微RNA在膿毒癥相關(guān)急性腎損傷中的作用

[摘要]"膿毒癥相關(guān)急性腎損傷（sepsis-associated"acute"kidney"injury，SA-AKI）是膿毒癥患者的常見并發(fā)癥之一。根據(jù)現(xiàn)有SA-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時，其腎臟損傷已處于不可逆階段。因此，SA-AKI的早期診斷和治療對防止疾病進(jìn)一步惡化非常重要。微RNA（microRNA，miRNA）是一種非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄過程中可調(diào)節(jié)其靶基因的表達(dá)。已有研究探討miRNA作為SA-AKI的生物標(biāo)志物和治療靶點的可能性。本文總結(jié)目前關(guān)于miRNA作為SA-AKI的生物標(biāo)志物和治療靶點的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"膿毒癥相關(guān)急性腎損傷；微RNA；生物標(biāo)志物；靶點

[中圖分類號]"R692.5""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.032

膿毒癥相關(guān)急性腎損傷（sepsis-associated"acute"kidney"injury，SA-AKI）是膿毒癥患者的常見并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致膿毒癥患者預(yù)后不良的主要原因之一。微RNA（microRNA，miRNA）作為各種疾病的生物標(biāo)志物及治療靶點的研究正在不斷深入，miRNA的應(yīng)用為SA-AKI的診斷和治療帶來曙光。本文就miRNA作為SA-AKI的生物標(biāo)志物及治療靶點作如下綜述。

1""SA-AKI的生物標(biāo)志物概述

膿毒癥被定義為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的多器官功能障礙綜合征[1]。SA-AKI是膿毒癥常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病率和死亡率始終居高不下[2]。急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI）是指由多種原因引起的腎功能和/或尿量迅速下降，導(dǎo)致水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)的臨床綜合征[3]。大多數(shù)SA-AKI患者被發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展至腎小管損傷不可逆階段。因此，早期識別SA-AKI有助于提供支持性治療，避免SA-AKI進(jìn)一步發(fā)展。目前，SA-AKI以肌酐水平和尿量作為其診斷指標(biāo)，但只有超過50%的腎單位受損時，血清肌酐水平才開始升高[4]；且血清肌酐水平的變化并不具有特異性，其受肌肉量、飲食、性別、年齡、藥物和膽紅素水平等因素的影響。尿量受利尿劑、治療方法等因素影響。故基于血清肌酐水平和尿量下降的常規(guī)腎功能評估已不再適用于臨床診斷，需要更加準(zhǔn)確、快速、易獲取、可確定腎功能障礙嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[5]。腎損傷分子-1（kidney"injury"molecule-1，KIM-1）是一種含有6-半胱氨酸結(jié)構(gòu)的Ⅰ型糖蛋白。在缺血性事件發(fā)生24～48h后，該基因表達(dá)水平上調(diào)。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-18屬于IL-1家族成員，是單核/巨噬細(xì)胞和其他抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。IL-18水平在腎損傷后約6h開始上升，并在12～18h達(dá)到峰值。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil"gelatinase-"associated"lipocalin，NGAL）是與中性粒細(xì)胞明膠酶共價結(jié)合的蛋白質(zhì)。有證據(jù)表明，其可能是已知最早的腎損傷標(biāo)志物，NGAL水平升高可在腎小管損傷后3h內(nèi)出現(xiàn)，6h達(dá)到峰值[6]。金屬蛋白酶組織抑制劑-2（tissue"inhibitor"of"metalloproteinase-2，TIMP-2）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7（insulin-like"growth"factor-binding"protein-7，IGFBP-7）是細(xì)胞周期阻滯蛋白，在細(xì)胞損傷早期表達(dá)上調(diào)。TIMP-2和IGFBP-7的組合是識別AKI早期階段的指標(biāo)[6]。盡管這些生物標(biāo)志物可早期診斷SA-AKI，但使用并不廣泛，且不能作為治療靶點。因此，新的生物標(biāo)志物和治療靶點對早期診斷和預(yù)測SA-AKI的嚴(yán)重程度及治療十分必要。

