細胞因子介導多能干細胞向唾液腺定向分化的研究進展

【摘要】 現階段腫瘤、放射治療等均可導致唾液腺生理和功能性損傷，且嚴重影響患者生理心理健康，唾液腺損傷修復仍是臨床治療的難點。細胞因子介導下的干細胞定向分化組織再生工程為唾液腺損傷修復提供新的治療靶點。胚胎干細胞（ESC）和誘導性多能干細胞（iPSC）具有多向分化和自我更新潛能，在唾液腺組織再生修復過程中發揮至關重要的作用。文章基于細胞因子介導下ESC/iPSC向經典三胚層分化的研究，綜述了細胞因子介導干細胞向唾液腺定向分化的研究進展及應用前景。

【關鍵詞】 細胞因子；多能干細胞；定向分化；唾液腺再生

Research progress of cytokine mediated pluripotent stem cells into salivary gland differentiation

CHENG Taiqi， YAN Xing

（Department of Stomatology， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University， Beijing 100050， China）

Corresponding author： YAN Xing， E-mail： happytooth@yeah.net

【Abstract】 Currently， tumor and radiotherapy can result in physiological and functional damage to the salivary glands， significantly impacting the physiological and psychological well-being of patients. The repair of salivary gland injuries remains a challenging aspect of clinical treatment. Tissue regeneration engineering through cytokine-mediated stem cell directed differentiation offers a novel therapeutic approach for addressing salivary gland injuries. Embryonic stem cells （ESC） and induced pluripotent stem cells （iPSC）， with their potential for multidirectional differentiation and self-renewal， play a crucial role in regenerating and repairing salivary gland tissue. Building upon studies on classical tridermal differentiation of ESC/iPSC mediated by cytokines， this paper provides an extensive review on the research progress and future prospects of utilizing cytokine-mediated stem cell differentiation for salivary gland regeneration.

【Key words】 Cytokine； Pluripotent stem cell； Directed differentiation； Regeneration of salivary glands

干燥綜合征或頭頸部惡性腫瘤的放射治療導致的唾液腺不可逆性損傷往往造成唾液分泌功能障礙，進一步影響口腔健康乃至全身健康［1-4］。唾液是由三對大唾液腺和數百個小唾液腺分泌產生的、具有多種物理化學性質的無色無味稀薄液體，其不僅在咀嚼、吞咽、保護口咽黏膜、促進發音等方面發揮作用，而且在維持口腔微生物群穩態方面扮演著重要的角色［5］。自身免疫疾病或放射治療導致的唾液分泌功能減弱，降低了口腔自潔、牙齒組織再礦化、對酸性微環境緩沖及抗菌等能力，這些因素均會導致齲齒快速進展和牙齒硬組織喪失，致使齲齒發病概率大幅增加［6］。此外，患者還會出現口腔黏膜疼痛、味覺異常、口臭、咀嚼吞咽和言語困難等臨床表現，同時也增加了口腔及其他部位感染發生的概率［5， 7］。因此，關注唾液腺的保護以及唾液分泌質量有助于促進機體局部及全身的健康，對于保護機體功能以及系統健康至關重要。

針對原發性和自發性的唾液分泌功能喪失，目前臨床治療一般以藥物促進唾液分泌以及唾液代用品為主。唾液激動劑（鹽酸匹羅卡品、西維美林等）可以短暫快速地增加唾液的分泌［8］，但其作用效果取決于剩余腺體的功能，對于功能嚴重破壞的腺體沒有明顯改善作用。有研究顯示，高壓氧治療［8］、針灸治療［9］和電刺激治療［10］等也可以增加唾液腺腺體分泌功能，緩解口干癥狀。由此可見，目前的治療主要集中于對癥治療，仍無有效的方法改善已經受到損傷的腺體功能，尤其對于腺體實質細胞（腺泡、導管細胞）完全被破壞的患者。盡管對癥治療或唾液激動藥物的使用能夠在一定程度上改善患者口干癥狀，但不可逆性的腺體組織損傷限制了其治療效果，基于多種干細胞的組織再生治療已成為最具潛力且更加有效的治療方法［11-13］。充足的種子干細胞是保障干細胞治療成功的基本條件［14］。胚胎干細胞［15］（embryonic stem cell，ESC）和誘導性多能干細胞［16］（induced pluripotent stem cell，iPSC）作為分化潛能最為豐富的兩種干細胞，在定向分化及組織再生研究中已得到廣泛應用。此外，隨著干細胞治療和組織工程技術的快速發展，細胞因子介導下ESC/iPSC向成體細胞的定向誘導分化已成為目前研究的熱點內容。本文基于ESC/iPSC向經典三胚層分化的研究，綜述了ESC/iPSC向唾液腺定向分化的研究進展，為臨床治療唾液腺再生修復提供理論基礎。

