細胞因子加速正畸牙移動的研究進展

【摘要】 正畸牙移動是正畸力介導的一系列高度有序的牙體—牙周膜—牙槽骨改建過程，牙周細胞微環境（包括細胞外基質、細胞膜、細胞骨架、細胞核蛋白、基因組）的適應性反應涉及各種關鍵細胞因子的局部合成和釋放。本研究回顧近年來相關文獻，從參與正畸過程的各類細胞出發，對具有潛在臨床應用前景的細胞因子進行整理，重點關注各種因子在正畸牙移動機械力——細胞信號轉導過程中的作用，旨在輔助研究人員開展臨床前研究。

【關鍵詞】 正畸牙移動；細胞因子；免疫

Research progress on cytokines in accelerating orthodontic tooth movement

SUN Yinan1，2， HOU Jia2

（1.Department of Stomatology， Zhangjiagang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zhangjiagang 215600， China； 2.Department of Stomatology， the Second Affiliated Hospital of Soochow University， Suzhou 215004， China）

Corresponding author： HOU Jia， E-mail： houjia19880325@163.com

【Abstract】 Orthodontic tooth movement is a series of highly ordered dentin-periodontal membrane-alveolar bone remodeling processes mediated by orthodontic forces. The adaptive responses of the periodontal cellular microenvironment （including extracellular matrix， cell membrane， cytoskeleton， cellular nuclear proteins， and genome） involve the local synthesis and release of various key cytokines. In this study， we reviewed the recent relevant literature in recent years， and organized cytokines with potential clinical applications from various types of cells involved in the orthodontic process， focusing on the roles of various factors in the mechanical force of orthodontic tooth movement-cell signaling process， with the aim of assisting researchers to carry out preclinical studies.

【Key words】 Orthodontic tooth movement； Cytokines； Immunity

正畸牙移動（orthodontic tooth movement，OTM）是通過正畸力刺激引起牙周膜、牙槽骨等牙周組織發生改建而實現的。經典的拉-壓應力學說認為，作用于牙齒的正畸力最先引起牙周膜組織形態發生改變，形成拉力側和壓力側；拉力側牙周膜膠原纖維拉伸，促進成骨細胞增殖活化，在牙槽骨表面形成新骨；壓力側牙周膜則出現玻璃樣變性并伴隨明顯的免疫炎癥應答反應；待壞死的玻璃樣變組織被完全清除，新的牙周膜組織形成后，在持續的壓應力下牙槽骨開始在破骨細胞作用下發生直接骨吸收，牙齒隨之移動。

正畸加力初期，牙周膜中的成纖維細胞首先感受力并啟動牙周組織的系列生物學反應，引發牙槽骨改建，包括無菌性炎癥、微血管改建、骨吸收和新骨生成等。這是一個復雜的機械力-分子生物學信號的傳遞與轉化過程，已知參與其中的細胞因子包括前列腺素、神經遞質、炎性因子等。它們分別在局部破骨細胞分化、牙周膜炎性反應、微血管網絡構筑和成骨細胞活化方面發揮特定功能，在這些細胞因子的協同作用下，OTM的改建途徑可以概括為：一方面，炎性細胞因子分泌并暫時性高表達，誘導區域破骨細胞生成，參與牙體部特別是牙根的吸收；另一方面，牙周膜內環境趨于維持動態穩定，微血管網絡改建，成骨細胞分化，新骨生成。二者功能的平衡與活化共同決定了臨床正畸的質量和速度。因此，正確認識并合理應用細胞因子制劑有望實現符合生理特性的正畸加速。本文就OTM相關細胞因子的研究意義、細胞因子加速OTM的潛在治療靶點以及研究場景等方面展開闡述。

