心臟手術圍術期急性腎損傷的病理生理機制及診斷進展

[摘要] 心臟手術相關急性腎損傷（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI）是心臟手術后的常見并發癥，其發病機制復雜，涉及多種因素，早期診斷存在困難。目前尚無確切有效的治療方案。鑒于CSA-AKI的高發病率、高死亡率及其帶來的巨大社會經濟負擔，本文對CSA-AKI的病理生理機制及診斷進展進行系統綜述，以期為臨床CSA-AKI的早期診斷與干預提供理論基礎。

[關鍵詞] 心臟手術；急性腎損傷；病理生理；診斷

[中圖分類號] R363；R654.2" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.04.025

全球范圍內每年的心臟手術量約200萬例，心臟手術相關急性腎損傷（cardiac surgery-associated acute kidney injury，CSA-AKI）是心臟手術后常見且嚴重的并發癥，發生率5%～42%，是心臟手術后患者死亡的主要危險因素^[1]。盡管當前對CSA-AKI的病理生理機制尚未完全明晰，但普遍認為其涉及多種因素，包括缺血-再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）、氧化應激、炎癥、溶血和毒素^[2]。目前尚無藥物可確切預防和治療CSA-AKI。現行的CSA-AKI診斷標準主要依據國際急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的診斷標準，其在敏感度、特異性和預測能力方面均存在不足^[3]。因此，對CSA-AKI的精準預測顯得尤為迫切，及早識別可降低患者死亡率，縮短住院時間，減少住院費用。本文旨在總結CSA-AKI的病理生理學、診斷進展和局限性，以期改進CSA-AKI的診斷與評估。

1" CSA-AKI的診斷

CSA-AKI的診斷主要依據改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）標準、急性腎損傷網絡（Acute Kidney Injury Network，AKIN）工作組標準及RIFLE標準。2002年，急性透析質量指導組制定RIFLE診斷標準，2005年AKIN工作組在RIFLE分層診斷基礎上制定新的AKI標準，以提高AKI診斷的敏感度，其將血肌酐（serum creatinine，SCr）的絕對增加作為一個標準。2012年3月KDIGO指南整合前兩種診斷標準并提出最新的AKI診斷標準，目的是統一AKI的定義。三者均采用SCr或腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）相對于基線值的變化及特定時間內單位體質量的尿量變化進行診斷和分期。在過去的十多年里，KDIGO標準已成為臨床實踐和臨床研究中確定CSA-AKI的既定標準，然而KDIGO標準在心臟外科研究中的應用因利尿劑的使用存在一定局限。一項回顧性評估1881例接受心臟手術患者的研究比較RIFLE、AKIN和KDIGO的分類標準，與RIFLE標準相比，使用AKIN分類的住院死亡率曲線下面積明顯更大，根據AKIN和KDIGO標準，AKI的發生率和結局相同^[4]。Yaqub等^[5]回顧性分析1508例接受孤立冠狀動脈旁路移植術的患者資料，發現AKIN和KDIGO標準在診斷AKI方面具有可比性，而RIFLE標準雖然高估AKI的發病率，但比其他兩種標準有更好的預測死亡的能力。

2 "心臟外科圍手術期AKI發生發展的流行病學特征

在最近的一項薈萃分析中，CSA-AKI的發生率為22.3%，需要腎臟替代治療的比例為2.3%^[6]。值得注意的是，采用不同的診斷標準可影響CSA-AKI的發生率統計結果。從地域來看，亞洲的CSA-AKI發生率較高（33.5%），其次是南美洲和北美洲（分別為28.6%和22.0%），歐洲和大洋洲的發病率較低（分別為18.4%和18.3%），中上收入國家（31.0%）高于高收入國家（20.6%）和中低收入國家（26.1%）^[6]。CSA-AKI相關的短期和長期死亡率分別為10.7%和30.0%，且隨著嚴重程度的增加而升高^[6]。體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）冠狀動脈搭橋術的死亡率（10.8%）高于非體外循環冠狀動脈搭橋術（off-pump coronary artery bypass，OPCAB）（3.3%），且CSA-AKI組患者的重癥監護病房住院時間和總住院時間更長，住院時間均隨著嚴重程度的增加而增加^[6]。有研究表明OPCAB可能對腎臟的損害更小，但即使降低術后AKI的風險，也無證據表明OPCAB對患者長期腎功能的損傷小于CPB^[7]。另一項研究表明有泵和無泵冠狀動脈旁路移植術患者的術后腎功能損害并無差異，且兩組患者的早期預后及長期隨訪均顯示患者心肌梗死的發生率和死亡率相似^[8]。

