熱射病中線粒體受損機制及其保護措施的研究進展

[摘要]"熱射病是指暴露于熱環境或劇烈運動等熱損傷因素所致機體體溫調節功能失衡，以高熱、核心體溫迅速升高（gt;40℃）、全身炎癥反應、中樞神經系統功能紊亂及多器官功能衰竭為特征的嚴重急性熱致疾病。研究發現熱射病的主要病理機制是熱應激繼發激活的全身炎癥反應，而線粒體在控制炎癥反應方面起重要作用。本文就熱射病中線粒體受損相關機制進行綜述，并探討其保護機制，以期為熱射病的實驗研究及臨床預防和治療提供理論支撐。

[關鍵詞]"熱射病；線粒體；熱應激；受損機制；保護措施

[中圖分類號]"R459.7""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.030

熱射病又稱重癥中暑，是暴露于熱環境或劇烈運動等熱損傷因素所致機體體溫調節功能失衡，以高熱、核心體溫迅速升高（gt;40℃）、全身炎癥反應、中樞神經系統功能紊亂（如譫妄、抽搐或昏迷等）及多器官功能衰竭（如肝臟、腸道、肺等）為特征的嚴重急性熱致疾病，具有很高的病死率[1-2]。熱射病是最嚴重的熱致疾病類型，目前其致病機制尚不清楚，多認為由熱相關細胞毒性、炎癥和彌散性血管內凝血之間的復雜相互作用所致[3]。熱應激繼發激活的全身炎癥反應綜合征（systemic"inflammatory"response"syndrome，SIRS）被認為是熱射病發生的主要病理機制。線粒體在控制炎癥反應方面起重要作用。線粒體的多種成分和代謝產物在釋放到胞質或細胞外環境時，可起到破壞相關分子模式和促進炎癥的作用[4]。隨著全球氣候持續變暖，熱浪襲擊強度和頻率增加，熱射病的發病率和死亡率呈逐年上升趨勢，對公共健康形成災難性威脅，已成為21世紀備受關注的公共衛生應急突發事件之一[5]。本文就熱射病中線粒體受損的相關機制進行探討，以期為熱射病的臨床預防、治療及基礎研究提供一定的理論支撐。

1""熱射病的病理生理過程

熱射病起病隱匿，進展迅速，主要包括經典型熱射病、非勞力性熱射病和勞力性熱射病。經典型熱射病最常見于嬰幼兒、老年人、慢性基礎疾病患者。患者被動暴露于熱環境中，體溫調節功能障礙導致散熱減少，進而引起熱射病。勞力性熱射病多發生于高強度或長時間體育鍛煉期間或之后，高強度體力活動致內源性產熱過多，進而引起熱射病，患者伴有中樞神經紊亂和不同水平的橫紋肌溶解，高死亡率和高橫紋肌溶解發生率是勞力性熱射病的特征，威脅患者生命[6]。橫紋肌溶解是熱射病的嚴重并發癥，與線粒體異常、炎性肌病、糖脂代謝異常有關，最終導致急性腎衰竭。除高溫外，缺氧和氧化損傷也是導致熱射病的原因。高溫和缺氧均可損害線粒體功能，加重機體缺氧，導致病情進一步惡化[7]。脫水是熱射病的主要威脅，可導致低血容量，增加滲透壓、血液黏度和微循環損傷[8]。即使水合作用保持不變，宿主對熱應激的炎癥和凝血反應也會導致熱相關疾病的發生。研究表明微血管損傷、血栓形成、炎癥及細胞凋亡共同參與熱射病的復雜病理生理過程[7，9]。SIRS是熱射病發生的主要病理機制，也是多器官功能衰竭和死亡的關鍵機制。

