自噬依賴性鐵死亡在相關(guān)腫瘤中作用的研究進(jìn)展

[摘要]"自噬是發(fā)生在細(xì)胞和組織再生中的重要過程，其在多種腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制并不相同。鐵死亡是一種程序性細(xì)胞死亡方式。研究發(fā)現(xiàn)自噬與鐵死亡之間存在密切聯(lián)系，鐵死亡的發(fā)生依賴于自噬的誘導(dǎo)。過度自噬刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的過程稱作自噬依賴性鐵死亡。本文綜述自噬依賴性鐵死亡在乳腺癌、胰腺癌、肝癌等腫瘤中的作用機(jī)制，旨在為腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"自噬依賴性鐵死亡；腫瘤；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R730.5""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.033

腫瘤是當(dāng)前世界上主要的公共衛(wèi)生問題之一，也是全球主要死亡原因之一[1]。細(xì)胞出現(xiàn)癌變后形成的腫瘤細(xì)胞將向機(jī)體各部位擴(kuò)散，侵襲并損傷機(jī)體器官。傳統(tǒng)腫瘤治療方式存在無法從根本上消除腫瘤細(xì)胞的弊端，探索新型抗腫瘤藥物成為目前抗腫瘤治療的新興研究方向。細(xì)胞死亡方式是腫瘤治療中至關(guān)重要的機(jī)制，其中包括凋亡、壞死、自噬、鐵死亡等。凋亡通常由內(nèi)源性或外源性信號(hào)誘導(dǎo)，特征包括細(xì)胞收縮、核碎裂及膜完整性的保持。細(xì)胞發(fā)生急性損傷或缺氧會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞壞死，表現(xiàn)為細(xì)胞腫脹、膜破裂和炎癥反應(yīng)。自噬主要發(fā)生在外界刺激、缺氧等條件下。自噬被激活后既能通過降解細(xì)胞中受損細(xì)胞器獲取能量，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，又能激活抑癌因子，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，在腫瘤治療中發(fā)揮雙重作用[2]。鐵死亡是一種由鐵依賴性、脂質(zhì)過氧化過度引起的細(xì)胞死亡方式，是一種新型的區(qū)別于細(xì)胞凋亡、壞死等程序性細(xì)胞死亡的細(xì)胞死亡方式[3]。研究發(fā)現(xiàn)自噬和鐵死亡之間存在密不可分的聯(lián)系，鐵死亡的發(fā)生依賴于自噬的誘導(dǎo)[4]。

1""自噬的發(fā)生及其調(diào)控

自噬發(fā)生于細(xì)胞和組織再生過程中，通過吞噬自身細(xì)胞質(zhì)和受損細(xì)胞器，形成自噬溶酶體，降解受損細(xì)胞，恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。自噬除能促進(jìn)細(xì)胞存活外，在過度自噬情況下也可促進(jìn)細(xì)胞死亡[5]。自噬主要分為微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬、巨自噬三類。巨自噬是指細(xì)胞接收到自噬信號(hào)，細(xì)胞膜或雙層膜將一些受損細(xì)胞器包裹起來形成自噬泡，隨后與溶酶體融合生成自噬體，降解自噬體中的細(xì)胞器，并轉(zhuǎn)化為能量供細(xì)胞生存。既往研究表明自噬參與調(diào)控蛋白質(zhì)分泌并與程序性死亡中的細(xì)胞凋亡、鐵死亡密切相關(guān)[6-7]。

2""鐵死亡的發(fā)生及調(diào)控

鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，鐵積累和脂質(zhì)過氧化在鐵死亡發(fā)生中起至關(guān)重要的作用[8]。鐵死亡與氨基酸、谷胱甘肽、磷脂、還原型輔酶Ⅱ的合成路徑等生物學(xué)過程密切相關(guān)。脂質(zhì)過氧化物水平升高、谷胱甘肽過氧化物酶4水平降低是鐵死亡發(fā)生的兩大標(biāo)志[9-10]。參與鐵死亡和脂質(zhì)過氧化的各種信號(hào)分子都參與鐵死亡和脂質(zhì)過氧化的調(diào)控。最初研究表明無論是從細(xì)胞形態(tài)、生物化學(xué)特征還是涉及的調(diào)控因子方面分析，鐵死亡都不同于細(xì)胞自噬及其他細(xì)胞死亡方式[11]。目前研究認(rèn)為鐵死亡與腫瘤、腦損傷、腎臟病變等病理性細(xì)胞死亡有關(guān)。

