陰道微生態(tài)與人乳頭瘤病毒的研究進(jìn)展

[摘要]"人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）感染被認(rèn)為是宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素。陰道微生態(tài)受生理和局部環(huán)境變化影響而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。當(dāng)陰道微生態(tài)平衡被致病因素打破時(shí)，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)隨之升高，進(jìn)而引發(fā)宮頸病變。本文綜述陰道微生態(tài)在正常狀況下及HPV感染、宮頸病變、宮頸切除等情況下的特征，旨在為相關(guān)疾病的臨床診療提供理論依據(jù)和策略參考。

[關(guān)鍵詞]"陰道微生態(tài)；人乳頭瘤病毒；宮頸上皮內(nèi)瘤變；宮頸癌

[中圖分類號(hào)]"R711""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.031

1""人乳頭瘤病毒感染

高危型人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）持續(xù)感染是宮頸癌前病變及宮頸癌發(fā)生的必要條件。宮頸發(fā)生癌變的過程中，HPV感染是最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。女性感染高危型HPV的概率超過70%，但發(fā)展為宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical"intraepithelial"neoplasia，CIN）或?qū)m頸癌的女性不到10%。這主要是因?yàn)榇蠖鄶?shù)女性感染HPV是暫時(shí)性的，機(jī)體能在一定時(shí)間內(nèi)自行清除病毒。但少量持續(xù)HPV感染可逐漸進(jìn)展為CIN，甚至進(jìn)展為宮頸癌[1]。因此，清除HPV是宮頸癌預(yù)防與治療的關(guān)鍵措施。

2""宮頸HPV的清除方法

宮頸HPV的治療方法多樣，包括物理治療、藥物治療和手術(shù)治療。物理治療手段包括冷凍治療、激光治療、光動(dòng)力治療、微波治療、聚焦超聲治療和臭氧治療。藥物治療包括免疫調(diào)節(jié)劑或增強(qiáng)劑、配體-受體類藥物、基因治療藥物及其他藥物[2]。手術(shù)治療包括宮頸錐切術(shù)、宮頸環(huán)形電切術(shù)、子宮全切術(shù)。值得注意的是，大多數(shù)HPV感染的治療藥物通過陰道給藥。然而，長期陰道給藥可改變陰道微環(huán)境，造成陰道微生態(tài)失衡，這對(duì)HPV的清除是不利的。宮頸HPV感染的治療需要綜合考慮病變程度、患者狀況及治療的可行性，同時(shí)也要注意維持患者的陰道微生態(tài)平衡，提高治療效果。

3""陰道微生態(tài)

3.1""正常陰道微生態(tài)

陰道微生態(tài)是由多種微生物構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)，微生物生存于陰道側(cè)壁黏膜上，其伴隨著陰道生理狀態(tài)、局部環(huán)境的變化而動(dòng)態(tài)更替。在健康育齡女性中，乳桿菌是陰道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群，其存在有助于健康微生態(tài)環(huán)境的維持。良好的陰道微生態(tài)中的生物種類多樣性較低，微生態(tài)環(huán)境處于較為穩(wěn)定和平衡的狀態(tài)。正常陰道微生態(tài)特征如下：菌群的密集度和多樣性為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，優(yōu)勢(shì)菌為乳桿菌，陰道pH值維持在3.8～4.5，乳桿菌功能正常（如過氧化氫分泌正常），炎癥反應(yīng)指標(biāo)如白細(xì)胞酯酶呈陰性[3]。當(dāng)菌群的密集度、多樣性、優(yōu)勢(shì)菌、炎癥反應(yīng)指標(biāo)、pH值和乳桿菌功能中的任意一項(xiàng)指標(biāo)改變時(shí)，微生態(tài)則處于失衡狀態(tài)[3]。

良好的陰道微生態(tài)與乳桿菌活性、真菌多樣性和細(xì)菌運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)。乳桿菌通過2種機(jī)制抵御病原體：①利用其較強(qiáng)的上皮細(xì)胞黏附能力與病原菌競(jìng)爭(zhēng)生存空間和營養(yǎng)，從而阻止病原菌的定植；"""②產(chǎn)生保護(hù)性抗菌化合物，包括細(xì)菌素樣物質(zhì)、生物表面活性劑、過氧化氫和乳酸，從而抑制病原菌的生長。因此，健康的陰道菌群是以乳桿菌為主導(dǎo)的微生物群落[4]。

基于優(yōu)勢(shì)菌種，可將陰道微生物群落劃分為5種不同的群落狀態(tài)類型（community"state"type，CST）。其中，4種類型以乳桿菌為主，分別為卷曲乳桿菌（CST-Ⅰ）、格氏乳桿菌（CST-Ⅱ）、惰性乳桿菌（CST-Ⅲ）和詹氏乳桿菌（CST-Ⅴ）。第5種類型則表現(xiàn)為乳桿菌缺失，由厭氧菌組成，通常被稱為非乳桿菌主導(dǎo)狀態(tài)，表現(xiàn)為高多樣性狀態(tài)的異質(zhì)性菌群[5]。HPV持續(xù)感染的陰道微生態(tài)不以乳桿菌為主，且細(xì)菌多樣性更高。Norenhag等[6]研究表明，與卷曲乳桿菌相比，惰性乳桿菌與HPV感染和宮頸病變的存在風(fēng)險(xiǎn)更高有關(guān)。

