脂滴與細胞器之間的相互作用在心血管疾病中的研究進展

【摘要】細胞器不僅具有各自特定的功能，還能通過相互作用來共同完成重要的生理功能。脂滴是一種特殊而動態的細胞器，對細胞和器官的健康起著重要作用。近年來，人們對脂滴在代謝性疾病的發生和發展中扮演的角色越來越關注。脂滴的形成、代謝以及與其他細胞器的相互作用共同驅動了細胞內脂質的穩態調控。現綜述最新的研究進展，總結脂滴與胞內細胞器之間的相互作用，并探討它們如何共同影響心血管疾病的發生和進展。

【關鍵詞】脂滴；細胞器互作；心血管疾病；內質網；線粒體

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.009The Interaction Between Lipid Droplets and Organelles in Cardiovascular DiseasePU Siying HU Lang GUO Yanjie LI Yan

（1.Xi’an Medical College，Xi’an 710021，Shaanxi，China；2.Department of Cardiology，The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi’an 710038，Shaanxi，China；3.Department of Cardiology， Xi’an International Medical Center Hospital，Xi’an 710100，Shaanxi，China）【Abstract】Organelles not only have specific functions but also cooperate through interactions to fulfill important physiological functions.Lipid droplets，as unique and dynamic organelles，play a vital role in cellular and organ health.In recent years，there has been increasing attention on the role of lipid droplets in the occurrence and progression of metabolic disease.The formation，metabolism，and interaction of lipid droplets with other organelles collectively drive the homeostatic regulation of cellular lipids.This review aims to summarize the latest research progress，explore the interplay between lipid droplets and intracellular organelles，and discuss how they jointly impact the occurrence and progression of cardiovascular disease.

【Keywords】Lipid droplet；Organelle interaction；Cardiovascular disease；Endoplasmic reticulum；Mitochondrion

真核細胞通過將細胞器分隔開來增強其對環境和發育變化的適應能力。細胞器之間互相交流的一種方式是形成密切接觸，這通常被稱為“膜接觸位點（membrane contact site，MCS）”［1］。脂滴是一種動態的細胞器，影響著細胞的生理學狀態。作為細胞脂肪酸代謝的重要樞紐，脂滴在細胞中的儲存失調以及與脂滴相關的基因突變與代謝性疾病密切相關。因此，了解脂滴的形成和動力學變化對于脂質代謝及心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的調節過程具有重要意義。現聚焦脂滴與其他細胞器之間的相互作用，并綜述脂滴與CVD關系的研究進展，旨在為研究CVD的發生和發展機制提供新思路。

1脂滴與細胞器之間相互作用概述

脂滴是真核細胞中的重要細胞器，它起源于內質網，由磷脂單層包圍和中性脂質核心組成，并由整體蛋白和外周蛋白裝飾。脂滴被認為是儲存脂質和調節能量穩態的細胞器，其在脂質代謝、能量穩態調節、代謝基因表達、細胞內脂質和膜運輸，以及病毒感染和炎癥反應中發揮重要作用［1］。根據脂滴在真核生物中的亞細胞定位，目前已知存在3種類型的脂滴：細胞質脂滴、細胞核脂滴和管腔脂滴。細胞質脂滴是最常見的類型，主要參與脂質儲存和能量代謝；細胞核脂滴與基因表達和核內脂質調控相關；管腔脂滴位于內質網管腔中，參與脂質合成和轉運過程。這些不同位置的脂滴在維持細胞的生理平衡和代謝調節中發揮著重要的作用［2］。

在真核生物中，細胞器之間的合作和接觸使得細胞在不同條件下快速進行物質和信息交換，以及執行各種生物過程。近年來，在細胞生物學領域出現了一個新的觀點，即細胞器-細胞器MCS。MCS被定義為兩個細胞器膜之間的緊密連接區域，其尺寸通常為10～30 nm。這些接觸位點在機體代謝物交換和細胞器重塑中起核心作用［3］。MCS通常由膜蛋白組成，并且是大型多蛋白復合物的一部分。MCS與細胞的生物學功能密切相關，并參與Ca2+、脂質和蛋白質的交換。除了物質交換，MCS還在細胞器分裂中發揮作用，如線粒體和內體的分裂發生在與內質網緊密接觸的位點上［4］。研究發現，細胞器之間的相互作用在細胞器的發生和生長過程中起著重要作用。目前，仍有很多MCS和涉及的蛋白質調控機制需進一步探索。

