孟德爾隨機化在精神分裂癥病因中的研究進展

[摘要]"精神分裂癥是一種以思維和感知扭曲為特征的精神障礙。與一般人群相比，患有精神分裂癥的人預期壽命降低，影響心肺和肌肉健康，心血管疾病、2型糖尿病、癌癥等風險增加。孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）分析可通過尋找暴露因素相關的遺傳變異作為工具變量，以疾病的患病風險為結局，進而探討暴露因素與結局之間的因果關系。MR分析不僅可有效控制潛在的混雜因素，還能研究疾病與疾病之間的因果關聯(lián)，目前已被廣泛應用于醫(yī)學各領域研究。本文通過系統(tǒng)總結MR分析在精神分裂癥中的研究進展，為改善精神分裂癥患者疾病預后提供科學依據。

[關鍵詞]"孟德爾隨機化；精神分裂癥；疾病預后

[中圖分類號]"R749.3""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.033

精神分裂癥是一種毀滅性的精神疾病，影響著世界上約1%的人口[1]。與一般人群相比，精神分裂癥患者的預期壽命降低，心血管疾病、代謝綜合征等疾病的風險增加。精神分裂癥患者的死亡年齡為57.3～65.5歲，比一般人群早16.3～18.7歲，其常見死因為事故、自身原因或疾病[2]。流行病學研究揭示可改變的環(huán)境風險因素與精神疾病風險之間的關聯(lián)[3]。然而，這些研究易混淆測量誤差和反向因果關系，破壞因果推理。孟德爾隨機化（Mendelian"randomization，MR）分析能調查風險因素和疾病之間的因果關系[4]。近年來，精神疾病研究中的MR分析受到廣泛關注，本文通過系統(tǒng)總結MR分析在精神分裂癥中的研究進展，為改善精神分裂癥患者疾病預后、延長患者壽命提供科學依據。

1""MR分析的基本原理

推斷相關變量之間的因果關系是生物學中普遍存在的問題，簡單的回歸分析無法回答。兩個變量之間的關聯(lián)可反映因果關系，但因果關系的方向并不明確。此外，可能存在影響兩個變量并導致它們關聯(lián)（混雜）的未觀察到的因素（混雜因素）。在后一種情況下，自變量對結果的影響可能為零。即使假設的因果方向正確，如果自變量與一些未觀察到或未精確測量的混雜因素相關，那么對其因果效應的估計也可能產生偏差。MR是一種旨在無偏檢測因果效應并在可能的情況下估計其大小的技術[4]。假設暴露和結局是相關的，那么如果這種相關性的出現(xiàn)是因為暴露導致結局，那么影響暴露的任何變量也應該影響結局。推斷暴露和結局之間因果關系的關鍵是確定在已知方向上與暴露可靠關聯(lián)的工具，而遺傳效應可作為極好的工具。在全基因組關聯(lián)分析（genome-wide"association"study，GWAS）和高通量基因組技術時代，遺傳數(shù)據可用于大型良好表型研究。MR分析的基本原則與核心假設見圖1。

2""精神分裂癥與心血管疾病

患有嚴重精神疾病的人，包括精神分裂癥、雙相情感障礙和重度抑郁癥，其平均死亡率比一般人群高2～3倍，相當于預期壽命縮短10～25年[5]。冠心病是患有嚴重精神疾病患者最常見的死亡原因[5]。與普通人群相比，嚴重精神疾病患者的心血管疾病風險增加gt;50%，心血管死亡風險增加85%[6]。

注：CRP為C反應蛋白；SCZ為精神分裂癥；SNP為單核苷酸多態(tài)性；IVW為逆方差加權法

2.1""精神分裂癥與冠心病

精神分裂癥或其他精神疾病患者的心血管疾病發(fā)病率和死亡率比一般人群要高得多[6]。盡管系統(tǒng)回顧和薈萃分析隊列研究證實精神分裂癥確實與心血管疾病風險增加顯著相關，但由于冠心病的GWAS數(shù)據主要包括老年人，Veeneman等[7]對精神分裂癥和冠心病發(fā)病風險患者進行的MR分析報告陰性結果，指出共同的遺傳病因并不是精神分裂癥和冠心病之間最可能的關聯(lián)機制。有相當數(shù)量的精神分裂癥風險變異位于與心臟功能相關的基因中，如鈣通道[8]。因此，精神分裂癥與冠心病之間的因果關聯(lián)還有待進一步的研究分析。

