連翹苷調(diào)控cAMP/PKA信號通路對高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的影響

摘要 "目的：探究連翹苷調(diào)控環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/依賴cAMP的蛋白激酶A（PKA）信號通路對高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的影響。方法：體外培養(yǎng)H9c2心肌細(xì)胞，并將其分為對照組、高糖組、高糖＋連翹苷低劑量組、高糖＋連翹苷高劑量組、高糖＋連翹苷高劑量＋H-89（cAMP抑制劑）組。細(xì)胞計數(shù)（CCK-8）檢測細(xì)胞增殖；試劑盒測定丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、乳酸脫氫酶（LDH）水平；酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平；流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡率；蛋白免疫印跡（Western Blot）檢測B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）蛋白表達(dá)。結(jié)果：與對照組相比，高糖組H9c2細(xì)胞增殖率、SOD、IL-10水平、Bcl-2、cAMP、p-PKA/PKA蛋白水平降低，MDA、LDH、IL-1β、TNF-α水平、細(xì)胞凋亡率、Bax蛋白水平升高（P＜0.05）；與高糖組相比，連翹苷低劑量組、高糖＋連翹苷高劑量組H9c2細(xì)胞增殖率、SOD、IL-10水平、Bcl-2、cAMP、p-PKA/PKA蛋白水平升高，MDA、LDH、IL-1β、TNF-α水平、細(xì)胞凋亡率、Bax蛋白水平降低（P＜0.05）；與高糖＋連翹苷高劑量組相比，H-89可逆轉(zhuǎn)連翹苷對高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的保護作用。結(jié)論：連翹苷通過激活cAMP/PKA信號通路可降低高糖誘導(dǎo)的心肌H9c2細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和凋亡率，促進細(xì)胞增殖，改善細(xì)胞損傷。

關(guān)鍵詞 "心肌細(xì)胞損傷；連翹苷；環(huán)磷酸腺苷/依賴環(huán)磷酸腺苷的蛋白激酶A信號通路；高糖

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2025.01.008

Effect of Phillyrin on Cardiomyocyte Injury Induced by High Glucose Through Regulating cAMP/PKA Signaling Pathway

LIU Yang1， ZHU Tao1， LI Quanlei2， WANG Guangyan1

1.West Campus of Qingdao Municipal Hospital， Qingdao 266000， Shandong， China; 2.Qingdao Third People′s Hospital， Qingdao 266000， Shandong， China

Corresponding Author "LI Quanlei， E-mail： 18561858279@163.com

Abstract Objective：To explore the effect of phillyrin on myocardial cell injury induced by high glucose through regulating cyclic adenosine phosphate（cAMP）/cAMP-dependent protein kinase A（PKA） signaling pathway.Methods：H9c2 cardiomyocytes were cultured in vitro and "developed into control group，high glucose group，high glucose＋low-dose phillyrin group，high glucose＋high-dose phillyrin group，and high glucose＋high-dose phillyrin＋H-89（cAMP inhibitor） group.Cell proliferation was detected by CCK-8.The levels of malondialdehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD），and lactate dehydrogenase（LDH） were determined by the kit.The levels of interleukin（IL）-1β，IL-10，and tumor necrosis factor（TNF）-α were determined by enzyme-linked immunosorbent assay.The apoptosis rate was detected by flow cytometry.The expression of B-cell lymphoma/leukemia-2（Bcl-2） and Bcl-2 associated X protein（Bax） were detected by Western Blot.Results：Compared with the control group，the proliferation rate，SOD，IL-10，Bcl-2，cAMP，and P-PKA /PKA protein levels of H9c2 cells in high glucose group decreased，and the levels of MDA，LDH，IL-1β，TNF-α，apoptosis rate，and Bax protein increased（P＜0.05）.Compared with high glucose group，the proliferation rate，SOD，IL-10 levels，Bcl-2，cAMP，and p-PKA/PKA protein levels of H9c2 cells in low dose phillyrin group and high glucose＋high dose phillyrin group increased，while the levels of MDA，LDH，IL-1β，TNF-α，apoptosis rate，and Bax protein decreased（P＜0.05）.H-89 reversed the protective effect of phillyrin on myocardial cell injury induced by high glucose，compared with high glucose＋high dose phillyrin group.Conclusion：Phillyrin can reduce the oxidative stress，inflammatory response，and apoptosis rate of high glucose induced cardiac H9c2 cells，promote cell proliferation，and improve cell damage by activating the cAMP/PKA signaling pathway.