2脂滴與各個細胞器之間的相互作用以及與CVD的關聯異位脂質沉積和循環脂質的改變被認為是心臟代謝紊亂的獨立危險因素，這些變化會增加患心血管和代謝疾病的風險，包括動脈粥樣硬化、胰島素抵抗和2型糖尿病等［5］。心臟具有高效的能量代謝能力，尤其是在利用脂肪酸β氧化產生能量方面。然而過量的脂肪酸氧化可能導致心肌脂毒性。Valm等［6］采用了6種細胞器的多光譜成像技術，觀察到在營養調節狀態下（如饑餓和脂肪酸處理），脂滴與內質網、高爾基體、線粒體、溶酶體和過氧化物酶體之間存在關聯。這些關聯可能涉及到MCS以促進脂質、代謝物和離子的交換，以及調節細胞器的分裂、運輸和遺傳過程。這些復雜的相互作用網絡對脂質代謝穩態和多種心血管代謝疾病產生顯著影響［7］。現總結脂滴與各個細胞器之間的相互作用及其在代謝性CVD中的生理學功能（見圖1）。

2.1脂滴與內質網的相互作用

內質網是真核細胞中最大的單一動態膜結構，它可靈活地實現多種功能，如蛋白質的合成、折疊和翻譯后修飾，以及脂質生物合成和鈣代謝等。內質網被認為是關鍵的傳感器和信號平臺，扮演著大分子與其他細胞器之間的主要通訊和交換站的角色［8］。

在各種細胞類型中，脂滴和內質網之間的鄰近位點非常豐富，脂滴起源于內質網［9］。脂滴的生物發生始于內質網膜中性脂質的合成。中性脂質從其生物合成酶中釋放到內質網磷脂雙層的兩個小葉之間的疏水環境中。中性脂質分子最初保持分散和移動，直到達到臨界濃度，此時它們會分層并導致中性脂質晶狀體的成核。這些結構通過中性脂質的摻入進一步生長，最終朝細胞質中突出形成由中性脂質核心組成的脂滴，該核心被來自內質網膜的細胞質小葉的磷脂單層覆蓋［10］。因此，脂滴出現時形成的不同生物發生中間體都與內質網緊密相連。

近年來，已報道［9］許多內質網-脂滴界面中富集的蛋白質，它們密切參與內質網-脂滴的互作。Sepin是一種高度保守的內質網蛋白，在睪丸、神經元和脂肪組織中含量最高。有研究［11］報道，Sepin調節脂滴的生成和線粒體代謝。心肌特異性敲除Sepin小鼠表現出肥厚型心肌病表型，脂肪甘油三酯脂肪酶表達增加和脂肪酸氧化增強，導致心肌脂質儲備顯著減少，與心肌細胞能量產生受損和收縮功能障礙有關。同時，研究發現，心肌細胞特異性Sepin基因敲除小鼠會發生射血分數保留的心力衰竭。這些研究揭示了Sepin對心肌細胞脂質代謝穩態的多樣性作用，其對下游機制進一步的影響仍值得探究。有研究［12］發現，飽和脂肪酸對β細胞的誘導跨膜蛋白2穩態失衡會改變脂滴數量，并導致內質網應激和糖尿病。一些研究［13］發現，在肥胖條件下，分化的脂肪細胞中出現內質網碎片化、內質網-脂滴接觸位點的擴張和Rab18動力學改變；在炎癥條件下，脂肪細胞中內質網-脂滴接觸更加緊密，并導致Rab18重新分布，其在心臟能量代謝中的影響仍是未來研究發展的方向。

2.2脂滴與線粒體的相互作用

線粒體是脂肪酸β氧化的場所。在生理狀態下，脂肪酸在細胞的脂滴中積累，但在饑餓時，脂肪酸會從脂滴轉移到線粒體中。細胞質中的脂肪酶催化脂肪酸的轉移過程。要發揮這一功能，線粒體需要高度融合并定位在脂滴附近。20世紀70年代George Palade通過電子顯微成像可視化了脂滴和線粒體之間的物理接觸［14］。