1 OTM相關細胞因子的研究意義

在OTM進程中，牙移動的限制主要取決于牙周膜和牙槽骨在正畸力施加后的改建重塑效率。牙周膜內環境充斥著大量液體，牙周膜干細胞作為關鍵的機械信號傳感器，具有自我更新、多系分化和免疫調節特性，在維持OTM牙周膜穩態中起著至關重要的作用。在OTM過程中，白介素11（interleukin 11，IL-11）、含膠原三螺旋重復蛋白1（collagen triple helix repeat containing-1，CTHRC1）和硫化氫（hydrogen sulfide，H2S）等多種細胞因子可能參與將正畸力轉導至牙周膜干細胞［1］，介導牙周膜纖維的初步礦化和成骨前體細胞的增殖。牙槽骨重塑是一個涉及區域內破骨細胞、成骨細胞、炎癥細胞、免疫細胞和血管上皮細胞等多細胞活動的過程［2］。起始階段，機械負荷可以激發骨細胞與其長樹突狀細胞突起腔隙內的細胞間液流動，骨細胞分泌的可溶性細胞因子在此過程中發揮了重要作用，稱為自分泌刺激。感知機械負荷后，骨細胞傳遞機械及生理信號到其他細胞，控制破骨細胞生成的主要細胞因子是核因子-κB受體激活因子（receptor activator of the nuclear factor-κB，RANK）、RANK配體（receptor activator of the nuclear factor-κB ligand，RANKL）和骨保護素（osteoprotegerin，OPG）。RANKL與RANK的結合對于促進破骨細胞分化和存活至關重要。RANKL作為一種成骨細胞/基質細胞衍生因子，可以與其在破骨祖細胞上表達的受體RANK結合，激活與細胞生長分化相關的下行信號通路，促進破骨細胞的分化和成熟。OPG作為誘餌受體，可競爭性結合RANK，抑制破骨細胞的形成［3］。因此，RANKL與OPG的比例控制是近期一些OTM加速研究的熱點。大量研究表明，在分子水平，Wnt、絲裂原激活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和RhoA/Rho激酶（rho-associated kinase，RhoA/Rho）信號通路與破骨細胞和成骨細胞譜系的分化、成熟密切相關。其中，Wnt信號通路主導牙槽骨重塑的研究證據較為充分［4］。Wnt受體蛋白LRP5/6與骨質疏松癥或骨的吸收與生成相關，當硬化蛋白與之結合后，成骨細胞核內β連環蛋白的轉運被阻斷，從而抑制成骨細胞功能表達［5］。此外，dickkopf相關蛋白1（dickkopf-1，DKK-1）是典型的Wnt通路抑制劑，同樣可以阻斷成骨分化［6］。

現代化數字化診療系統的應用使得臨床操作更加簡便、高效，但并未改變正畸治療的潛在細胞生物學機制，不會明顯縮短正畸治療過程。繼續探索OTM中與牙移動速率和牙槽骨穩態相關的細胞因子，對于闡釋OTM機制及尋找OTM加速的新特異性療法具有重要意義。

2 OTM相關的細胞因子

2.1 牙周膜干細胞相關細胞因子

牙周膜干細胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）自2004年被成功分離以來，已經顯示出與間充質干細胞相似的特性［7］。PDLSCs具有免疫調節功能，能夠增殖并生成類似牙骨質/牙周韌帶的復合體，這在牙周組織的穩態中起著重要作用。PDLSCs對機械載荷敏感［8］，并在牙周組織重塑過程中率先發揮作用。Zhang等［9］通過在大鼠體內追蹤PDLSCs，提供了OTM進程中PDLSCs行為模式的新理解。他們觀察了正畸治療開始3 d后，血小板衍生的生長因子α受體（platelet-derived growth factor alpha receptor，PDGFRα）和內巢素兩種標記物的變化，發現壓力側和對側PDGFRα或內巢素陽性細胞數量均有所增加，7 d后又開始下降。這證實了OTM啟動后，前后側的PDLSCs可能同時被重新激活。因此，尋找PDLSCs在感知生物力學刺激后釋放的重點信號分子有助于更好地理解PDLSCs如何響應正畸力，以及這些細胞如何通過分泌某些因子，如RANKL、OPG和巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）來調節OTM過程。