2""miRNA的合成與分泌

miRNA是由19～23個核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼RNA。miRNA的合成過程復(fù)雜，需要多種轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白的作用。在合成miRNA的過程中，大部分初級miRNA由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄而來[7]。隨后，RNA聚合酶Ⅲ（Drosha）及其輔助因子DGCR8將初級miRNA切割為前體miRNA。前體miRNA通過輸出蛋白5/GTP結(jié)合蛋白Ran復(fù)合物從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)中，被RNA聚合酶Ⅲ（Dicer）進(jìn)一步切割為雙鏈miRNA。雙鏈miRNA與Argonaute蛋白相互作用，形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，最終形成成熟的單鏈miRNA。miRNA在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄加工，在細(xì)胞質(zhì)中合成，以微囊泡形式進(jìn)入循環(huán)，被分泌到血液或尿液中，作用于受體細(xì)胞，參與真核生物的轉(zhuǎn)錄，沉默其靶基因，抑制目的基因蛋白的翻譯[7]。miRNA具有保守性，在不同的組織和細(xì)胞中表達(dá)，通過靶向多個分子對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，參與廣泛的生物學(xué)過程，包括細(xì)胞生長、發(fā)育、分化和凋亡等[8]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在SA-AKI的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，miRNA已成為腎臟疾病中重要的轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控因子。

3""miRNA作為SA-AKI的生物標(biāo)志物

3.1""概述

研究表明在人體器官的特定發(fā)育階段或疾病進(jìn)展中，許多miRNA高度密集[9]；如腎皮質(zhì)密集miRNA-192[10]。在細(xì)胞外，miRNA首次在腫瘤患者血清/血漿中被發(fā)現(xiàn)[11]。miRNA可在多種體液中被檢測到，如血清、唾液、淚液和尿液等[12]。在器官受損過程中，miRNA通常被釋放到生物體液中[13]。細(xì)胞外miRNA在室溫和pH變化及多次凍融循環(huán)下也可長期穩(wěn)定存在[14-16]。因此，血液或尿液中的miRNA可作為潛在的生物標(biāo)志物，為腎臟疾病的診斷提供新的方法和思路[17]。

3.2""研究進(jìn)展

Aomatsu等[18]研究證實miR-5100上調(diào)可通過調(diào)節(jié)多種凋亡途徑部分抑制SA-AKI進(jìn)展，miR-5100可作為SA-AKI的生物標(biāo)志物。miR-210、miR-494的高表達(dá)與患者尿素氮、血清肌酐水平、胱抑素C水平呈正相關(guān)，miR-205低水平表達(dá)與其呈負(fù)相關(guān)。在SA-AKI生存者中，miR-210、miR-494表達(dá)水平顯著降低，miR-205表達(dá)水平升高。miR-210、miR-494對SA-AKI的診斷發(fā)揮作用，miR-205是SA-AKI的獨立危險因素[19]。另有研究證明miR-29a在SA-AKI中的表達(dá)水平降低[20]；且miR-29a、miR-10a-5p二者聯(lián)合對預(yù)測SA-AKI患者28d生存率有較高的臨床價值[21]。朱先華[22]研究發(fā)現(xiàn)血清miR-10a在SA-AKI患者中表達(dá)升高，可預(yù)測SA-AKI預(yù)后。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)尿液中的miR-26b在SA-AKI患者中升高，其診斷SA-AKI的特異性可達(dá)75%、敏感度可達(dá)90.8%，可用于診斷SA-AKI并反映疾病的嚴(yán)重程度。與非SA-AKI個體相比，SA-AKI患者的血清和尿液中miR-22-3p表達(dá)水平降低，可作為SA-AKI患者28d生存率的預(yù)測生物標(biāo)志物[24]。另有研究證明，與非SA-AKI患者相比，SA-AKI患者的miR-574-5p表達(dá)上調(diào)較少，且與腎損傷生物標(biāo)志物相關(guān)，故血清miR-574-5p可能成為預(yù)測SA-AKI的生物標(biāo)志物[25]。

3.3""局限性

多項研究證明miRNA可作為SA-AKI早期診斷的特異性生物標(biāo)志物，也可用以預(yù)測患者預(yù)后。但將miRNA用于臨床仍存在局限性。如miRNA可穩(wěn)定地存在于各種體液中，但不同體液的miRNA檢測結(jié)果可能存在差異。因此需進(jìn)一步研究確定不同體液中miRNA是否均可作為SA-AKI的生物標(biāo)志物。

4""miRNA作為SA-AKI的治療靶點

4.1""miRNA在SA-AKI發(fā)病機(jī)制的概述

目前普遍認(rèn)為SA-AKI的主要發(fā)病機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡等。研究表明miRNA不僅參與SA-AKI的發(fā)生發(fā)展，還可調(diào)節(jié)膿毒癥各個階段[26-29]。

4.2""miRNA在SA-AKI炎癥反應(yīng)與細(xì)胞凋亡機(jī)制中的作用

SA-AKI的發(fā)病機(jī)制與腎臟血流動力學(xué)異常、炎癥損傷及細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。在脂多糖（lipopo-"lysaccharides，LPS）誘導(dǎo)的SA-AKI中，miR-128-3p靶向神經(jīng)纖毛蛋白-1基因降解，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤，增加炎癥因子表達(dá)，降低腎細(xì)胞活力，增加細(xì)胞凋亡[30]。在SA-AKI患者中，miR-34b-5p表達(dá)水平升高，水通道蛋白2（aquaporin"2，AQP2）是miR-34b-5p的下游靶標(biāo)，miR-34b-5p可抑制AQP2表達(dá)，促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[31]。