Keywords "myocardial cell injury; phillyrin; cyclic adenosine phosphate/cyclic adenosine phosphate-dependent protein kinase A signaling pathway; high glucose

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活習(xí)慣的改變，糖尿病病人數(shù)量正在逐年升高，已成為人類的一種慢性疾病［1］。糖尿病病人體內(nèi)胰島素分泌不足導(dǎo)致血糖升高，而長期高血糖會引起一系列并發(fā)癥，如糖尿病心肌病［2］。糖尿病心肌病臨床表現(xiàn)為心功能不全，心律失常、休克等，據(jù)報道，心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和纖維化等與心肌病發(fā)病密切相關(guān)［3］。因此，如何降低炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡對心肌病的治療具有有益效果。連翹為連翹屬植物的果實，有消腫、清熱、疏散風(fēng)熱等作用，連翹苷是從連翹中提取的有效活性成分，具有抗炎、抗氧化、心肌保護等藥理作用［4］。施姮等［5］研究表明，連翹苷可降低肺炎鏈球菌誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。Wang等［6］研究表明，連翹苷通過降低糖尿病小鼠氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡進而改善糖尿病腎病。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/依賴cAMP的蛋白激酶A（PKA）信號通路是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，cAMP通過PKA將特定蛋白磷酸化為p-PKA，引起細(xì)胞效應(yīng)［7］。Lu等［8］研究表明，激活cAMP/PKA信號通路可減輕缺氧復(fù)氧引起的心肌細(xì)胞損傷。陳倩等［9］研究表明，激活cAMP/PKA信號通路可減輕心肌缺血再灌注大鼠炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。推測cAMP/PKA信號通路具有降低炎癥、減輕心肌細(xì)胞損傷的作用。因此，本研究觀察連翹苷調(diào)節(jié)cAMP/PKA信號通路對高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷的影響。

1 材料與方法

1.1 主要材料

1.1.1 實驗細(xì)胞

H9c2心肌細(xì)胞購自中國科學(xué)院上海細(xì)胞庫。

1.1.2 主要試劑

DMEM培養(yǎng)基購自武漢純度生物科技有限公司；胎牛血清購自深圳市華晨陽科技有限公司；連翹苷購自武漢京標(biāo)科技有限公司；cAMP/PKA信號通路抑制劑H-89購自上海研生實業(yè)有限公司；細(xì)胞計數(shù)（CCK-8）試劑盒購自上海吉瑪制藥技術(shù)有限公司；丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、乳酸脫氫酶（LDH）試劑盒購自西安昊軒生物科技有限公司；白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α試劑盒購自南京生航生物技術(shù)有限公司；細(xì)胞凋亡檢測試劑盒購自湖北艾普蒂生物工程有限公司；B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）、cAMP、PKA一抗和二抗均購自英國Abcam公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 細(xì)胞分組培養(yǎng)

用DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)H9c2細(xì)胞（37 ℃、5% CO2），待細(xì)胞融合度達(dá)到80%～90%時加入胰蛋白酶進行消化傳代。將培養(yǎng)的對數(shù)期的H9c2細(xì)胞分為對照組（5 mmol/L葡萄糖）、高糖組（30 mmol/L葡萄糖）［10］、高糖＋連翹苷低劑量（10 μmol/L）組、高糖＋連翹苷高劑量組（20 μmol/L）［5］組、高糖＋連翹苷高劑量（20 μmol/L）＋H-89（cAMP/PKA信號通路抑制劑10 μmol/L）［11］組，各組細(xì)胞進行相應(yīng)處理后培養(yǎng)24 h，進行后續(xù)實驗。

1.2.2 CCK-8法檢測細(xì)胞增殖

將各組H9c2細(xì)胞以每孔5×104個接種到96孔板中，培養(yǎng)48 h，棄去細(xì)胞上清液，向各孔中加入含有10 μL CCK-8溶液的100 μL完全培養(yǎng)基，孵育2 h后，使用酶標(biāo)儀于450 nm處測定其吸光度，計算細(xì)胞增殖率，細(xì)胞增殖率＝實驗組OD值/對照組OD值×100%。

1.2.3 MDA、SOD、LDH水平檢測

收集各組培養(yǎng)細(xì)胞，按照試劑盒說明書步驟，檢測相應(yīng)指標(biāo)。

1.2.4 IL-1β、IL-10、TNF-α水平檢測

10 000 r/min離心10 min收集細(xì)胞上清液，按照酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒說明書檢測IL-1β、IL-10、TNF-α水平。

