Science，2020，368（6486）：85-89.

［9］ URSINI F，MAIORINO M，VALENTE M，et al.Purification from pig liver of a protein which protects liposomes and biomembranes from peroxidative degradation and exhibits glutathione peroxidase activity on phosphatidylcholine hydroperoxides［J］.Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Lipids and Lipid Metabolism，1982，710（2）：197-211.

［10］"""""" RIBAS V，GARC?-A-RUIZ C，FERN?INDEZ-CHECA J C.Glutathione and mitochondria［J］.Frontiers in Pharmacology，2014，5：151.

［11］"""""" STOCKWELL B R.Ferroptosis turns 10：Emerging mechanisms，physiological functions，and therapeutic applications［J］.Cell，2022，185（14）：2401-2421.

［12］"""""" FANG X X，WANG H，HAN D，et al.Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2019，116（7）：2672-2680.

［13］"""""" 林飛，謝人明，王階.中醫“氣”與西醫“線粒體”的相關性研究［C］.北京：中國藥理學會第十三次全國學術大會論文集，2015：124.

［14］"""""" 孫成成.基于線粒體相關蛋白通路探討參麻益智方對血管性認知障礙大鼠的作用機制［D］.北京：中國中醫科學院，2021.

［15］"""""" LI N，WANG W，ZHOU H，et al.Ferritinophagy-mediated ferroptosis is involved in sepsis-induced cardiac injury［J］.Free Radical Biology and Medicine，2020，160：303-318.

［16］"""""" JIANG X J，STOCKWELL B R，CONRAD M.Ferroptosis：mechanisms，biology and role in disease［J］.Nature Reviews Molecular Cell Biology，2021，22：266-282.

［17］"""""" WANG X Z，LIU Z L，PENG P J，et al.Astaxanthin attenuates osteoarthritis progression via inhibiting ferroptosis and regulating mitochondrial function in chondrocytes［J］.Chemico-Biological Interactions，2022，366：110148.

［18］"""""" 王杰，賈連群，宋囡，等.四君子湯通過鐵死亡途徑改善動脈粥樣硬化小鼠肝臟脂質沉積［J］.解剖科學進展，2021，27（1）：75-78.

［19］"""""" XIE D D，LI K，FENG R X，et al.Ferroptosis and traditional Chinese medicine for type 2 diabetes mellitus［J］.Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity，2023，16：1915-1930.

［20］"""""" CHENG H X，ZHONG W，WANG L，et al.Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches［J］.Biomedicine amp; Pharmacotherapy，2023，158：114198.

［21］"""""" HYBERTSON B，GAO B F，DOAN A.The clinical potential of influencing Nrf2 signaling in degenerative and immunological disorders［J］.Clinical Pharmacology：Advances and Applications，2014，6：19-34.

［22］"""""" SASAKI H，SATO H，KURIYAMA-MATSUMURA K，et al.Electrophile response element-mediated induction of the cystine/glutamate exchange transporter gene expression［J］.Journal of Biological Chemistry，2002，277（47）：44765-44771.

［23］"""""" KERINS M J，OOI A.The roles of NRF2 in modulating cellular iron homeostasis［J］.Antioxid Redox Signal，2018，29：1756-177.

［24］"""""" 劉曉燕，戴愛國，胡瑞成等.慢性阻塞性肺疾病大鼠轉錄因子KLF2對Nrf2調控γ-GCS表達的影響［J］.中國應用生理學雜志，2012，28（2）：173-178;195.

［25］"""""" YANG K，FAN M，WANG X H，et al.Lactate induces vascular permeability via disruption of VE-cadherin in endothelial cells during sepsis［J］.Science Advances，2022，8（17）：eabm8965.

［26］"""""" XIANG P，CHEN Q Q，CHEN L，et al.Metabolite Neu5Ac triggers SLC3A2 degradation promoting vascular endothelial ferroptosis and aggravates atherosclerosis progression in ApoE^-/- mice［J］.Theranostics，2023，13（14）：4993-5016.

（本文編輯 郭懷印）

基金項目 山西中醫藥大學2022年研究生教育創新及優碩創新計劃項目（No.2022YS001）

通訊作者 李立志，E-mail：lilizhi0723@126.com

引用信息 高琨，李立志，王蓮花.基于“血瘀”理論探討動脈粥樣硬化鐵死亡的發生機制［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2025，23（3）：392-396.