如前所述，IL-11、CTHRC1和H2S有助于體內PDLSCs的力學響應。已知IL-11與破骨細胞和成骨細胞的調控有關。PDLSCs分泌的內源性IL-11可以刺激成骨細胞和骨樣細胞特異性標記物，增加骨涎蛋白的表達，促進人PDLSCs的增殖。CTHRC1主要在骨髓間充質干細胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）的分化中起作用，Wang等［10］研究發現，CTHRC1在體外培養的PDLCs中表達上調，CTHRC1過表達可促進人PDLSCs的成骨分化，表明CTHRC1的細胞調節作用也是正向的。H2S是一種氣態細胞遞質，近年來被發現與BMSCs的功能有關。在PDLSCs中，力誘導產生的H2S可以通過調節單核細胞趨化蛋白-1和RANKL/OPG受體激活劑的分泌，介導牙槽骨中巨噬細胞的積累和破骨成骨活性，參與OTM過程。Liu等［11］通過小鼠OTM模型觀察到，正畸力的施加增加了牙周膜中H2S的產生，并上調了半胱甘氨酸β-合成酶的表達。壓縮力誘導的H2S刺激后，可以觀察到與破骨細胞數量相關的抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP）在C57BL/6小鼠OTM模型的壓力側標記增加。人為阻斷內源性H2S的產生可以抑制正畸力誘導的巨噬細胞積累和壓力側破骨細胞的活性，并減小OTM的牙移動距離。

當前，在PDLSCs中只研究了細胞骨架和壓電通道。研究發現，低幅高頻機械刺激后，人PDLSCs中的絲狀肌動蛋白（filamentous actin，F-actin）纖維變得更清晰、更粗，這表明機械刺激可以導致細胞骨架的重塑。這種細胞骨架的重塑水平影響了PDLSCs的機械驅動成骨分化能力，并且這種影響與施加的振動刺激的大小有關［12］。最近，PDLSCs內一種被稱為Piezo1家族的新型機械敏感離子通道受到關注［13］，其通過增加RANKL/OPG比例的方式參與到壓力側破骨細胞分化的關鍵過程中，Wnt/β-catenin通道是潛在的下游信號［14］。類似地，在PDLSCs中，芳香烴受體核轉位蛋白1（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein 1，BMAL1）能夠通過增強C-C基序趨化因子2

（C-C motif chemokine 2，CCL2）和RANKL的分泌募集單核細胞，從而分化為破骨細胞［15］。

2.2 破骨細胞、成骨細胞及骨細胞相關細胞因子

破骨細胞的形成取決于基質和成骨細胞衍生因子對破骨細胞前體的影響［16］。RANKL是破骨細胞形成中起決定作用的細胞因子，它與發育中的破骨細胞表面的受體RANK結合，對破骨細胞的分化、功能和存活至關重要。RANKL和OPG表達的相互調節協調了壓力側骨吸收和對側骨形成，是OTM的關鍵限速靶點。在Li等［17］的研究中，6周齡雄性ICR小鼠被局部注射可溶性RANKL，14 d

內觀察到明顯的上切牙移動加快。組織學分析顯示，牙移動過程中，壓力側上頜骨前部觀察到破骨細胞的數量增加。值得一提的是，RANKL代謝快，局部濃度難以控制，需要短期（14 d）內頻繁給藥。相反地，在青少年患者中，施加正畸力1 h

后，壓力側齦溝液中OPG濃度相較于基礎水平出現下降，且在24 h后明顯低于對側。壓力側OPG的表達降低可與RANKL表達增加呈現出類似的作用趨勢。在一些OPG缺乏的患者群體中，局部遞送破骨細胞特異性抑制劑能顯著解決骨吸收過快的問題［18］。

M-CSF是另一種由基質和成骨細胞產生的因子，對于破骨細胞的早期前體細胞的招募和分化具有至關重要的作用。在OTM的早期階段，可以在牙槽骨和牙周韌帶的成骨細胞和成纖維細胞中檢測到M-CSF的表達。Zhou等［19］在Wistar大鼠的OTM模型中引入骨皮質切開技術，聯合手術組大鼠M-CSF的表達在第14天達到峰值，壓力側骨吸收激活得到增強。該研究證實了M-CSF在OTM早期階段作為特異性骨代謝標志物支持區域加速理論的研究價值。Brooks等［20］研究了使用M-CSF加速OTM的可行性，在牙移動早期階段，單核細胞在被募集到牙周韌帶之前可能已經分化為破骨細胞前體細胞。此時給予低劑量的M-CSF刺激可有效增加下游基因和破骨細胞標志物TRAP的表達。