3" 心臟外科圍手術期AKI發生發展的病理生理學機制

CSA-AKI的損傷機制可能涉及多個途徑，主要包括腎臟低灌注、IRI、氧化應激、腎毒素暴露，甚至與基因也有一定相關性^[9]。

3.1" 腎臟低灌注和IRI

術前心源性休克或低心輸出量等因素可導致腎臟低灌注，進而激活交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統和血管加壓素系統，這些系統的激活均導致腎血流減少。腎外髓部由于其高代謝需求和低局部氧分壓對缺氧尤為敏感。在圍手術期，腎臟因缺血而停止供氧，髓質血管收縮、內皮細胞充血水腫及毛細血管阻塞進一步加劇腎臟在再灌注期間的供氧障礙^[10]。Sgouralis等^[11]通過模擬CPB過程中大鼠腎髓質缺氧的機制，發現CPB復溫期腎臟髓質血流量低但耗氧量高，因此對缺氧損傷最為敏感，且這種損傷與髓質缺血時間和強度密切相關。

3.2" 炎癥和氧化應激

心臟外科手術造成的器官組織缺血引起的內皮細胞損傷可觸發組織炎癥反應，促進白細胞與受損內皮細胞黏附，并引發一系列促炎細胞因子釋放[如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8等]，這些細胞因子參與局部組織缺血反應，最終導致腎內皮一氧化氮系統功能障礙，減少局部腎組織氧供，促進CSA-AKI發生^[12]。值得注意的是，與非體外循環相比，CPB與促炎細胞因子水平升高密切相關，提示CPB可能是心臟手術中炎癥激活的主要途徑。一項研究對79個中心的4752例患者進行冠狀動脈搭橋術，采用CPB或非體外循環，發現30d死亡率、卒中、心肌梗死或需要透析的腎衰竭等主要轉歸方面差異并不大，因此關于泵暴露相關的炎癥和氧化應激反應作為心臟手術相關AKI危險因素仍存在爭議^[13]。

3.3" 腎毒素暴露

心臟手術患者在圍手術期常暴露于多種腎毒性因素，包括抗生素、降壓藥、利尿劑、非甾體抗炎藥、肌紅蛋白和造影劑等^[2]。氨基糖苷類抗生素在近端小管細胞中累積，引起細胞凋亡和急性腎小管壞死。β-內酰胺類抗生素可引起過敏反應，導致急性間質性腎炎。非甾體抗炎藥抑制環加氧酶阻斷前列腺素合成，可導致可逆性腎缺血和GFR降低，導致易感個體腎功能惡化^[14]。圍手術期暴露于造影劑可增加造影劑腎病的風險，造影劑可直接引起腎小管損傷，但其機制尚不清楚，如果患者接受的造影劑超過1.5ml/kg，5d內進行血管造影或術前腎功能受損，則圍手術期發生AKI的風險顯著增加^[15]。游離血紅蛋白被認為是一種導致CSA-AKI的腎臟毒素，其產生可能與CPB時間過長引起的溶血及游離血紅蛋白釋放有關，從而造成腎臟損傷。此外，高濃度的肌紅蛋白同樣被視為與CSA-AKI相關的腎毒素。Omar等^[16]探討橫紋肌溶解與CSA-AKI的關系，結果顯示肌酸激酶值gt;2500U/L的患者中，有41%符合AKIN標準的AKI，而在肌酸激酶較低的患者中，18%被診斷為AKI。表明橫紋肌溶解在CSA-AKI的發生中具有重要的病理生理意義。

3.4" 遺傳

遺傳學研究亦不容忽視，科學家發現遺傳多態性在CSA-AKI的發展中發揮重要作用。2015年Stafford-Smith及其同事發現除了之前報道的9個單核苷酸多態性位點與腎功能相關外，新增2個特異性位點與CSA-AKI風險相關，進一步強調基因背景在CSA-AKI發生中的潛在作用^[17]。在AKI的發病機制中，多種基因共同作用產生有利或有害的促炎和抗炎細胞因子環境，從而決定組織損傷的強度。遺傳變異可能影響腎臟對損傷的反應，從而決定患者的預后^[18]。

4" 心臟外科圍手術期AKI發生發展的預測指標

目前，臨床對AKI的診斷主要依賴于傳統的尿量和SCr水平，當腎功能正常時，SCr可很好地反映GFR。然而，在圍手術期其準確性下降。圍手術期患者由于液體復蘇、CPB的影響導致血液稀釋，從而降低SCr濃度。此外，SCr會受年齡、性別、肌肉含量及蛋白攝入量等多種因素影響。通常情況下，腎小球濾過功能下降50%時SCr水平才有明顯上升，且尿量易受生理反應、病理因素及藥物（如利尿劑）的影響。

為了早期更準確地預測CSA-AKI，一系列新的生物標志物和技術手段正在被探討，包括尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、胱抑素C、尿組織金屬蛋白酶抑制物2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2）、胰島素樣生長因子結合蛋白7（insulin-like growth factor binding protein 7，IGFBP7）、IL-18、無創尿氧分壓監測。