1 胚胎干細胞和誘導性多能干細胞

從20世紀90年代末科學家首次分離出人類ESC開始［15］，人類再生醫學和發育生物學領域的研究取得了全新的突破。如今，研究者們通過哺乳動物原始性腺的分離培養［17］，不斷優化培養方案，可以獲得可持續穩定培養的單倍體胚胎干細胞用于定向誘導分化研究［18］。盡管人類對于ESC的研究工作引起很大的社會倫理學爭議，但基于ESC的細胞治療的多項臨床試驗研究仍在進行中，特別是在脊髓損傷、視網膜黃斑變性、I型糖尿病、心力衰竭等方面已取得實質性進展［19］。在ESC研究中的細胞獲取及倫理相關問題遲遲不能解決時，2006年，日本科學家山中伸彌教授將Oct3/4、Sox2、Kl4和c-Myc 4種基因通過病毒載體轉入成纖維細胞中，首次獲得了類似胚胎干細胞樣的細胞克隆，即iPSC［16］。iPSC與ESC類似，具有無限自我更新的能力和三胚層分化的多向分化潛能。由于iPSC來源于分化成熟的體細胞，從而避免了從胚胎或原始性腺中獲取ESC的倫理問題。目前，iPSC技術已廣泛應用于再生醫學、疾病建模、藥物篩選及臨床治療等多個領域，已成為生命科學領域一種重要的研究工具［13］。

2 細胞因子誘導應用于三胚層分化

ESC/iPSC應用于細胞治療中的異質性和不可控制的成瘤性一直是其實現臨床轉化的難題［20］，因此，通過誘導分化ESC/iPSC形成特定組織的單能干細胞或特定體細胞的研究得到廣泛關注。轉錄因子的介入使得ESC/iPSC定向分化具有更高的誘導效率，但基因修飾過程中存在的可能基因組和表觀遺傳條件改變等問題限制了其在臨床中的應用；而在特定細胞因子和小分子化合物作用下進行的定向誘導分化，可以更加安全有效地獲得所需體細胞類型。為了充分利用ESC/iPSC細胞來源的優勢，設計出可重復且高效的分化方案來形成目標細胞類型是目前研究的終極目標。目前，通過誘導ESC/iPSC定向分化，在體外培養中可形成其來源的經典三胚層分化細胞：心肌細胞［21］、神經元細胞［22］、肝細胞［23］等，并且已形成了較為成熟的系統性誘導分化方法。視黃酸（retinoic acid，RA）、音猬因子、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）是目前最常用的促神經分化細胞因子和小分子化合物［22］；以激活素A、FGF2和骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）等細胞因子為基本要素的心肌細胞分化方案已經較為成熟［21］；肝細胞樣細胞的基本誘導方法一般需在激活素A和Wnt3信號傳導作用下誘導形成定向內胚層細胞，并進一步在BMP和FGF作用下誘導為肝祖細胞，最后在肝細胞生長因子、制瘤素M、地塞米松等作用下誘導形成肝細胞［23］。由此可見，細胞因子介導下的ESC/iPSC成體細胞定向分化研究已在多個領域得到廣泛應用。

3 細胞因子誘導應用于唾液腺定向分化

干細胞治療是指利用活細胞來恢復或再生組織器官功能，目前有多種方法可以保護唾液腺損傷或提高唾液腺組織的再生能力。多能干細胞（pluripotent stem cell，PSC）及其衍生細胞以及這些細胞的旁分泌產物的免疫調節和組織再生作用已有廣泛研究，其治療效果也在一些臨床前研究中得到證實，但其潛在作用機制目前仍不清楚［11］。因此，獲取足量且有效的唾液腺種子細胞成為干細胞治療發揮作用的關鍵，并且有望成為修復唾液腺組織損傷及解決唾液腺功能障礙的最佳方式之一［11］。唾液腺組織是由漿液性/黏液性腺泡細胞和肌上皮細胞組成的分泌系統以及閏管、橫紋管和排泄管組成的導管系統共同形成的復雜但有序的分支結構體系。如今研究者們根據唾液腺發育過程中的細胞間信號分子調控作用，不斷探索干細胞體外誘導分化形成功能性唾液腺的全新方法。

3.1 誘導形成唾液腺干細胞

利用譜系追蹤技術可以從成熟唾液腺組織的導管中分離出表達c-Kit、K14、CD49f和CD44等干細胞標記物的唾液腺干細胞（salivary gland stem cell，SGSC）［24］。通過對唾液腺再生過程中基因通路的研究，結合組織工程學，可誘導iPSC分化為SGSC，可能成為唾液腺組織再生的有效方式，進一步實現唾液腺損傷的治療［25］。結合三胚層經典成體細胞分化方法，可以發現，ESC/iPSC的體外定向誘導分化全都基于體內胚胎發育的基本模式和過程。已有研究證實利用間充質干細胞與脫細胞腺體的外基質環境結合可轉分化形成唾液腺上皮細胞譜系［26］，但考慮到原代組織和細胞獲取難度以及臨床應用可行性，利用PSC直接開發形成唾液腺類器官的研究仍在持續進行［27］。2023年，Zhang等［28］報道了一種利用胚狀體作為中間途徑，通過RA促進唾液腺初始分化，隨后通過小分子化合物激活Wnt信號傳導，從而誘導人ESC和人iPSC生成SGSC的有效方法。盡管胚狀體的中間態存在誘導不確定性等問題，但以上研究表明，小分子化合物和細胞因子的組合應用已逐漸滲入PSC成唾液腺的誘導分化過程中，可穩定調節基因表達和表觀遺傳修飾，控制分化進程，在唾液腺再生研究中已取得突破性進展。