2.2""精神分裂癥與心力衰竭

精神分裂癥患者的心血管危險因素發(fā)病較早，與一般人群相比，未來易患更嚴重的心力衰竭（heart"failure，HF）[9]。Polcwiartek等[9]對20"906例HF患者進行研究，分析他們是否因嚴重的精神疾病而存在HF風險，結果顯示精神分裂癥患者未來更有可能出現(xiàn)HF。Veeneman等[7]研究結果表明精神分裂癥顯著增加患HF的風險，解釋精神分裂癥患者的HF高患病率。提示在對精神分裂癥患者展開治療時，應避免采用易誘發(fā)HF的藥物或其他治療手段，以免導致患者發(fā)生HF。

3""精神分裂癥與腫瘤

近年來，各種研究將精神分裂癥與腫瘤聯(lián)系起來[10]。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者患腫瘤的風險高于一般人群[11]，但也有研究得出相反的結論，認為精神分裂癥患者患腫瘤風險較低，或和一般人群沒有區(qū)別[12]。關于精神分裂癥患者腫瘤風險是否降低的爭論一直在持續(xù)。既往研究表明，精神分裂癥有助于預防腫瘤。遺傳學研究表明，這兩種疾病可能共享蛋白質轉錄途徑[13]。從這個角度看，有必要從遺傳學角度研究精神分裂癥與腫瘤風險的關系。

3.1""精神分裂癥與卵巢癌

卵巢癌是女性常見的腫瘤類型，被認為是最致命的婦科腫瘤[14]。精神病基因組學研究強調，精神分裂癥與上皮性卵巢癌的發(fā)病風險增加有關[15]。此外，在亞型特異性分析中，精神分裂癥被證明與漿液性卵巢癌的發(fā)病風險增加有關[16]。Yuan等[17]通過MR分析進一步證實精神分裂癥與卵巢癌的發(fā)病風險增加有關。因此，針對女性精神分裂癥患者，還需關注其卵巢的健康狀況。

3.2""精神分裂癥與乳腺癌

乳腺癌的發(fā)病率僅次于肺癌，約占女性癌癥相關死亡人數(shù)的10.9%[18]。通過早期篩查與治療，乳腺癌死亡率正穩(wěn)步下降，乳腺癌患者的5年生存率已從1960年的63%上升到如今的接近90%[19]。然而，這些統(tǒng)計數(shù)據對精神分裂癥患者并不適用。Kaneshiro等[20]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂患者乳腺癌診斷延遲。精神分裂癥患者即使意識到腫塊，也可能因為沒有足夠的知識、害怕治療等無法告知監(jiān)護人，進而延遲診斷。一項Meta分析匯總分析16項觀察性研究，涉及427"832例精神分裂癥患者，結果顯示精神分裂癥患者的乳腺癌發(fā)病率增加25%[21]。一項Meta分析匯總12項隊列研究，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者患乳腺癌的風險增加31%[22]。抗精神病藥物誘導的高催乳素血癥、不孕、肥胖、2型糖尿病及不健康的生活方式（如吸煙、酗酒、活動不足）已被證實是女性精神分裂癥患者患乳腺癌的危險因素[23]。Byrne等[24]研究表明精神分裂癥與乳腺癌之間存在遺傳學上的關聯(lián)。Yuan等[17]通過MR分析證實精神分裂癥與乳腺癌之間的因果關聯(lián)。一些遺傳變異的水平多效性可能是這種遺傳關聯(lián)的原因，而MR分析幫助研究者更好地認識到這種潛在的遺傳關聯(lián)。

3.3""精神分裂癥與肺癌

肺癌是最常見的癌癥，也是全球癌癥相關死亡的主要原因，估計每年有200萬新發(fā)病例和176萬死亡病例[25]。既往研究表明，精神分裂癥患者的吸煙率更高，患肺癌的風險高于普通人群[26]。Zhuo等[27]匯總12項研究，共496"265例精神分裂癥患者，以確定精神分裂癥患者和普通人群的肺癌患病率是否具有差異，結果顯示精神分裂癥與肺癌發(fā)病之間的關聯(lián)缺乏確定性。事實上，之前的一項遺傳研究報告稱p53多態(tài)性的差異可能是精神分裂癥患者與肺癌風險潛在降低之間的遺傳關聯(lián)的原因[28]。精神分裂癥是否增加患肺癌的風險仍存在爭議[11，29]。進一步說明精神分裂癥與肺癌風險之間關聯(lián)的復雜性。Wootton等[30]利用MR分析證實吸煙是精神分裂癥的影響因素。Yuan等[17]利用MR分析進一步驗證精神分裂癥與肺癌發(fā)病之間的因果關聯(lián)，結果表明精神分裂癥與肺癌發(fā)病之間不存在因果關系。