4.1" NGAL

NGAL在尿液和血漿中均可檢測到，它是一種急性期的反應物蛋白，由近端小管上皮和中性粒細胞表達。在CSA-AKI中，NGAL在腎小管細胞損傷后被釋放到血液中，損傷發生后2h內即可檢測到其較基線水平增加，敏感度為77.8%，特異性為96.3%^[2]。然而，在一項對急性心力衰竭患者的研究中，NGAL基線值和峰值在預測腎功能惡化方面并不優于SCr^[19]。

4.2" 胱抑素C

胱抑素C是一種低分子蛋白，可被腎小管完全濾過和重吸收。因此，它被作為腎臟清除率的功能性生物標志物。一項針對心臟手術患者的隨機對照試驗分析結果顯示，血清胱抑素C水平升高是預測早期AKI的良好生物標志物^[20]。一項Meta分析評估了在各種情況下胱抑素C預測成人CSA-AKI的診斷準確性，也發現其具有較高的敏感度和特異性^[21]。

4.3" 尿IL-18

尿IL-18被認為可介導腎的缺血性和炎癥性損傷，在冠狀動脈搭橋術后4～6h，患者尿中IL-18水平顯著升高。在心臟手術患者中，CPB后AKI患者尿IL-18和NGAL水平在短時間內快速升高，但CPB后尿IL-18水平出現峰值的時間早于NGAL，且尿IL-18的高水平可持續較長時間。因此，尿IL-18對AKI的早期診斷和干預發展具有較好的臨床價值^[22]。但其在心肺損傷、尿路感染、膿毒癥、免疫性疾病中表達水平也會升高，因此預測AKI的特異性欠佳。

4.4" TIMP-2和IGFBP7

TIMP-2和IGFBP7被認為是AKI相關的早期生物標志物。腎上皮細胞經歷G1細胞周期阻滯，以防止在復制過程中對DNA的潛在損害，TIMP-2和IGFBP7是細胞周期阻滯期間表達的作為誘導劑出現的蛋白，發生在細胞損傷的早期。研究發現，與其他新型生物標志物相比，TIMP-2和IGFBP7在預測KDIGO 2～3期AKI時具有更高的敏感度和特異性^[23]。

4.5" 無創尿氧監測

無創尿氧儀通過連續測量尿氧分壓（partial pressure of urine oxygen，PuO₂）來評估心臟手術患者的腎灌注和供氧^[24]。雖然AKI的機制復雜多樣，但研究認為組織缺氧是多種形式AKI的最終途徑^[25]。外髓的直小血管是髓質內腎小球后管周毛細血管網，靠近尿收集管。因此，當尿液首次排出時PuO₂與腎髓質相似^[26]。Sgouralis等^[27]研究兔子麻醉后氧氣在輸尿管壁和膀胱壁的擴散情況，發現PuO₂與腎髓質氧分壓（partial pressure of oxygen in renal medulla，mPO₂）有很強的相關性。Ngo等^[28]發現尿液在順著輸尿管壁流動的過程中，PuO₂會不斷增大，PuO₂與mPO₂的相關性比動脈氧分壓或尿流量的相關性更加密切。在人類的臨床試驗中，研究人員將電極通過導尿管放置在膀胱測量膀胱的PuO₂，發現PuO₂的測量值可預測CSA-AKI^[29]。Zhu等^[29]研究認為PuO₂lt;15mmHg（1mmHg=0.133kPa）是腎組織缺氧的閾值，單變量分析發現當PuO₂在手術過程中下降至10mmHg以下時，發生AKI的概率升高3.60倍。

5" 總結與展望

圍手術期CSA-AKI的發病率呈升高趨勢，早期、及時診斷是改善患者預后的關鍵。理想指標的特點是可早期反映腎髓質氧供變化，無創、可連續監測，具有一定敏感度和特異性。CSA-AKI發病機制錯綜復雜，目前尚未完全了解，SCr作為腎小球濾過功能的指標來診斷CSA-AKI并不能準確反映腎小管功能或損傷程度，新興生物標志物如NGAL、IL-18等被證明是有用的，但其敏感度、特異性和準確性仍需大量臨床實踐證明。在心臟手術前，建議停用腎毒性藥物，優化慢性用藥條件，糾正貧血。在術中和術后，利用平衡晶體進行復蘇，并使用目標導向的血流動力學策略來優化心輸出量和腎臟灌注壓已被證明可改善腎臟預后。未來，通過持續優化預測模型、加強跨學科合作及探索創新治療手段，有望進一步降低CSA-AKI的發生率，改善患者預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–10–14）

（修回日期：2025–01–08）

基金項目：北京鼎醫公益基金會“醫學科學研究基金”項目（2024XE0121）

通信作者：劉勇，電子信箱：doctorliuyong@163.com