高同型半胱氨酸病人藥物洗脫支架植入術后支架內再狹窄的研究進展

Research Progress on In-stent Restenosis after Drug-eluting Stent Implantation in Patients with Hyperhomocysteinemia

CHEN Haitao¹， GUO Jiqiang²， GAO Yuping¹

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China; 2.The Third Hospital of Shanxi Medical University/Shanxi Bethune Hospital/Tongji Shanxi Hospital of Shanxi Academy of Medical Sciences， Taiyuan 030032， Shanxi， China

Corresponding Author" GAO Yuping， E-mail： 3165494056@qq.com

Keywords" hyperhomocysteinemia; in-stent restenosis; drug-eluting stent implantation; review

摘要" 綜述支架內再狹窄發生的機制、危險因素以及預防措施，探尋支架內再狹窄的預防與治療措施。支架內再狹窄是由多種因素造成的，應盡早識別各種危險因素，尤其是識別高危型病人，選擇合適的支架或球囊，規范進行經皮冠狀動脈介入治療（PCI），術后有效控制各種危險因素，根據指南規范服用相關藥物，進行個體化手術及藥物治療，可降低支架內再狹窄的發生率。

關鍵詞" 高同型半胱氨酸血癥；支架內再狹窄；藥物洗脫支架植入術；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.03.011

2017 年全球疾病負擔研究報告指出，冠心病（coronary heart disease，CHD）是我國城鄉居民的第二大死因^［1］。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病的主要治療方法之一^［2］，大幅降低了急性心肌梗死病人的死亡率，并且改善冠心病病人的臨床癥狀。然而，在PCI術后支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）成為影響冠心病遠期預后的一大難題。隨著治療方法及支架技術的發展，與早期冠狀動脈成形術、金屬裸支架相比，使用藥物洗脫支架后ISR的發生率顯著下降，但ISR的發生率仍在5%～10%^［3］。現對近年來PCI術后ISR發生機制及防治措施的研究進展進行綜述。

1 ISR的診斷

ISR分為造影再狹窄與臨床再狹窄。造影再狹窄指在先前支架置入區域內或緊鄰該區域的邊緣5 mm之間任何位置出現超過50%的狹窄^［4］。臨床定義指靶血管區域出現缺血癥狀，而管腔再狹窄占比超過50%，或雖無缺血癥狀，但管腔再狹窄比例超過70%^［5-6］。根據Mehran等^［7］分類將ISR分為5型，局限型（Ⅰ型）：狹窄長度≤10 mm，狹窄在支架內或支架邊緣部；彌漫型（Ⅱ型）：即支架內再狹窄的長度＞10 mm，但不超出支架邊緣；彌漫增生型（Ⅲ型）：即再狹窄的長度＞10 mm，延伸到支架外；完全閉塞型（Ⅳ型）：支架內完全閉塞，前向血流心肌梗死溶栓試驗（TIMI）0級；特殊型（進展型，Ⅴ型）：狹窄長度更長，臨床癥狀嚴重，發展迅速，易發生心肌梗死^［8］。Waksman分型將ISR根據機械原因（Ⅰ型）分為支架擴張不足（Ⅰ型A）和支架斷裂（Ⅰ型B）^［9-10］；根據生物學機制分為內膜增生（Ⅱ型A）、非鈣化的新動脈粥樣硬化（Ⅱ型B）和鈣化的新動脈粥樣硬化（Ⅱ型C）^［11-12］。較常使用的為Mehran分型的前4型：局限型（Ⅰ型）、彌漫型（Ⅱ型）、彌漫增生型（Ⅲ型）、完全閉塞型（Ⅳ型），該分型主要用于分析不同分型與ISR復發率的關系，其1年靶病變血運重建率分別為19%、35%、50%、83%^［13］。

2 ISR的發生機制

ISR的發生機制是多因素的，可能由解剖、病理生理、機械技術因素及支架本身等因素共同作用，目前尚不明確。從病理生理角度來看，新生內膜增生和血管負性重塑是其主要機制。新生內膜增生同時也是自修復過程，包括由各種凝血因子和炎癥因素所促進的血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖和損傷部位的細胞外基質（ECM）單核細胞趨化因子-1（monocytechemoattractant protein-1，MCP-1）產生。

3 ISR的相關影響因素及預防

ISR的發生由多種因素造成，病人方面（包括年齡、糖尿病、高血壓、吸煙史、發病病程長短等）、冠狀動脈情況（血管病變程度、病變血管分布范圍等）、支架情況（支架斷裂、支架擴張壓、球囊擴張壓、支架膨脹不全）以及生物學因素等均可導致ISR發生。