3.4""精神分裂癥與甲狀腺癌

2020年全球癌癥調查的最新結果顯示，全球新發(fā)甲狀腺癌58.6萬例[31]。甲狀腺癌是甲狀腺腺體組織的惡性腫瘤。關于甲狀腺癌與精神分裂癥之間的關聯(lián)研究報道較少。Yuan等[17]通過MR分析證實精神分裂癥與甲狀腺癌之間存在因果關聯(lián)，揭示精神分裂癥與甲狀腺癌之間的病因學聯(lián)系。

4""精神分裂癥與2型糖尿病

糖尿病是一種代謝性疾病，全世界約有4.15億人患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%以上[32-34]。精神分裂癥患者的糖尿病患病率在不同的研究中有所差異。精神分裂癥患者具有較高的糖尿病患病率，約為一般人群的2～5倍[35]。精神分裂癥患者的代謝負荷，如血脂異常和胰島素抵抗等，提示精神分裂癥與糖尿病之間的遺傳相關性。MR分析可避免混雜因素的干擾，從遺傳角度解釋精神分裂癥和糖尿病之間的因果關系，還需相關研究領域的研究者們結合MR分析以更好地揭示精神分裂癥與2型糖尿病之間的因果關聯(lián)。

5""MR分析的局限性

MR能有效地減少反向因果關系和混雜變量，在流行病學研究中正成為一個越來越有用的工具，但也有其不足之處。首先，MR分析的關鍵是使用單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）作為工具變量探索暴露和結果之間的關系，即使在探索相同暴露的條件下，包括不同的SNP或不同數(shù)量的SNP時，MR分析的結果也可能不同。其次，在MR研究中偶爾會出現(xiàn)弱的工具性偏差，例如工具變量只能解釋所產生的表型的一小部分[36-37]。最后，開展MR分析的數(shù)據庫（如GWAS等）、基因工具大都來自歐美血統(tǒng)，其結果用于解釋中國人口特征的準確性有待進一步驗證和考量。

6""總結與展望

目前，精神分裂癥與疾病之間因果關聯(lián)的MR分析主要集中于上述常見疾病，仍有較大探索空間，如探索如何使用隨機效應模型、Meta分析測試和調整異質性，提高MR分析的嚴謹性；MR與隨機對照實驗的有機結合，以更加全面科學地詮釋研究變量的因果關系。MR分析也存在一些不可避免的局限性，因此未來進行MR分析時，仍需科學仔細解讀相關研究結果。盡管如此，MR分析在探討精神分裂癥與疾病之間是否存在因果聯(lián)系方面作出諸多貢獻，為臨床有效防治相關疾病提供較為可靠的參考依據。隨著更多GWAS研究的開展及人類疾病譜的不斷變化，MR分析能促進流行病學家及藥物基因組科學家的跨學科合作研究，加速精準醫(yī)學的發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] SCHULTZ"S"H，"NORTH"S"W，"SHIELDS"C"G."Schizophrenia："A"review[J]."Am"Fam"Physician，"2007，"75（12）："1821–1829.

[2] BUENO-ANTEQUERA"J，"MUNGUíA-IZQUIERDO"D."Exercise"and"schizophrenia[J]."Adv"Exp"Med"Biol，"2020，"1228："317–332.

[3] SANDERSON"E，"GLYMOUR"M"M，"HOLMES"M"V，""et"al."Mendelian"randomization[J]."Nat"Rev"Methods"Prime，"2022，"2（1）："6.

[4] DAVIES"N"M，"HOLMES"M"V，"SMITH"G"D."Reading"Mendelian"randomisation"studies："A"guide，"glossary，"and"checklist"for"clinicians[J]."BMJ，"2018，"362："k601.

[5] CORRELL"C"U，"DETRAUX"J，"De"LEPELEIRE"J，"et"al."Effects"of"antipsychotics，"antidepressants"and"mood"stabilizers"on"risk"for"physical"diseases"in"people"with"schizophrenia，"depression"and"bipolar"disorder[J]."World"Psychiatry，"2015，"14（2）："119–136.