3""自噬依賴性鐵死亡的作用機(jī)制

自噬與鐵死亡密切相關(guān)，過度自噬可引起細(xì)胞死亡，特別是鐵依賴形式的非凋亡形式的細(xì)胞死亡[12]。鐵死亡激活劑亦能導(dǎo)致自噬體的形成，增加自噬通量，兩種死亡方式之間的聯(lián)系密不可分。

線粒體形態(tài)等變化是線粒體自噬的特征性表型與機(jī)制之一，其既能調(diào)節(jié)線粒體活性氧的產(chǎn)生，也能調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡的敏感度。線粒體的變化與鐵死亡的發(fā)生之間的關(guān)系密不可分[13]。相反，富馬酸水合酶功能喪失可減輕半胱氨酸缺失引起的鐵死亡[14]。WJ460是一種與肌鈣素蛋白相互作用的化合物，可誘導(dǎo)線粒體自噬和線粒體裂變，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感度增加[15]。此外，扎西他濱誘導(dǎo)的線粒體DNA應(yīng)激通過干擾素反應(yīng)刺激因子cGAMP相互作用因子1（stimulator"of"interferon"response"cGAMP"interactor"1，STING1）通路觸發(fā)自噬依賴性鐵死亡，在感染和免疫中發(fā)揮重要作用；STING1還可與線粒體融合素基因1/2結(jié)合，增強(qiáng)鐵下沉過程中的線粒體融合[16-19]。這些研究加深人們對(duì)線粒體自噬、線粒體動(dòng)力學(xué)、DNA傳感器和鐵死亡之間相互作用的認(rèn)識(shí)[20]。

4""自噬依賴性鐵死亡與腫瘤的相關(guān)性

4.1""乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的疾病之一[21]。乳腺癌是女性患病率最高的腫瘤性疾病，其致死率僅低于肺癌[22]。乳腺癌綜合治療的主要困難是腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，這也是其治療失敗和患者死亡的主要原因之一[23]。乳腺癌的治療手段仍以手術(shù)為主，并結(jié)合其他輔助治療方法，如化療、放療、免疫治療和靶向治療等[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物已顯現(xiàn)出卓越的抗腫瘤作用，其可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。他汀類藥物對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞和耐藥乳腺癌細(xì)胞的抗腫瘤作用更有效。研究發(fā)現(xiàn)匹伐他汀可在乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中誘導(dǎo)甲戊酸途徑的自噬依賴性鐵死亡，為三陰性乳腺癌患者的治療提供新策略[27]。Shi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，敲除丙酮酸脫氫酶激酶4可激活自噬依賴性鐵死亡，對(duì)乳腺癌發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生阻滯作用。Chen等[29]研究睡茄交酯類化合物Anomanolide"C誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生自噬，并通過泛素化抑制GPX4的表達(dá)、Fe2+的積累激活鐵死亡的發(fā)生。此外，Anomanolide"C誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬與鐵死亡之間存在密切聯(lián)系。

4.2""胰腺癌

胰腺癌的5年生存率約10%，主要原因是早期發(fā)現(xiàn)困難，是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一[30]。胰腺癌主要致病因素有吸煙、肥胖、糖尿病和家族史等。STING1作為一種重要的自噬調(diào)節(jié)因子，其被激活后可促進(jìn)自噬相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)自噬的發(fā)生[31]。扎西他濱具有通過激活自噬誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞鐵死亡的潛力。扎西他濱激活自噬誘導(dǎo)的線粒體DNA應(yīng)激和氧化性DNA損傷可能是其激活自噬的初始信號(hào)，而STING1可能在扎西他濱誘導(dǎo)的自噬中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這種損傷可激活細(xì)胞內(nèi)的修復(fù)機(jī)制，從而刺激自噬過程。