2""熱射病的熱應激狀態對各臟器線粒體受損的影響

2.1""熱射病中線粒體受損機制

線粒體是眾所周知的多重任務細胞器，通過參與能量供應、細胞死亡和存活信號傳導、鐵和鈣緩沖、活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）的生成等多過程維持細胞的生物動力學，是細胞新陳代謝和平衡的基礎[10]。炎癥通常由免疫細胞和非免疫細胞表達的模式識別受體（pattern"recognition"receptor，PRR）激活引起。線粒體在控制炎癥中發揮重要作用，這可能與以下機制有關：線粒體被廣泛認為是祖先α-變形菌門（現代革蘭陰性菌的祖先）的進化殘留物，且一些線粒體成分與細菌分子有相當大的相似性，這提示其可能作為PRR配體發揮作用。線粒體具有內線粒體膜和外線粒體膜，共同提供一個雙層控制層，將線粒體損傷相關分子模式（damage-"associated"molecular"pattern，DAMP）與其同源PRR分離。線粒體在調節性細胞死亡（regulated"cell"death，RCD）的凋亡和壞死形式的控制中發揮重要作用，RCD最終涉及不可逆的線粒體通透化。因此，在無法適應細胞應激的情況下，線粒體為DAMP再分布、PRR信號傳導和炎癥提供獨特平臺，最終目標是誘導固有和適應性免疫應答，支持機體內穩態[4，10]。上述機制支持線粒體在炎癥反應中具有重要意義的說法。線粒體損傷通常包括線粒體形態學損傷、鈣和ROS增加、線粒體膜電位降低等。線粒體功能障礙與代謝綜合征、神經系統疾病、腫瘤、心血管疾病、傳染病及多種炎性疾病有關[11]。熱射病多器官功能障礙與SIRS緊密相關，因此，其對各臟器線粒體受損機制尤為重要。

2.2""熱射病對各臟器線粒體受損影響

2.2.1""熱射病對肝臟線粒體受損影響""肝臟在體內發揮重要作用，包括維持能量代謝平衡、合成膽汁、儲存糖原、清除毒素等[12]。大量肝細胞的病理改變與熱射病的發病機制直接相關，包括炎癥反應和細胞死亡[13]。在熱射病期間，機體產生大量高活性分子，如ROS和活性氮，破壞熱氧化應激的平衡。這種破壞導致肝細胞的直接和間接損傷。ROS可通過改變蛋白質、血脂和DNA等分子的結構和功能發揮損壞作用，影響整體細胞功能。細胞外生成的ROS可引起蛋白酶損傷。抗蛋白酶是控制和調節蛋白水解酶的蛋白質。蛋白酶屏障的破壞不僅會破壞蛋白酶的平衡，還通過在損傷部位不受控制的蛋白水解作用促進組織的破壞。此外，機體的氧化還原反應大多發生在線粒體中。線粒體是ROS的主要來源和靶點，線粒體功能障礙是熱射病介導病理學的特征之一。在熱射病之后，氧化損傷增加可加重線粒體損傷，可導致ROS水平增加。過量生產ROS會損害線粒體膜，損害細胞能量供應，并導致肝細胞損傷。選擇性清除線粒體損傷已被認為是線粒體質量控制和線粒體ROS的重要響應。吞噬體是清除功能失調線粒體的最重要機制，其功能障礙可導致線粒體損傷積累、ROS過多釋放等。肝損傷和難治性肝衰竭是熱射病常見的致命并發癥。越來越多的動物實驗證明，直接熱損傷、炎癥反應和氧化應激可造成肝臟損傷，嚴重者可造成肝細胞壞死[14-16]。改善氧化應激和炎癥反應對控制和治療熱休克性肝損傷至關重要[17]。研究表明氧化應激和炎癥在熱射病誘導的凋亡中起重要作用，主要包括死亡受體途徑和線粒體途徑。死亡受體途徑是由腫瘤壞死因子受體超家族等跨膜受體介導的凋亡過程。受體與其特定配體結合后，酶級聯反應被激活。在線粒體途徑中，過量的ROS可導致線粒體膜滲透性增加，細胞色素C轉移到細胞質中與凋亡蛋白酶激活因子-1結合，啟動酶級聯反應，并導致胱天蛋白酶-3的激活及隨后的凋亡[16]。研究證實線粒體自噬在肝臟穩態的調節中起至關重要的作用[17]。線粒體自噬受損促發多種肝臟病理，包括藥物性肝損傷、肝臟缺血再灌注損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和病毒性肝炎等。肝臟線粒體自噬增加，與細胞死亡增加、聚集性肝損傷密切相關。在熱射病處理的肝細胞中，影響線粒體完整性和功能的調控途徑p53被證實被有效激活。p53可通過胞質效應限制自噬激活[18]；但p53控制線粒體內平衡的準確機制仍不清楚。