[6] CORRELL"C"U，"SOLMI"M，"VERONESE"N，"et"al."Prevalence，"incidence"and"mortality"from"cardiovascular"disease"in"patients"with"pooled"and"specific"severe"mental"illness："A"large-scale"Meta-analysis"of"3"211"768"patients"and"113"383"368"controls[J]."World"Psychiatry，"2017，"16（2）："163–180.

[7] VEENEMAN"R"R，"VERMEULEN"J"M，"ABDELLAOUI"A，"et"al."Exploring"the"relationship"between"schizophrenia"and"cardiovascular"disease："A"genetic"correlation"and"multivariable"Mendelian"randomization"study[J]."Schizophr"Bull，"2022，"48（2）："463–473.

[8] FAN"Z，"WU"Y，"SHEN"J，"et"al."Schizophrenia"and"the"risk"of"cardiovascular"diseases："A"Meta-analysis"of"thirteen"cohort"studies[J]."J"Psychiatric"Res，"2013，"47（11）："1549–1556.

[9] POLCWIARTEK"C，"LOEWENSTEIN"D，"FRIEDMAN"D"J，"et"al."Clinical"heart"failure"among"patients"with"and"without"severe"mental"illness"and"the"association"with"long-term"outcomes[J]."Circ"Heart"Fail，"2021，"14（10）："1117–1126.

[10] ZHANG"X，"ZHAO"S，"YU"F，"et"al."Meta-analysis"of"the"correlation"between"schizophrenia"and"breast"cancer[J]."Clin"Breast"Cancer，"2019，"19（1）："E172–E185.

[11] LICHTERMANN"D，"EKELUND"J，"PUKKALA"E，"et"al."Incidence"of"cancer"among"persons"with"schizophrenia"and"their"relatives[J]."Arch"Gen"Psychiatry，"2001，"58（6）："573–578.

[12] CHOU"F"H，"TSAI"K，"SU"C，"et"al."The"incidence"and"relative"risk"factors"for"developing"cancer"among"patients"with"schizophrenia："A"nine-year"follow-up"study[J]."Schizophr"Res，"2011，"129（2-3）："97–103.

[13] BROWN"J"S."Cancer"immune"equilibrium"and"schizophrenia"have"similar"interferon-γ，"tumor"necrosis"factor-α，"and"interleukin"expression："A"tumor"model"of"schizophrenia[J]."Schizophr"Bull，"2016，"42（6）："1407–1417.

[14] GUO"J，"XIAO"Q，"GAO"S，"et"al."Review"of"Mendelian"randomization"studies"on"ovarian"cancer[J]."Front"Oncol，"2021，"11："681396.

[15] RIPKE"S，"NEALE"B"M，"CORVIN"A，"et"al."Biological"insights"from"108"schizophrenia-associated"genetic"loci[J]."Nature，"2014，"511（7510）："421.

[16] ADAMS"C"D，"NEUHAUSEN"S"L."Bi-directional"Mendelian"randomization"of"epithelial"ovarian"cancer"and"schizophrenia"and"uni-directional"Mendelian"randomization"of"schizophrenia"on"circulating"1-or"2-glycerophosphocholine"metabolites[J]."Mol"Genet，"2019，"21："100539.

[17] YUAN"K，"SONG"W，"LIU"Z，"et"al."Mendelian"randomization"and"GWAS"Meta"analysis"revealed"the"risk-increasing"effect"of"schizophrenia"on"cancers[J]."Biology，"2022，"11（9）："1345.

[18] FERLAY"J，"SOERJOMATARAM"I，"DIKSHIT"R，"et"al."Cancer"incidence"and"mortality"worldwide："Sources，"methods"and"major"patterns"in"GLOBOCAN"2012[J]."Int"J"Cancer，"2015，"136（5）："E359–E386.

[19] BERRY"D"A，"CRONIN"K"A，"PLEVRITIS"S"K，"et"al."Effect"of"screening"and"adjuvant"therapy"on"mortality"from"breast"cancer[J]."NEJM，"2005，"353（17）："1784–1792.

[20] KANESHIRO"K，"KUBO"M，"TANIGUCHI"M，"et"al."Current"status"andnbsp;problems"of"breast"cancer"treatment"with"schizophrenia[J]."Clin"Breast"Cancer，"2022，"22（4）："E399–E406.

[21] CATALA-LOPEZ"F，"SUAREZ-PINILLA"M，"SUAREZ-"PINILLA"P，"et"al."Inverse"and"direct"cancer"comorbidity"in"people"with"central"nervous"system"disorders："A"Meta-analysis"of"cancer"incidence"in"577"013"participants"of"50"observational"studies[J]."Psychother"Psychosom，"2014，"83（2）："89–105.