4 高同型半胱氨酸（Hcy）與ISR

4.1 高Hcy病人與ISR發生機制

4.1.1 內皮細胞及炎性因子

Hcy可引起血管炎癥、類脂質氧化，破壞血小板和凝血機制，直接損傷血管內皮細胞以及促進VSMC、膠原纖維增殖，促進動脈粥樣硬化。Poddar等^［14］研究發現，Hcy通過上調MCP-1及白細胞介素-8（IL-8）的表達及分泌，誘導和激活單核細胞，進而促進炎癥細胞聚集至血管內皮，觸發炎癥反應。高濃度Hcy通過降低一氧化氮（NO）生物利用度而損傷血管內皮功能^［15-16］，其中內皮NO合成酶表達下調和活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生過量發揮了重要作用^［17-18］。同時，Hcy對內皮源性超極化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）也有顯著的不利影響^［19-20］。實驗研究發現，內皮源性超極化因子介導的血管擴張在高同型半胱氨酸血癥大鼠的腎動脈^［20］和高同型半胱氨酸血癥小鼠的腸系膜動脈中^［19］均受到損害。大電導鈣活化鉀通道（BK_Ca）是NO和內皮源性超極化因子的靶位點^［21-23］，在VSMC中大量表達，在血管張力調節中發揮重要作用。因此，不論是炎癥反應還是血管彈性以及舒張功能下降，這兩種機制均會導致支架內斑塊形成，導致ISR發生。

4.1.2 Hcy與鈣

既往研究發現，高Hcy水平可誘導內皮細胞Ca²⁺濃度升高引起血管內皮損傷和功能紊亂。關于Hcy調控Ca²⁺的研究顯示，Hcy可以和金屬離子形成螯合復合物，而血管內皮細胞間的連接需要一定的Ca²⁺濃度，當Ca²⁺與Hcy發生螯合后，導致細胞連接間的Ca²⁺脫離，從而導致內皮細胞的分離及損傷 。另外，Hcy可誘導細胞胞內Ca²⁺濃度及黏附分子表達上調，引起細胞外液中Ca²⁺內流和細胞內“Ca²⁺池”、內質網等中Ca²⁺的釋放，最終導致細胞內Ca²⁺超載。而細胞中Ca²⁺濃度升高會引起自由基生成增加、線粒體破壞、乳酸酸中毒、基因的誘導表達等病理生理變化，造成細胞損傷^［24］。

Hcy對動物和人血管VSMC 中BK_Ca通道活性均有抑制作用^［25-26］。Sun等^［15］在Hcy對乳腺內動脈（internal mammary artery，IMA）中鈣激活鉀離子（K_Ca）通道的研究中，分析了各K_Ca亞型在血管擴張和收縮中的作用，并測定K_Ca通道表達。結果顯示，Hcy暴露增強了IMA對血管收縮劑血栓素A₂類似物U46619的收縮反應，抑制BK_Ca通道激活因子NS1619誘導的舒張，抑制了IMA對乙酰膽堿的松弛反應，從而抑制了BK_Ca通道在IMA中的血管擴張活性。這項研究首次揭示了高同型半胱氨酸血癥對血管K_Ca通道家族的影響，并發現高Hcy濃度會抑制IMA中BK_Ca亞型的血管擴張活性。BK_Ca通道的激活導致膜超極化，電壓依賴性Ca²⁺通道隨之關閉，導致Ca²⁺進入減少，隨后VSMC松弛^［27］。BK_Ca通道是NO的效應因子之一^{［23，28］}，因此，高Hcy濃度損傷BK_Ca通道活性也可導致血管內皮中NO介導的松弛受損。不論是鈣離子還是鈣通道，均與高Hcy對血管內皮的損傷有密不可分的關系，一定程度上間接促進ISR的發生。

4.1.3 其他機制

內皮功能障礙與心血管疾病的發生密切相關。Hcy是冠心病的獨立危險因素，線粒體在內皮穩態中起著關鍵的協調作用，線粒體功能障礙也與冠心病的發病有關。Chen 等^［29］通過探討Hcy對內皮細胞線粒體毒性的作用的機制發現，在高Hcy濃度下，可觀察到內皮細胞中線粒體形態的破壞和線粒體膜電位的下降，同時，三磷酸腺苷（ATP）水平降低，活性氧含量增加。因此，該研究表明，Hcy不僅引起了內皮細胞線粒體功能障礙，而且引起了內皮細胞線粒體動力學失衡，這是由于Hcy激活線粒體鈣單轉運蛋白（mitochondrial calcium uniporter，MCU）的表達，促進鈣向線粒體轉移，導致線粒體Ca²⁺的積累。雖然線粒體Ca²⁺在能量代謝中起著不可或缺的作用，但過多的Ca²⁺積累會導致線粒體功能障礙^［29］。線粒體Ca²⁺超載在Hcy誘導的線粒體功能障礙和動力學中斷中起著關鍵作用，這種障礙與線粒體相關膜中MCU 和1，4，5-三磷酸肌醇受體-葡萄糖調節蛋白75（Grp75）-電壓依賴性陰離子通道復合物表達上調導致的鈣含量升高有關。