線粒體運動是線粒體融合的核心特征，脂滴的黏附提供了一種機制，即脂滴周圍的線粒體與細胞質中的線粒體分離［15］。這種代謝上的不同亞群的存在，為單個細胞內線粒體同時參與脂肪酸氧化和脂滴形成的能力提供了理論依據。

目前在心血管領域，已有豐富的研究成果涉及哺乳動物中的脂滴-線粒體互作蛋白。圍脂滴蛋白（perilipin，Plin）5在高度氧化的組織中表達，包括心臟、骨骼肌和棕色脂肪組織。目前研究［16］表明，Plin5通過防止過度脂肪分解、脂肪酸氧化和氧化應激來調節心臟功能。在心肌缺血再灌注損傷模型中，Plin5通過抑制脂滴的脂肪分解，減少氧化應激，減輕線粒體受損，從而緩解心肌缺血再灌注損傷［17］。然而，有研究［18］指出，小鼠心肌特異性過表達Plin5可導致心臟脂肪變性、心臟重量增加、左心室肥大和輕度心功能不全。Miner等［19］發現，饑餓狀態促進了Plin5的磷酸化和脂肪分解，脂肪酸轉運蛋白4與Plin5的C端結構域相結合誘導將脂肪酸從脂滴引導至線粒體進行β氧化。線粒體融合蛋白2是一種位于線粒體外膜的跨膜蛋白。在心肌細胞中，該蛋白與脂滴定位的熱休克同源蛋白70，在線粒體-脂滴MCS形成復合物。據報道［20］，當脂質過載誘導線粒體融合蛋白2減少時，會抑制線粒體-脂滴膜接觸，阻礙脂肪酸的轉移，導致脂質積累，進而引發心肌脂毒性。液泡分選蛋白（vacuolar protein sorting，VPS）13D是VPS13家族中唯一的必需基因。在饑餓狀態下，VPS13D介導脂滴膜上的轉運必需內體分選復合物的依賴性重塑，以促進線粒體-脂滴接觸處的脂肪酸轉移。然而，目前仍需更直接的證據來證實VPS13D直接在細胞器MCS上轉運內源性脂肪酸［21］。因此，線粒體-脂滴接觸在調節脂質代謝中起著關鍵作用。

2.3脂滴與自噬小體/溶酶體的相互作用

溶酶體中含有能分解蛋白質、核酸和脂質的水解酶。自噬（細胞質的溶酶體降解）可保護細胞免受可能在細胞質中積聚的潛在有害物質的侵害，包括病原體、蛋白質聚集體和功能失調的細胞器。自噬途徑分為3種：巨自噬/自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）。脂噬是一種選擇性自噬，其作用是降解脂滴［22］。目前，脂滴與自噬小體的相互作用機制尚不完全清楚，但有研究發現一些蛋白參與了這一互作過程。有證據［23］表明，在動脈粥樣硬化的病理生理過程中，自噬可調節巨噬細胞來源的泡沫細胞中儲存膽固醇的脂滴清除和外流，從而促使其從體內排出。這一過程被稱為膽固醇逆向轉運，是動脈粥樣硬化的一個保護機制。此外，脂噬這種選擇性自噬需要脂滴與自噬小體的識別和互作。微管相關蛋白輕鏈3現已廣泛應用于自噬的監測。有研究［24］發現脂噬和微管相關蛋白輕鏈3調節的脂肪甘油三酯脂肪酶活性相關，從而調控脂肪分解。