[22] ZHUO"C，"TRIPLETT"P"T."Association"of"schizophrenia"with"the"risk"of"breast"cancer"incidence"a"Meta-analysis[J]."JAMA"Psychiatry，"2018，"75（4）："363–369.

[23] De"HERT"M，"PEUSKENS"J，"SABBE"T，"et"al."Relationship"between"prolactin，"breast"cancer"risk，"and"antipsychotics"in"patients"with"schizophrenia："A"critical"review[J]."ACTA"Psychiat"Scand，"2016，"133（1）："5–22.

[24] BYRNE"E"M，"FERREIRA"M"A"R，"XUE"A，"et"al."Is"schizophrenia"a"risk"factor"for"breast"cancer？-Evidence"from"genetic"data[J]."Schizophr"Bull，"2019，"45（6）："1251–1256.

[25] THAI"A"A，"SOLOMON"B"J，"SEQUIST"L"V，"et"al."Lung"cancer[J]."Lancet，"2021，"398（10299）："535–554.

[26] MIYAUCHI"M，"KISHIDA"I，"SUDA"A，"et"al."Long"term"effects"of"smoking"cessation"in"hospitalized"schizophrenia"patients[J]."BMC"Psychiatry，"2017，"17（1）："87.

[27] ZHUO"C，"ZHANG"H，nbsp;GAO"X，"et"al."Lung"cancer"incidence"in"patients"with"schizophrenia："Meta-analysis[J]."Brit"J"Psychiat，"2019，"215（6）："704–711.

[28] OZBEY"U，"YUCE"H，"NAMLI"M，"et"al."Investigation"of"differences"in"p53"gene"polymorphisms"between"schizophrenia"and"lung"cancer"patients"in"the"Turkish"population[J]."Genet，"2011，"2011："483851.

[29] RAVIV"G，"LAUFER"M，"BARUCH"Y，"et"al."Risk"of"prostate"cancer"in"patients"with"schizophrenia[J]."Compr"Psychiat，"2014，"55（7）："1639–1642.

[30] WOOTTON"R"E，"RICHMOND"R"C，"STUIJFZAND"B"G，"et"al."Evidence"for"causal"effects"of"lifetime"smoking"on"risk"for"depression"and"schizophrenia："A"Mendelian"randomisation"study[J]."Psychol"Med，"2020，"50（14）："2435–2443.

[31] SUNG"H，"FERLAY"J，"SIEGEL"R"L，"et"al."Global"cancer"statistics"2020："GLOBOCAN"estimates"of"incidence"and"mortality"worldwide"for"36"cancers"in"185"countries[J]."CA"Cancer"J"Clin，"2021，"71（3）："209–249.

[32] ZHOU"B，"LU"Y，"HAJIFATHALIAN"K，"et"al."Worldwide"trends"in"diabetes"since"1980："A"pooled"analysis"of"751"population-based"studies"with"4."4"million"participants[J]."Lancet，"2016，"387（10027）："1513–1530.

[33] CHATTERJEE"S，"KHUNTI"K，"DAVIES"M"J."Type"2"diabetes[J]."Lancet，"2017，"389（10085）："2239–2251.

[34] LINDEKILDE"N，"SCHEUER"S"H，"RUTTERS"F，"et"al."Prevalence"of"type"2"diabetes"in"psychiatric"disorders："An"umbrella"review"with"Meta-analysis"of"245"observational"studies"from"32"systematic"reviews[J]."Diabetologia，"2022，"65（3）："440–456.

[35] SUVISAARI"J，"KEINANEN"J，"ESKELINEN"S，"et"al."Diabetes"and"schizophrenia[J]."Curr"Diabetes"Rep，"2016，"16（2）："16.

[36] BURGESS"S，"THOMPSON"S"G，"CHD"Genetics"Collaboration."Avoiding"bias"from"weak"instruments"in"Mendelian"randomization"studies[J]."Int"J"Epidemiol，"2011，"40（3）："755–764.

[37] YARMOLINSKY"J，"WADE"K"H，"RICHMOND"R"C，""et"al."Causal"inference"in"cancer"epidemiology："What"is"the"role"of"Mendelian"randomization？[J]."Cancer"Epidem"Biomar，"2018，"27（9）："995–1010.

（收稿日期：2024–09–14）

（修回日期：2024–12–16）