4.3""肝癌

世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示肝癌是全球腫瘤相關(guān)死亡的第3大原因，早期篩查可顯著影響患者的生存率，但由于多數(shù)患者在確診時(shí)已處于晚期，導(dǎo)致患者的死亡率較高。依維莫司是一種選擇性哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）抑制劑。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)依維莫司可通過激活自噬依賴性鐵死亡抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展[32]。在體內(nèi)異種移植瘤實(shí)驗(yàn)中，依維莫司可顯著抑制mTOR信號(hào)傳導(dǎo)，抑瘤效果與傳統(tǒng)抗癌藥順鉑相當(dāng)；在體外抑制肝癌細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)中，依維莫司對(duì)肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞系HuH-6具有顯著的抗增殖和促凋亡作用。以上結(jié)果表明依維莫司誘導(dǎo)的肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞鐵死亡極可能存在自噬依賴性。

4.4""膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種侵襲性極強(qiáng)的腦腫瘤，在所有原發(fā)性腦腫瘤中約占15%，主要發(fā)生在成年人中。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療以手術(shù)切除、放療和化療為主，其預(yù)后并不理想，復(fù)發(fā)率高達(dá)98%，中位總生存期為12～15個(gè)月[33-36]。研究發(fā)現(xiàn)，衣被蛋白復(fù)合物ζ1亞基（coatomer"protein"complex"subunit"zeta"1，COPZ1）參與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬，且COPZ1與鐵死亡相關(guān)[37]。在COPZ1敲低的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)被抑制，刺激自噬體形成，增強(qiáng)自噬蛋白LC3Ⅱ及鐵死亡蛋白核受體共激活因子4（nuclear"receptor"coactivator"4，NCOA4）的蛋白活性。在體內(nèi)活體成像實(shí)驗(yàn)中，COPZ1敲低組較對(duì)照組抑瘤率高60%；同時(shí)免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，腫瘤組織中的增殖細(xì)胞核抗原Ki-67的表達(dá)水平顯著降低，NCOA4的表達(dá)水平顯著升高。以上研究表明，敲低COPZ1可能通過自噬依賴性鐵死亡介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。

4.5""結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌的主要治療方法包括手術(shù)、化療和藥物治療等，治療手段有限，仍需探索新的治療靶點(diǎn)及手段[38]。Miao等[39]首次探索毛蘭素在抗結(jié)直腸癌中的作用，并研究Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten"rat"sarcoma"viral"oncogene"homdog，KRAS）突變對(duì)結(jié)直腸癌的影響。結(jié)果顯示毛蘭素與KRAS相互作用，激活腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬、鐵死亡，抑制KRAS介導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲；在敲低自噬相關(guān)基因5后，自噬被顯著抑制，而鐵死亡相關(guān)指標(biāo)也隨之被逆轉(zhuǎn)；隨后毛蘭素結(jié)合鐵死亡抑制劑干預(yù)腫瘤細(xì)胞，其增殖、遷移侵襲能力隨之增強(qiáng)。因此，通過靶向自噬依賴性鐵死亡可成為結(jié)直腸癌新的治療手段。

5""小結(jié)

自噬依賴性鐵死亡是一種新興的細(xì)胞死亡方式。近年來，其在腫瘤治療研究中受到廣泛關(guān)注。目前研究發(fā)現(xiàn)一些藥物和天然化合物可誘導(dǎo)自噬依賴性鐵死亡。如某些化療藥物可通過增強(qiáng)自噬作用促進(jìn)Fe2+的積累和脂質(zhì)過氧化，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。盡管大部分研究仍處于臨床前階段，但已有一些初步的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行以評(píng)估靶向自噬依賴性鐵死亡的治療方案的安全性和有效性。未來研究將集中在深入理解自噬依賴性鐵死亡的分子機(jī)制、尋找新的靶點(diǎn)及優(yōu)化治療策略上，以提高腫瘤的臨床治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–27）

（修回日期：2024–11–20）