當線粒體攝取Ca²⁺時，MCU作為線粒體內膜（inner mitochondrial membrane，IMM）的高選擇性Ca²⁺通道，允許Ca²⁺轉移到線粒體基質中；當其外排Ca²⁺時，Hcy對線粒體Ca²⁺排泄相關蛋白的表達則沒有影響。因此，在高Hcy水平下，由于Hcy誘導，MCU的表達上調，通過IMM促進Ca²⁺的攝入，而線粒體Ca²⁺的排放保持不變，兩種條件共同導致內皮細胞線粒體Ca²⁺積累^［29］。線粒體Ca²⁺維持在一定水平范圍時，調節線粒體功能和細胞穩態^［30-32］。瞬時的高Ca²⁺水平在一定時間對線粒體有益，而持續暴露于高Ca²⁺水平會導致線粒體功能障礙^［32］。內皮細胞線粒體功能障礙控制細胞ATP的生成、氧化代謝、細胞信號和凋亡^［33-34］，導致內皮細胞功能障礙，促進ISR的發生。

另外，血管內皮細胞的遷移是血管內皮細胞生長、發育以及與周圍信號建立信息傳遞的重要活動^［35］。細胞遷移主要依賴于細胞內Ca²⁺信號之間的相互作用，而Ca²⁺作為細胞內的第二信號，在調節細胞遷移過程中發揮著重要作用，當Hcy升高時，細胞外的Ca²⁺通過多種途徑進入內皮細胞，導致Ca²⁺內流增加，一定程度上導致血管內皮細胞在遷移能力明顯減弱，影響血管內皮自身的修復功能。

4.2 預防措施

首先，積極降低病人血漿Hcy水平至關重要，從根源上切斷了Hcy引起的一系列細胞損傷反應；其次，高Hcy的多種機制均涉及Ca²⁺或鈣通道，如果能夠利用細胞膜Ca²⁺通道阻斷劑調控細胞內的游離Ca²⁺濃度，防止Hcy對血管內皮細胞的損傷，可能會有一定的治療價值。BK_Ca通道與高同型半胱氨酸血癥病人血管張力失調有關，因此靶向BK_Ca通道可以改善高同型半胱氨酸血癥病人PCI術后冠狀動脈以及支架內內皮細胞的功能^［15］。另外，Chen 等^［29］通過三磷酸肌醇受體（IP3R）抑制劑抑制線粒體Ca²⁺攝取后，Hcy誘導的線粒體功能障礙得到緩解，ATP也增加；也有報道稱，Ca²⁺從內質網釋放到線粒體，刺激線粒體分裂^［36］。因此，Ca²⁺過載破壞線粒體穩態，導致這些線粒體動力學蛋白的表達改變。同時，絲裂霉素2作為一種栓系拮抗劑，可以防止內質網和線粒體之間過度接近而引起的潛在毒性^［37］。

5 小結與展望

目前研究顯示，ISR仍有較高的發生率，成為當今介入心臟病學亟待解決的問題。因此，防治冠心病PCI術后ISR成為當前冠心病的研究熱點，如何有效且長效的解決ISR，仍需大量的臨床研究為循證醫學提供理論依據。

綜上所述，應盡早識別ISR的各種危險因素，識別高危型病人，選擇合適的支架或球囊，保持PCI術中手術操作規范以及血管內超聲（IVUS）、光學相干斷層掃描（OCT）、冠狀動脈CT血管成像（CCTA）等輔助圖像檢查的應用，術后有效控制各種危險因素，根據指南規范服用冠心病相關藥物，做到個體化手術及藥物治療，爭取在PCI術后重建冠狀動脈血運的同時，降低ISR的發生率。近年來，各種涂層支架、冠狀動脈內放射治療、基因治療以及口服藥物治療為解決ISR 提供了各種方法，相信隨著對ISR不斷的深入研究，基礎醫學以及臨床醫學的不斷進步，新藥物以及新技術的不斷發展，會為ISR的發生提供更好的解決方案。

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（本文編輯 郭懷印）

基金項目 山西省重點研發計劃項目（No.201903D321179）；山西省衛生健康委員會科研項目（No.2021146）

通訊作者 高宇平，E-mail：3165494056@qq.com

引用信息 陳海濤，郭繼強，高宇平.高同型半胱氨酸病人藥物洗脫支架植入術后支架內再狹窄的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2025，23（3）：397-400.