此外，成骨細胞衍生的細胞因子也能在OTM早期調控破骨細胞前體表達。壓縮力能顯著增加成骨細胞中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）受體EP2和EP4的表達，PGE2可以增加成骨細胞中RANKL的表達和降低OPG的表達，刺激破骨細胞的形成。研究顯示，機械應變期間與壓縮力響應的成骨細胞內缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）介導前列腺素E2的下游合成，并穩定血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，整合素機械轉導和激酶的下游磷酸化作用在體外的OTM模型中能夠穩定HIF-1α［21］。壓縮力還能增加成骨細胞中IL-17及其受體的表達。向成骨細胞培養液中加入IL-17則可以有效模擬壓縮力環境，相應增加M-CSF和RANKL的表達，同時降低OPG的表達，這強烈暗示IL-17也參與介導了壓縮力的生物力學效應［22］。

轉化生長因子β1（transforming growth factor beta1，TGF-β1）是一種分泌型活性蛋白，通過趨化成骨細胞促進骨形成。Sasaki等［23］研究了TGF-β1在通過補充振動加速正畸牙移動中的作用，OTM動物實驗發現通過對上頜第一磨牙進行3 min的補充振動（3 g，70 Hz），觀察到受壓側牙槽骨中TGF-β1陽性骨細胞的數量增加以及相應的破骨形成。張疆弢等［24-25］和黃瑾等［26］探討了重組人血小板衍生生長因子BB（recombinant human platelet -derived growth factor-BB，rhPDGF-BB）與重組人轉化生長因子β1（recombinant human transforming growth factor-β1，rhTGF-β1）聯合應用對OTM大鼠壓力側破骨細胞FAK蛋白的表達變化，通過局部注射rhPDGF-BB和rhTGF-β1，發現rhPDGF-BB和rhTGF-β1的協同作用上調了正畸牙牙周組織中FAK mRNA基因、FAK蛋白和整合素β3的表達，進一步促進破骨細胞的分化、增殖及骨吸收。骨皮質切開術聯合正畸治療可以產生更為復雜的協同作用，可部分歸功于TGF-β在成骨細胞分化標志物骨鈣素、骨橋蛋白和骨涎蛋白表達中的重要作用［27］。近年來，一些學者對以TGF-β作為刺激因子的干細胞工程進行了研究。TGF-β1信號通路可誘導FAK Y397（整合素下游的一個關鍵調節因子）活化、肌動蛋白纖維增強、細胞核扁平化和YAP核易位等機械感覺信號通路的激活，形成機械正向調節，促進間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）成骨分化［28］。

骨細胞是在骨形成過程中嵌入骨基質的終末分化成骨細胞。機械負荷可引起骨細胞結構的應變，導致腔隙-小管系統的間質液流動，從而在骨細胞表面產生剪切應力，激活骨細胞胞質膜上的機械受體，并觸發細胞內信號，最典型的是Wnt通路［29］。硬化蛋白是一種骨細胞產生的細胞因子，它通過拮抗Wnt通路抑制成骨細胞的功能、存活和骨形成［30］。據報道，機械載荷降低了硬化蛋白的表達，有利于骨形成。Ueda等［31］研究發現，硬化蛋白的表達在張力側的牙槽骨淺層區域顯著降低。成纖維細胞生長因子是另一種抑制成骨細胞分化和基質礦化的骨細胞衍生因子。類似于硬化蛋白，在OTM過程中，成纖維細胞生長因子同樣在牙根張力側表達降低。這些研究有力地支持了骨細胞在正畸牙齒運動過程中特定部位骨形成的關鍵作用。