3.2""異常陰道微生態(tài)

3.2.1""HPV感染后的陰道微生態(tài)""一旦上皮細(xì)胞受到感染，病毒可在細(xì)胞質(zhì)中持續(xù)存在或整合到宿主基因組中。當(dāng)HPV處于游離非整合狀態(tài)時(shí)，可出現(xiàn)低級(jí)別病變。當(dāng)病毒整合到人基因組時(shí)，可發(fā)生高級(jí)別病變，甚至出現(xiàn)癌變[7]。感染早期，患者對(duì)致癌HPV亞型具有易感性，這由宿主免疫系統(tǒng)所決定。病毒整合入宿主基因組中可破壞病毒結(jié)合蛋白E1和E2的開放讀碼框，因而導(dǎo)致病毒癌蛋白E6和E7轉(zhuǎn)錄調(diào)控的喪失，引起癌蛋白過度表達(dá)[8]。

在HPV陽性細(xì)胞中，癌蛋白E7通過誘導(dǎo)核因子κB必需調(diào)節(jié)因子降解及后續(xù)p65胞質(zhì)隔離削弱促炎誘導(dǎo)固有肽的表達(dá)。同時(shí)，E7通過與酪蛋白激酶1和β-轉(zhuǎn)錄重復(fù)包含蛋白相互作用，抑制E-鈣黏著蛋白的表達(dá)，影響β-catenin的穩(wěn)定性和功能。因此，作為乳桿菌氨基酸來源的防御肽的表達(dá)被β-catenin靶基因c-Myc顯著抑制。防御肽為乳桿菌提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)。防御肽對(duì)淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞具有較好的趨化能力，其分泌的減少將極大地幫助病毒逃避宿主免疫。因此，HPV的持續(xù)存在導(dǎo)致乳酸菌減少及后續(xù)免疫逃逸引起陰道菌群失衡[9-10]。陰道微生物群通過多種機(jī)制影響宮頸癌進(jìn)展。Ilhan等[11]研究表明，雖然短暫炎癥對(duì)病毒清除至關(guān)重要，但長期的促炎狀態(tài)可導(dǎo)致組織損傷、免疫細(xì)胞浸潤，進(jìn)而釋放活性氧和其他潛在致癌物質(zhì)。

氧化應(yīng)激是指活性氧和活性氮的生成量超過機(jī)體自身的抗氧化防御系統(tǒng)所能清除的能力，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和功能障礙。活性氧和活性氮也是炎癥、感染和免疫反應(yīng)的產(chǎn)物[12]。由于陰道微生物群中包含需氧菌，這意味著在這一環(huán)境中活性氧和活性氮的常規(guī)產(chǎn)生是自然發(fā)生的[13]。研究推測(cè)活性氧與HPV在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮協(xié)同作用；或活性氧與HPV相互作用，激活或抑制HPV自身的分子功能[14]。氧化應(yīng)激可通過產(chǎn)生活性氧和活性氮增強(qiáng)慢性炎癥，進(jìn)而增加HPV的致癌性。HPV持續(xù)感染患者陰道微生態(tài)以奇異菌屬比例較高[15]。奇異菌屬可激活核因子κB、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白3α[11]。Moscicki等[16]進(jìn)一步揭示HPV清除與陰道微生態(tài)之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)HPV的清除和維持HPV陰性狀態(tài)往往需要較高的炎癥環(huán)境，在HPV16型感染女性患者中，陰道微生態(tài)菌群狀態(tài)呈現(xiàn)極大的不穩(wěn)定性，易從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)換為另一種狀態(tài)。使用益生菌調(diào)節(jié)和穩(wěn)定陰道微生物群落有助于HPV持續(xù)性感染患者HPV的清除。因此，HPV感染、陰道微生物群失衡和氧化應(yīng)激之間存在復(fù)雜的相互作用，這些因素共同促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)展。維持陰道微生物群的平衡對(duì)預(yù)防HPV感染和宮頸癌的發(fā)展至關(guān)重要。