1.2.5 流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡

取各組H9c2細(xì)胞以每孔5×104個接種在96孔板中，過夜培養(yǎng)，加入蛋白酶消化后，用磷酸緩沖鹽溶液（PBS）清洗，離心收集細(xì)胞，根據(jù)凋亡試劑盒說明書步驟，加入Ｖ-異硫氰酸熒光素/碘化丙啶（Annexin V-FITC/PI）試劑，室溫避光孵育15 min，流式細(xì)胞儀檢測各組細(xì)胞凋亡。

1.2.6 蛋白免疫印跡（Western Blot）檢測蛋白表達(dá)

用蛋白裂解液裂解各組細(xì)胞，提取各組細(xì)胞總蛋白，檢測各組細(xì)胞蛋白含量，十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）電泳分離蛋白然后轉(zhuǎn)膜，封閉液中封閉后加入一抗Bax、Bcl-2、cAMP、PKA蛋白（稀釋1∶1 500）4 ℃孵育，洗膜后加入二抗（稀釋1∶5 000）常溫下孵育2 h，使用增強化學(xué)發(fā)光法（ECL）發(fā)光液顯影，用Image-Pro Plus軟件對蛋白質(zhì)進行定量分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，SNK-q檢驗用于組內(nèi)兩兩比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 連翹苷對H9c2細(xì)胞增殖能力的影響

與對照組相比，高糖組H9c2細(xì)胞增殖率降低（P＜0.05）；與高糖組相比，高糖＋連翹苷低劑量組、高糖＋連翹苷高劑量組H9c2細(xì)胞增殖率升高（P＜0.05）；與高糖＋連翹苷高劑量組相比，高糖＋連翹苷高劑量＋H-89組H9c2細(xì)胞增殖率降低（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 連翹苷對H9c2細(xì)胞MDA、SOD、LDH水平的影響

與對照組相比，高糖組H9c2細(xì)胞MDA、LDH水平升高，SOD水平降低（P＜0.05）；與高糖組相比，高糖＋連翹苷低劑量組、高糖＋連翹苷高劑量組H9c2細(xì)胞MDA、LDH水平降低，SOD水平升高（P＜0.05）；與高糖＋連翹苷高劑量組相比，高糖＋連翹苷高劑量＋H-89組H9c2細(xì)胞MDA、LDH水平升高，SOD水平降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 連翹苷對H9c2細(xì)胞IL-1β、IL-10、TNF-α水平的影響

與對照組相比，高糖組H9c2細(xì)胞IL-1β、TNF-α水平升高，IL-10水平降低（P＜0.05）；與高糖組相比，高糖＋連翹苷低劑量組、高糖＋連翹苷高劑量組H9c2細(xì)胞IL-1β、TNF-α水平降低，IL-10水平升高（P＜0.05）；與高糖＋連翹苷高劑量組相比，高糖＋連翹苷高劑量＋H-89組H9c2細(xì)胞IL-1β、TNF-α水平升高，IL-10水平降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 連翹苷對H9c2細(xì)胞凋亡率的影響

與對照組相比，高糖組H9c2細(xì)胞凋亡率升高（P＜0.05）；與高糖組相比，高糖＋連翹苷低劑量組、高糖＋連翹苷高劑量組H9c2細(xì)胞凋亡率降低（P＜0.05）；與高糖＋連翹苷高劑量組相比，高糖＋連翹苷高劑量＋H-89組H9c2細(xì)胞凋亡率升高（P＜0.05）。詳見圖1、表4。

2.5 連翹苷對H9c2細(xì)胞Bax、Bcl-2、cAMP、p-PKA/PKA蛋白表達(dá)的影響

與對照組相比，高糖組H9c2細(xì)胞Bax蛋白水平升高，Bcl-2、cAMP、p-PKA/PKA蛋白水平降低（P＜0.05）；與高糖組相比，高糖＋連翹苷低劑量組、高糖＋連翹苷高劑量組H9c2細(xì)胞Bax蛋白水平降低，Bcl-2、cAMP、p-PKA/PKA水平升高（P＜0.05）；與高糖＋連翹苷高劑量組相比，高糖＋連翹苷高劑量＋H-89組H9c2細(xì)胞Bax蛋白水平升高，Bcl-2、cAMP、p-PKA/PKA水平降低（P＜0.05）。詳見圖2、表5。