2.3 血管系統相關細胞因子

血管生成是天然膜內成骨過程的一個必要部分，其中MSCs在血管網絡形成后分化為成骨細胞，成骨細胞隨后分泌細胞外基質（extra cellular matrix，ECM）并最終礦化成骨。VEGF等生長因子是常見的促血管生成劑，而它們的時空遞送和活性維持是治療用細胞因子制劑開發的主要挑戰。在施加正畸力后，牙周膜受壓側出現血管閉塞，從而誘導血管生成以適應局部缺氧。近期的研究強調骨重塑和血管生成耦合的概念，據報道，破骨細胞在分化過程中可增強VEGF的分泌［32］，促進內皮細胞的血管生成［33］。因此，學者們試圖找到為破骨細胞和血管生成之間提供通訊的潛在調節因子，這對實現安全的OTM加速意義重大。Kohno等［34］的研究探討了VEGF在牙移動和成骨細胞活動中的作用，他們發現VEGF可以促進小鼠上切牙的移動和成骨細胞的增殖。使用抗VEGF抗體可以抑制牙移動過程中的成骨細胞分化，并同期減少牙移動和復位程度［35］。這些研究結果揭示了VEGF在正畸治療中的關鍵作用，并提供了一種潛在的思路，即通過局部注射抗VEGF抗體來維持支抗穩定和鞏固牙齒排列。

脂聯素（adiponectin，ADP）是血漿中含量豐富的脂肪因子，ADP對牙周膜細胞的有益作用已得到證實，ADP可能影響骨代謝，并可能通過潛在的調控機制作用于血管內皮細胞。Wang等［36］利用重組慢病毒轉移siADP，研究了ADP在血管生成中的作用。轉染siADP后，人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）中VEGF的表達降低。在傷口愈合實驗中，與對照組相比，siADP組的細胞表現出較低的遷移能力。Ibrahimi Disha等［37］通過對大鼠進行內皮素B（endothelin B receptors，ETB）受體基因敲除，發現敲低組顯示出明顯較低的成骨活性、骨量減少和牙移動減少，證明內皮素參與OTM晚期的骨改建過程。血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是由健康的血小板蛋白球體分離出來的二聚體和酪氨酸激酶。Jin等［38］研究發現，牽張力刺激牙周膜細胞上調runt相關轉錄因子2（runt-related transcription factor-2，Runx-2）、骨鈣素（osteocalcin，OCN）并誘導成骨分化，促進牙周組織和牙槽骨界面處的骨代謝。PDGF-BB在該過程中明顯上調，并與血小板衍生生長因子受體β陽性（platelet-derived growth factor receptor β+，PDGFRβ+）/α平滑肌肌動蛋白陽性（α-smooth muscle actin+，α-SMA+）纖維細胞表達呈正相關。體內實驗表明，局部應用PDGFRβ和JAK/STAT3信號通路抑制劑能夠抑制牙移動、降低成骨分化和新骨形成。上述研究表明，靶向破骨細胞與血管內皮細胞間通訊因子的策略有望實現壓縮力環境下的骨重塑與血管化耦合。

2.4 炎癥免疫反應相關細胞因子

Klein等［39］提出“免疫正畸”的概念，引發了學者對OTM不同時段背后相關細胞和分子免疫事件的關注。在OTM早期階段，牙通過壓縮牙周膜和輕微的骨彎曲在牙槽骨內移動。進入停滯階段后，為了應對硬骨膜的機械阻擋和牙周膜局部壞死區域內血管閉塞、缺氧的微環境，巨噬細胞和從牙槽骨髓側募集的活化破骨細胞啟動復雜但高度協調的炎癥免疫反應，刺激骨代謝。隨后，在加速階段，組織通過適應性免疫反應試圖返回內穩態，與細胞增殖和遷移、傷口愈合、細胞骨架重塑、上皮間充質轉化、血管生成等相關的信號通路上調。牙周組織細胞這種從急性免疫反應向正常生理穩態過渡的趨勢將一直持續到下一次的正畸復診，且隨著加力后重復上述免疫周期。因此，可以嘗試利用功能性免疫調控因子來補充現有的OTM加速方法。