迄今為止，除上述致病性miRNA外，也有許多miRNA被證明對SA-AKI有保護(hù)作用。Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)miR-132-3p過表達(dá)可靶向抑制KIM-1，抑制腎細(xì)胞凋亡和炎癥進(jìn)展，從而對膿毒癥小鼠發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。Luo等[33]研究證實miR-942-5p在LPS處理的HK-2細(xì)胞中表達(dá)水平降低，miR-942-5p過表達(dá)可靶向叉頭框O3（forkhead"box"O3，F(xiàn)OXO3），抑制LPS誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞炎癥反應(yīng)和凋亡。在LPS誘導(dǎo)的SA-AKI小鼠腎臟中，notch受體3（notch"receptor"3，NOTCH3）表達(dá)水平上升，miR-201-5p表達(dá)水平下降，miR-201-5p通過抑制LPS激活Toll樣受體4信號通路，保護(hù)腎細(xì)胞，抑制凋亡和炎癥反應(yīng)[34]。

miR-21是AKI中被研究得最多的miRNA之一。Xu等[35]發(fā)現(xiàn)miR-21具有雙重效應(yīng)，參與不同病理生理過程。Fu等[36]研究表明miR-21過表達(dá)可通過調(diào)節(jié)第10號染色體上缺失與張力蛋白同源的磷酸酶/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路對膿毒癥誘導(dǎo)的腎細(xì)胞凋亡發(fā)揮保護(hù)作用。Yang等[37]發(fā)現(xiàn)在LPS誘導(dǎo)的腎臟組織中母系表達(dá)基因3（maternally"expressed"gene"3，MEG3）表達(dá)上調(diào)，MEG3在細(xì)胞中作為miR-21的競爭內(nèi)源性RNA發(fā)揮作用，抑制MEG3可減輕LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，miR-21可通過靶向程序性細(xì)胞死亡蛋白4（programmed"cell"death"protein"4，PDCD4）抑制細(xì)胞凋亡，MEG3/miR-21/PDCD4軸可作為SA-AKI的治療靶點。

4.3""miRNA在SA-AKI焦亡機(jī)制中的作用

焦亡是由識別病原體相關(guān)分子模式、損傷相關(guān)分子模式和炎癥因子引起的熱死亡，是膿毒癥休克和組織損傷進(jìn)展相關(guān)程序性壞死的最重要形式。研究發(fā)現(xiàn)硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting"protein，TXNIP）是miR-93-5p的直接靶標(biāo)，miR-93-5p直接調(diào)控TXNIP影響腎上皮細(xì)胞焦亡，為治療SA-AKI提供新靶點[38]。此外，有研究證實miR-30c-5p通過TXNIP負(fù)調(diào)控NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like"receptor"thermal"protein"domain"associated"protein"3，NLRP3）信號通路相關(guān)的焦亡和SA-AKI損傷，表明該軸可能是SA-AKI患者的治療靶點[39]。關(guān)于更多miRNA在SA-AKI細(xì)胞焦亡機(jī)制中的作用仍需進(jìn)一步實驗證明。

4.4""miRNA在SA-AKI氧化應(yīng)激機(jī)制中的作用

膿毒癥以全身炎癥和活性氧產(chǎn)生增加為特征，同時釋放一氧化氮與超氧化物反應(yīng)，形成活性氮。活性氧和活性氮可降低一氧化氮的生物利用度，介導(dǎo)腎臟微循環(huán)異常，導(dǎo)致局部組織缺氧和線粒體功能障礙，從而啟動細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致AKI。miR-"214-5p可加重LPS誘導(dǎo)的炎癥和氧化應(yīng)激，其拮抗劑可通過抑制氧化應(yīng)激減輕SA-AKI，miR-214-5p是SA-AKI治療的靶點[40]。

5""結(jié)論

本文總結(jié)miRNA在SA-AKI中的作用。越來越多的證據(jù)提示miRNA在早期診斷SA-AKI方面具有潛力。另外，miRNA參與SA-AKI的發(fā)生發(fā)展，在保護(hù)性和致病性方面發(fā)揮作用，為SA-AKI的治療提供新的方向。然而仍需進(jìn)一步的實驗以確定miRNA的治療效果，并保證miRNA治療SA-AKI的安全性和有效性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–10）

（修回日期：2024–12–10）