3 討論

糖尿病心肌病是高糖環(huán)境引起的以心室和心肌結(jié)構(gòu)功能異常的慢性疾病［12］。糖尿病病人在長期高血糖水平下，引起心臟功能損傷，病人起初心室功能舒張異常，隨后出現(xiàn)收縮功能異常，到后期出現(xiàn)心力衰竭［13］。隨著人們飲食習(xí)慣的改變，高糖飲食導(dǎo)致糖尿病病人數(shù)量逐年增加，據(jù)報道約12%的糖尿病病人患有糖尿病心肌病，目前糖尿病心肌病的發(fā)病機制尚未明確，但大量研究表明其與炎癥、氧化應(yīng)激、糖脂代謝紊亂、心肌鈣調(diào)機制受損等有關(guān)［14］。連翹苷是一種傳統(tǒng)中藥成分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、保護心肌細(xì)胞等多種藥理作用。楊寧等［15］研究表明，連翹苷可降低缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡率。梁勇等［16］研究表明，連翹苷可降低脂多糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激損傷。因此，推測連翹苷可降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激改善心肌細(xì)胞損傷。

IL-1β、TNF-α為細(xì)胞促炎因子在炎癥發(fā)生時大量表達(dá)，可反映細(xì)胞炎癥水平，IL-10是一種抗炎性因子，具有減輕炎癥反應(yīng)、拮抗炎性介質(zhì)的作用，可反映細(xì)胞抗炎水平［17］。細(xì)胞在受到損傷時細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)被破壞后會釋放大量LDH到血液中，可反映細(xì)胞損傷情況。細(xì)胞受到氧化損傷時會產(chǎn)生大量MDA，可反映細(xì)胞氧化損傷程度，SOD具有清除氧自由基、降低氧化損傷的作用［18］。本研究結(jié)果顯示，高糖引起心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)造成心肌細(xì)胞損傷。連翹苷干預(yù)后，可顯著降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷。Bax和Bcl-2蛋白屬于凋亡調(diào)節(jié)蛋白，Bax蛋白過表達(dá)可促進細(xì)胞凋亡，Bcl-2蛋白過表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡［19］。本研究結(jié)果顯示，高糖可調(diào)控Bax和Bcl-2蛋白表達(dá)，促進細(xì)胞凋亡，抑制心肌細(xì)胞增殖。連翹苷干預(yù)后可顯著降低細(xì)胞凋亡率，促進心肌細(xì)胞增殖。提示連翹苷可減輕高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷。

大量研究表明，cAMP的結(jié)合蛋白環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）是位于細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，是cAMP信號通路的效應(yīng)子，參與細(xì)胞增殖、分化、存活等多種正常細(xì)胞生理活動。PKA易位到細(xì)胞核與磷酸化CREB結(jié)合，進一步再與輔助轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并觸發(fā)靶基因轉(zhuǎn)錄過程，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞中的生物學(xué)反應(yīng)［8］。據(jù)報道，cAMP/PKA信號通路對心肌細(xì)胞有保護作用。Hu等［20］研究表明，激活cAMP/PKA信號通路可改善阿霉素引起的氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡和心功能障礙。韋天文等［21］研究證實，激活cAMP/PKA信號通路可降低缺氧復(fù)氧小鼠心肌細(xì)胞損傷和凋亡。本研究結(jié)果表明，高糖誘導(dǎo)可抑制心肌細(xì)胞中cAMP/PKA信號通路。連翹苷干預(yù)后可激活cAMP/PKA信號通路。為進一步驗證該結(jié)論，本實驗在連翹苷干預(yù)基礎(chǔ)上添加cAMP/PKA信號通路抑制劑H-89進行干預(yù)，結(jié)果表明抑制劑H-89可逆轉(zhuǎn)連翹苷對高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的改善作用。綜合以上研究結(jié)果得出結(jié)論，連翹苷通過激活cAMP/PKA信號通路可降低高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，減輕心肌細(xì)胞損傷。

綜上所述，連翹苷通過激活cAMP/PKA信號通路可降低高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，促進心肌細(xì)胞增殖，進而改善心肌細(xì)胞損傷。中藥成分在細(xì)胞中作用靶點不唯一，可能還存在其他作用機制靶點，還需進一步深入探究。

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（收稿日期：2023-08-14）

（本文編輯 鄒麗）