在OTM啟動后2 h至3 d內，中性粒細胞逐漸活化達峰值，其首要作用是清除組織碎片，但更重要的是，它們分泌趨化介質以募集單核細胞和巨噬細胞（初期以M1型為主）。單核細胞是破骨細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞的前體細胞。巨噬細胞除了具有重要的吞噬功能外，還會產生多種促炎細胞因子，影響其他牙周膜細胞的活性，促進破骨細胞的生成。短期內活躍的炎癥反應導致自然殺傷（NK）細胞和介導NK細胞殺傷的2B4受體基因的信號傳導上調，NK細胞能夠殺死受損細胞，并分泌腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和干擾素γ（interferon-gamma，IFN-γ）參與破骨細胞發生、骨吸收和白細胞募集［40］。它們在OTM中的作用值得進一步研究。粒細胞，如肥大細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞通過釋放組胺參與構筑先天免疫防御的第一道防線。組胺能夠增強血管通透性、白細胞募集和破骨細胞生成。樹突狀細胞是牙周膜內的常駐細胞，同樣隸屬于先天免疫系統，但它們主要作為抗原遞呈細胞對T細胞和B細胞起作用。樹突狀細胞上表達的CD11b和iCOS配體上調，以及樹突成熟和樹突狀細胞-NK細胞串擾相關通路上調也證明了其在OTM初期發揮免疫調節作用。B細胞和T細胞直接或間接地產生促炎細胞因子，是間充質細胞中RANKL的重要來源。然而，僅有少量的研究關注了它們在OTM初始階段的作用。Kook等［41］發現牙周膜中的CD220+ B細胞在添加壓縮應力后立即增加，Klein等［39］則觀察到T細胞信號和iCOS配體的上調。到了停滯階段，骨吸收仍在繼續，組織需要通過一個過渡階段來恢復穩態，這對于減輕炎癥和避免永久性組織損傷至關重要。樹突狀細胞和γδT細胞將架起先天免疫和適應性免疫的橋梁。調節性T細胞可以選擇性抑制Th1和Th17細胞以及T細胞相關細胞因子，從而抑制炎癥反應，促進骨形成。

Chaushu等［42］總結了免疫正畸早期發揮特定功能的可溶性細胞介質，如TNF-α、IFN-γ、白介素（IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15和IL-17）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、趨化因子（CCR1、CCL3和CCL5）和模式識別受體（toll樣受體TLR2、TLR4、TLR7和TLR8）等。本文重點關注具有促進炎癥反應、誘導破骨細胞活化等與OTM速度相關的細胞因子。Andrade等［43］在野生型小鼠（WT）和CCR5缺陷小鼠（CCR5-deficient mice，CCR5-/-）口內安置矯治器，通過實時熒光定量PCR評估參與骨重塑的介質在牙周組織中的表達。結果表明，CCR5-/-

小鼠無論是TRAP陽性破骨細胞數量還是組織蛋白酶K、RANKL和基質金屬蛋白酶13（matrix metalloprotease 13，MMP-13）的表達均顯著升高；而兩種成骨細胞分化標志物（Runx-2和OPG）在CCR5-/-小鼠中表達減低。Wald等［44］的研究發現由于γδT細胞消融導致IL-17A的早期下調，相應地，單核細胞和中性粒細胞的募集受阻，RANKL下調。上述研究提示CCR5、IL-17A等可能是限制OTM速度過快的治療靶點。相反地，也有學者發現IL-6、IL-8、IL-1β和IFN-γ與OTM速度呈正相關［45-46］，并且通過光生物調節（photobiomodulation，PBM）等可以上調其表達［47-50］。

2.5 外源性細胞因子

學者們仍在持續尋找可用的外源性細胞因子（特指在正常牙周組織中少量或不分布的細胞因子）來加速OTM，其要求之一是獲取方式經濟，同時必須具有強大的目標功效。

瘦素可通過作用于下丘腦神經元的受體，在調節機體攝食和能量代謝中發揮重要作用。瘦素也可通過調節骨吸收與骨形成參與骨軟骨發育進程［51］。Schr?der等［52］研究了瘦素對牙周膜成纖維細胞的影響。實驗結果表明，瘦素可以促進成纖維細胞的生長，導致牙移動速度加快，但同時也伴隨壓力側骨質吸收和牙根吸收增加。瘦素對OTM的影響尚需進一步實驗證實。肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）最初是從大鼠血漿和血小板中分離得到，主要由MSCs產生，如肺kupffer細胞，肝成纖維細胞和腎小球系膜細胞等。研究發現牙周膜細胞也可以合成和分泌HGF［53］。在不同的骨細胞中發現了HGF的影響，例如促進細胞的有絲分裂、細胞間連接和運動、血管再生、凋亡抑制、免疫調節等多種生物活性。HGF參與調節骨重塑過程主要是通過與其受體（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，