3.2 誘導形成功能性唾液腺

唾液腺細胞的二維（2-dimensional，2D）培養已廣泛應用于細胞分化、增殖等體外研究，但基于唾液腺的復雜三維（3-dimensional，3D）結構，2D培養的傳統方法不能復制體內細胞與細胞或細胞與細胞外基質間的相互作用，限制了對細胞間調控分化以及代謝等方面的研究［29-30］。通過將PSC誘導分化為唾液腺細胞，再將該種細胞生成的唾液腺類器官應用于唾液腺疾病的治療，這種基于PSC衍生的工程化唾液腺類器官移植方案已得到廣泛研究。此外，利用體外3D成熟培養模型進行的體內移植，可降低異質性因素并預測成瘤風險［31］。3D細胞培養技術的出現有望成為替代2D細胞培養技術的另一種有廣闊前景的生物醫學研究方法。

SGSC或唾液腺原始芽的形成被認為是成熟功能性唾液腺形成的重要中間階段。研究者通過3D培養人下頜下腺干細胞形成唾液腺三維類器官，在FGF10進一步誘導下，與唾液腺間充質細胞組合移植獲得具有唾液分泌功能的成熟唾液腺［24］。Zhang等［32］在另一項研究中利用BMP4（前3天）、RA（第4～6天）、FGF10（第6～10天）分時段處理小鼠胚胎干細胞后可形成ESC衍生的唾液腺基板，經小鼠腎囊移植后可形成唾液腺導管結構（橫紋管和排泄管）。如今，有研究者首次描述了一種經過驗證的臨床級人唾液腺類器官衍生細胞療法生產工藝，以患者活檢取得的自體腺體組織為基礎，誘導形成可臨床應用的SGSC，并可形成唾液腺類器官［33］。在唾液腺組織結構形成以及譜系定形的過程中，Sox轉錄因子是腺泡細胞譜系的主要調節因子，而FGF通過驅動上皮增殖進而重塑腺體形成最終分支結構［34］。2018年，Tanaka等［35］通過兩種轉錄因子（Sox9和Foxc1）的特定組合，首次利用小鼠胚胎干細胞衍生的口腔外胚層細胞分化為具有成熟唾液腺分泌功能的功能性唾液腺。2022年，該團隊又利用改良的三維培養系統，通過利用細胞因子和小分子化合物，在無需Sox9或Foxc1基因轉導下，成功誘導人iPSC生成功能性唾液腺類器官，并且確認了嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒2 （severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）在該唾液腺類器官中的感染和復制，重現SARS-CoV-2感染唾液腺的體外模型［36］。

目前研究認為，腮腺在胚胎第6周開始發育，起源于上、下頜突分叉處的外胚層上皮，而下頜下腺在胚胎第6周末開始發育，可能起源于頜舌溝舌下肉阜處內胚層上皮，舌下腺在第7～8周開始發育，起源于頜舌溝近外側的內胚層上皮。已有研究證實唾液腺在組織結構甚至轉錄因子表達模式上都與內胚層來源的肝臟組織類似［37］，然而截至目前，仍沒有內胚層來源誘導形成功能性唾液腺的更進一步研究成果。因此，基于唾液腺發育中的潛在多胚層來源優勢，唾液腺在組織再生中的研究相比其他組織器官將具有更大的潛力。

4 結語與展望

目前有關唾液腺再生的細胞因子誘導方案尚處于起步階段，仍有其本身的不足，在較長的誘導周期里頻繁更換不同培養基會大量損失類唾液腺細胞聚集體的數量，尚不能滿足應用于臨床治療的需求。隨著組織工程技術的快速發展，ESC/iPSC參與下的組織再生研究已取得重大突破。形成具有完備分泌功能的唾液腺是需要包括腺泡、導管和肌上皮細胞等在內的多種類型細胞共同參與并發揮作用，基于ESC/iPSC衍生的多種細胞類型的類器官誘導方案能夠有效解決這一難題。除此之外，獲取具備完整功能的唾液腺同樣需要遺傳學、生物學、材料學、組織工程學等多個領域的共同努力。結合發育生物學的基本研究方向，我們有理由相信，在特定細胞因子介導下、ESC/iPSC參與下的3D唾液腺再生研究或許能夠建立集程序性、穩定性和高效性于一體的全新再生策略，為下一代唾液腺組織工程和再生醫學的研究提供全新方向。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責任編輯：鄭巧蘭）