2.2.2""熱射病對胃腸道線粒體受損影響""與其他器官相比，腸道對熱壓力更敏感。腸道損傷可發生在熱射病早期階段。腸道是最大的細菌和內毒素“儲存庫”。細菌及其代謝物、腸道內的內毒素刺激炎癥細胞因子的“有效”釋放。腸道炎癥導致一系列系統性炎癥的擴大，引起腸道形態和腸道屏障功能的改變[19]。熱射病所致腸道上皮損傷與細胞的氧化應激、腸道完整性破壞、促炎性細胞因子增加相關。臨床及病理研究顯示，持續高溫可對胃腸道造成結構性和功能性損害，導致患者出現嘔吐、腹瀉或腸內營養不良，熱射病患者持續的腸道炎癥和損傷程度與患者預后密切相關[20-21]。熱射病引起的腸道損傷在熱射病的發病機制和病理生理學中起關鍵作用。腸道黏膜屏障損傷及炎癥機制與線粒體有關[22]。研究表明維持腸道上皮細胞黏膜屏障功能的完整性取決于能量供應，而線粒體功能可能是保護腸道上皮細胞黏膜屏障功能的關鍵。腸上皮線粒體自噬失調是腸內免疫功能障礙和炎癥過程的主要易感因素，外界刺激或基因突變可能是線粒體功能障礙和線粒體自噬失調的易感因素，影響正常細胞代謝，導致腸上皮通透性增加。腸上皮線粒體功能障礙也可由炎癥反應加重引起[23]。線粒體融合、裂變和生物發生之間的動態變化對線粒體內平衡至關重要。線粒體動力學損害可導致異常ROS的產生和釋放，產生線粒體DNA，能量代謝發生紊亂，刺激炎癥因子和炎癥體，進而激活炎癥相關途徑。線粒體的不平衡狀態可導致腸胃功能障礙，并導致炎癥因子的表達，加劇腸道炎癥[23]。此外，ROS在腸胃疾病中起重要作用，線粒體是ROS的主要來源，長時間氧化應激可降低線粒體的生物學功能及內平衡，促進細胞損傷，并導致細胞死亡[24]。因此，強調線粒體功能受損在熱射病胃腸中的作用機制可顯著改善熱射病患者的腸道形態及屏障功能。