c-Met）在骨細胞表面結合，導致下游信號級聯的激活，如PI3K/Akt和MAPK途徑。HGF信號可能與其他生長因子和細胞因子（如下文中提到的胰島素樣生長因子）相互作用，以協同或拮抗骨細胞功能。Cao等［54］在2015年首次將HGF應用于牙周再生。載HGF基因的腺病毒被轉移到人牙髓干細胞中，隨后被注射到規范化的牙周缺損中，12周后，腺病毒介導的HGF轉移顯著降低了細胞凋亡，并增加了血管再生。Xue等［55］使用1.5 MHz頻率正弦波（輸出強度：30 mW/cm2；每天持續

20 min，共持續14 d）確定了低強度脈沖超聲（low intensity pulsed ultrasound，LIPUS）誘導牙槽骨重塑的潛在機制。結果表明，LIPUS通過刺激HGF/Runx2/BMP-2信號通路和RANKL表達促進了牙槽骨重塑，并通過Runx2調節增加了BMP-2表達。類似地，李慧等［56］通過構建殼聚糖/BMP-2質粒溫敏水凝膠復合修復體系，直接遞送BMP-2，獲得了更顯著的促牙槽骨再生作用。然而，HGF在牙槽骨重塑中可能存在時空關聯的雙向調控作用。Zhao等［57］的研究使用絲線縫扎建立了小鼠實驗性牙周炎模型，其中HGF過表達轉基因小鼠的牙周炎癥和牙槽骨破壞程度在實驗早期明顯低于野生型小鼠。但是當牙周炎進展至后期，HGF過表達轉基因小鼠出現更重的炎癥反應，并隨著炎癥的持續刺激而進行性加重骨破壞。IL-17/RANKL/TRAF6通路是HGF對牙周炎進展調控的一個信號通路。胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，

IGF）是各種細胞類型的強效有絲分裂原和存活因子［58］，包括骨細胞。它在調節骨組織中的細胞增殖、分化和存活方面發揮著關鍵作用［59］。區別于HGF，IGF微調骨細胞對環境刺激的反應主要依賴于膠原蛋白和蛋白多糖等細胞外基質蛋白的合成。Peng等［60］研究重組人胰島素樣生長因子1（recombinant human IGF-1，rhIGF-1）對SD大鼠牙周組織中成骨細胞形成數量、正畸牙齒移動的影響，Wang等［61］研究IGF-1對糖尿病大鼠正畸牙齒運動中牙槽骨重塑及BMP-2表達的影響，結果顯示IGF-1可以刺激牙周韌帶中成骨細胞的形成，促進BMP-2表達和正畸牙齒移動。Alves等［62］利用脂質體包封表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF），旨在探討局部遞送EGF在OTM大鼠機械應力骨重塑中的作用。結果顯示，EGF-脂質體組大鼠的牙移動更快以及破骨細胞數量更多，這與RANKL表達強相關。

上述各類細胞因子的功能綜述見表1。

3 結語與展望

OTM相關的骨重塑調控機制是口腔正畸學的研究熱點。細胞因子在OTM過程中發揮著關鍵作用，通過介導無菌性炎癥、骨吸收、骨形成、血管化和免疫轉變等生理功能，調控牙周組織的改建。盡管近年來相關研究取得了顯著進展，但細胞因子在OTM中的具體作用機制尚未完全明確，且不同研究結果存在差異。未來研究應進一步探索細胞因子的時空表達模式及其相互作用網絡，結合多學科技術手段，深入挖掘其在OTM中的作用機制。這將為開發基于細胞因子的新型正畸治療策略提供理論基礎，有望實現安全、高效、可控的正畸加速治療。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

參 考 文 獻

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（責任編輯：鄭巧蘭）