3.2.2""宮頸病變下的陰道微生態(tài)""無論宮頸病變患者是否伴有HPV感染，其陰道微生態(tài)都處于失衡狀態(tài)。與健康女性相比，在宮頸病變患者的陰道微生物群落中，優(yōu)勢(shì)乳桿菌的數(shù)量減少，菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，且這種失調(diào)隨著疾病嚴(yán)重程度的增加進(jìn)一步加劇[17]。研究顯示在HPV陽性但未發(fā)生宮頸病變的女性患者中，盡管患者體內(nèi)存在HPV，但其陰道微生態(tài)環(huán)境仍處于正常狀態(tài)，這可能解釋為何此類患者并未發(fā)展為宮頸病變。相對(duì)地，在HPV陰性宮頸病變患者中，盡管沒有HPV感染，但如果其陰道微生態(tài)嚴(yán)重失衡，同樣面臨宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)。上述研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)陰道微生態(tài)平衡對(duì)女性宮頸健康的重要性[17]。研究證實(shí)CIN不是導(dǎo)致陰道微生態(tài)變化的因素，而陰道微生態(tài)可能是與CIN發(fā)展相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素[18]。此外，宮頸病變的嚴(yán)重程度與陰道微生態(tài)菌群失調(diào)的程度呈正相關(guān)，表明菌群失調(diào)可能是宮頸病變進(jìn)展的促進(jìn)因素之一。

3.2.3""宮頸病變切除術(shù)后的陰道微生態(tài)""盡管切除病變組織，但接受CIN切除術(shù)治療患者的HPV感染率仍高于宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示正常的女性。Mitra等[19]研究發(fā)現(xiàn)CIN女性患者具有更高比例的乳桿菌耗竭的陰道微生物群，但在宮頸病變切除前后，陰道微生態(tài)及其微生物的豐度與多樣性比較并無差異，這可解釋為何宮頸病變切除術(shù)后的患者仍面臨高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。張菲菲等[20]研究證實(shí)環(huán)形電切術(shù)術(shù)后HPV持續(xù)感染與陰道微生態(tài)失衡有一定的關(guān)系，維持陰道微生態(tài)平衡有利于HPV清除。患者在接受手術(shù)前后，其陰道微生態(tài)并沒有顯著變化，但可觀察到特定細(xì)菌類群發(fā)生變化。生殖道普雷沃菌被認(rèn)為是細(xì)菌性陰道病和涉及生物膜形成的多樣性豐富模型中的早期定植者。生殖道普雷沃菌為次級(jí)定植者如奇異菌屬和纖毛菌屬的定植鋪平道路。這解釋了女性患者接受CIN局部治療后，HPV感染、CIN復(fù)發(fā)及宮頸癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加的原因[19]。

4""陰道乳桿菌

Palma等[21]研究發(fā)現(xiàn)長期使用陰道乳桿菌制劑患者相比短期使用者，其HPV清除率及宮頸細(xì)胞學(xué)異常改變率更高，表明使用益生菌有助于陰道微生物群平衡的恢復(fù)，有利于控制HPV感染。Verhoeven等[22]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸病變的女性患者每天飲用含有干酪乳桿菌的益生菌飲料可提高HPV清除率，盡管與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但益生菌組清除細(xì)胞學(xué)異常的概率是對(duì)照組的2倍。Dellino等[23]和Ou等[24]也得出相似結(jié)論?？诜闂U菌相關(guān)制劑可降低患者宮頸細(xì)胞學(xué)涂片的不滿意率，這可能與益生菌通過腸道轉(zhuǎn)移到陰道，進(jìn)而改變和維持陰道微生態(tài)平衡有關(guān)[24]。益生菌的作用機(jī)制可能涉及其通過腸道移動(dòng)到陰道，改變陰道pH值，恢復(fù)陰道正常菌群結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)免疫力。其中增強(qiáng)免疫力對(duì)HPV的清除尤為重要，因?yàn)镠PV的清除主要依賴于機(jī)體自身的免疫能力[23]。

事實(shí)上，盡管單純口服乳桿菌對(duì)促進(jìn)HPV轉(zhuǎn)陰及減少疾病復(fù)發(fā)方面的作用存在一定的局限性，但研究表明采用多途徑給藥策略可能有助于提高治療效果。然而，這一假設(shè)需要通過進(jìn)一步的科學(xué)研究予以驗(yàn)證，以明確益生菌的使用方式、劑量和時(shí)間對(duì)陰道微生態(tài)和HPV感染狀態(tài)的具體影響。在陰道用乳桿菌對(duì)宮頸病變患者術(shù)后HPV轉(zhuǎn)歸影響方面，安紅梅等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變患者接受宮頸環(huán)形電切術(shù)或?qū)m頸冷刀錐切術(shù)后，應(yīng)用陰道乳桿菌治療并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰道乳桿菌組的HPV轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)后患者使用陰道乳桿菌可改善術(shù)后陰道流血情況、縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，并縮短陰道流血持續(xù)時(shí)間[26-27]。

5""小結(jié)

綜上，陰道乳桿菌對(duì)改善陰道微生態(tài)，提高宮頸局部免疫力起重要作用。陰道微生態(tài)與HPV及宮頸病變密切相關(guān)。對(duì)陰道微生態(tài)紊亂患者，應(yīng)盡早重建陰道微生態(tài)平衡，提高宮頸局部免疫力，這對(duì)CIN和宮頸癌的預(yù)防具有重要意義。維持陰道微生態(tài)平衡對(duì)預(yù)防HPV感染和宮頸病變至關(guān)重要。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–27）

（修回日期：2024–12–17）