2.2.3""熱射病對肺線粒體受損影響""肺具有許多毛細血管網絡環繞肺泡，是肺中散熱和換氧的最重要器官。在熱射病中，肺是最早受影響和受傷害的器官之一。因肺結構特殊，肺功能受損可進一步誘發和促進其他重要組織和器官的損傷，如缺氧[25]。在熱射病大鼠模型研究中，肺組織基因譜結果提示，反應基因多與炎癥和氧化應激相關，表明全身炎癥反應仍是熱射病中肺受損的主要機制[26]。急性肺損傷（acute"lung"injury，ALI）是熱射病常見的并發癥，也是直接致死原因。證據表明線粒體功能失調可擾亂肺泡上皮細胞和巨噬細胞的代謝適應能力，導致各種肺部疾病，如ALI、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、哮喘、肺動脈高壓、特發性肺纖維化[27]。靠近肺上皮氣道腔腔內流質中的肺泡巨噬細胞（alveolar"macrophage，AM）負責專門清除細胞碎片并改善炎癥，異常線粒體活動的功能障礙性肺泡巨噬細胞被視為導致危急肺部炎癥的原因。研究表明轉移線粒體成分、改善肺泡巨噬細胞線粒體的完整性和功能、促進線粒體向抗炎表型轉變可緩解ALI，提示線粒體在ALI中發揮積極作用[28]。鐵死亡是一種新定義的具有鐵依賴性的程序性細胞死亡方式，具有脂質依賴性和鐵依賴性。線粒體形態的改變是鐵死亡的主要特征，包括線粒體膜致密并伴隨體積變小、外膜破裂及線粒體嵴的減少或消失[29]。研究表明鐵死亡在膿毒性ALI中發揮致病作用，與該疾病的發生發展緊密相關[30-31]。

2.2.4""熱射病對腎臟線粒體受損影響""腎損傷是熱射病多器官損傷的特征之一。急性腎損傷（acute"kidney"injury，AKI）是熱射病常見的并發癥之一，可迅速發展為急性腎衰竭，患者死亡率高。肝功能障礙、肝功能衰竭也可伴隨AKI。血清肌酐是評估AKI的重要指標，其表達水平受年齡、性別、肌肉質量、飲食和營養狀況等非腎因素影響。熱射病可通過多種方式引起腎臟疾病，包括高溫和運動所致橫紋肌溶解，進而引起急性腎小管損傷等[32]。熱射病患者腎臟活檢表現為急性小管壞死及類似于急性間質性腎炎的實質性間質炎[33]。Sato等[32]研究發現腎臟損傷程度隨核心溫度升高而進展明顯，且證實線粒體脫位所引起的核心溫度升高可能是熱射病相關腎臟損傷的危險因素。另有研究表明，AKI導致腎臟血脂異常積累，脂質積累量與損傷程度呈正相關，脂肪酸代謝在熱射病腎損傷早期變化中起重要作用[34]。脂酰基輔酶A合成酶是甘油三酯合成的重要酶，也是脂肪細胞分化的前兆，是一種催化脂肪酸活化的酶，參與脂肪酸代謝的第一步，主要位于線粒體外膜。當脂肪分解不足導致脂質液滴堆積時，內質網中多余的脂質液滴可導致氧化應激，并增加ROS水平，導致線粒體功能障礙，促進AKI進展。

3""保護熱射病各臟器線粒體功能的措施

線粒體在調節細胞代謝、調節細胞信號傳導、調節基因表達、調節細胞鈣水平及影響細胞死亡途徑激活等過程中起關鍵作用；線粒體在維持細胞鈣平衡、調節細胞凋亡等過程中也起重要作用。線粒體還可調節細胞分化、調節細胞周期和細胞生長。線粒體的多重功能特征已被證實在膿毒癥、ALI、急性腎衰竭等許多疾病狀態下的細胞和器官功能演變中發揮作用[35]。重視線粒體功能對緩解疾病癥狀均具有積極意義。目前對線粒體功能受損相關疾病，治療方法主要包括抗氧化劑、非抗氧化線粒體療法、線粒體生物發生的誘導及線粒體移植等。

4""小結與展望

綜上所述，線粒體功能在熱射病發生發展等諸多環節發揮重要作用。目前線粒體功能受損在熱射病中的具體機制仍有待深入研究，線粒體功能受損在多種疾病中的保護措施也為熱射病的治療提供新思路，為臨床深入探究熱射病的治療提供借鑒。后續可從線粒體功能受損的具體機制深入探討其在熱射病中的作用機制，以期為熱射病的臨床預防、治療及實驗研究提供更具體的理論支撐。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–29）

（修回日期：2024–11–20）