分子伴侶還可介導脂滴與溶酶體之間的相互作用。溶酶體相關膜蛋白2（lysosomal associated membrane protein 2，LAMP2）是溶酶體膜中的主要蛋白質成分之一。目前存在3種亞型：LAMP2A、LAMP2B和LAMP2C，它們在分布和功能上各有不同。LAMP2A作為受體和通道，在CMA過程中負責胞質蛋白的運輸。LAMP2B是心肌細胞自噬體-溶酶體融合的必需組成部分，并且是外泌體膜的成分之一。LAMP2C主要參與一種新型自噬，在該自噬過程中核酸被吸收到溶酶體中進行降解。CMA選擇性地降解脂滴蛋白Plin2和Plin3，從而促進胞質脂肪酶和自噬效應蛋白被募集到脂滴中。有研究［25］揭示了CMA在Plin的選擇性降解和隨后觸發的脂肪分解中的重要性。巨噬細胞特異性LAMP2A敲除加速了小鼠動脈粥樣硬化的進展。過表達LAMP2A減少了原代大鼠心肌細胞中的缺氧誘導性損傷［26］。其中LAMP2B介導心肌細胞中獨特的自噬體-溶酶體融合機制，在調節線粒體和收縮功能方面具有重要意義［27］。這些研究表明CMA與CVD之間存在很強的聯系。CMA是脂滴分解代謝的關鍵上游調節因子，增強其活性可能成為CVD治療開發的潛在靶點。

2.4脂滴與細胞核的相互作用

細胞核由兩個緊密結合的磷脂雙層組成。外核膜與內質網連續，參與正常的內質網功能，如蛋白質分泌。內核膜面向核質，參與多種核功能，如染色質錨定和DNA修復［28］。既往普遍認為細胞核與繁雜的脂質代謝網絡分隔開。然而，近期研究表明，在酵母和哺乳細胞的細胞核中也觀察到一些脂滴。在肝細胞中，脂滴主要分布在兩個細胞區域，即細胞質中的脂滴約占90%，細胞核中的脂滴約占10%［29］。細胞核中的脂滴存在于真核細胞核內，用于儲存中性脂質，可作為核內緩沖系統的一部分，參與核脂質的穩態調控，提供或整合參與信號通路的脂質和蛋白質。

研究［30］表明，敲低肝細胞的細胞核內lnc-KDM5D-4時，細胞中脂滴的形成會增加，進而引發下游效應，影響動脈粥樣硬化的慢性炎癥過程。Seipin通過調控細胞核中磷脂酸水平來調節細胞核中的脂滴的形成和脂肪生成［31］。Plin5是一種脂肪酸結合蛋白，它具有優先結合脂滴衍生的單不飽和脂肪酸的特性。在環腺苷酸/蛋白激酶A介導的脂解刺激后，Plin5將這些脂肪酸運輸到細胞核。此外，脂滴還可作為核孔蛋白的生理儲存庫，影響核孔復合體的構象，從而影響其在核質轉運、染色質構型和基因組穩定性中的功能［32］。

2.5脂滴與過氧化物酶體的相互作用

在酵母和植物中，過氧化物酶體是唯一參與β氧化的細胞器，而在動物中，其參與非長鏈脂肪酸的β氧化。過氧化物酶體具有多種代謝功能，包括分解代謝長鏈脂肪酸、支鏈脂肪酸、D-氨基酸和多胺，產生和分解活性氧，并參與醚脂質和膽汁酸的生物合成。

過氧化物酶體和脂滴之間存在空間關聯，特別是在脂肪生成等情況下，過氧化物酶體豐度增加［33］。有研究［34］發現，酵母蛋白PEX30可標記脂滴和過氧化物酶體的內質網亞結構域，進一步證明了脂滴和過氧化物酶體之間的聯系。而在饑餓狀態下，過氧化物酶體蛋白PEX5通過將脂肪甘油三酯脂肪酶輸送到脂滴上，介導了空腹誘導的脂肪分解過程。M1微管切割蛋白在將脂滴錨定到過氧化物酶體和將轉運必需內體分選復合物-Ⅲ募集到脂滴-過氧化物酶體接觸位點以進行脂肪酸運輸方面具有雙重作用。這種作用可能與脂肪酸代謝缺陷相關的疾病發生密切相關［35］。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）α、PPARδ和PPARγ是在配體激活后調節基因表達的轉錄因子。PPARα增加細胞脂肪酸的攝取、酯化和運輸，調節脂蛋白代謝基因。PPARδ通過增加線粒體功能和脂肪酸去飽和途徑來刺激脂質和葡萄糖的利用。相反，PPARγ促進脂肪酸攝取、甘油三酯形成及其在脂滴中的儲存，從而增加胰島素敏感性和促進葡萄糖代謝。PPAR對血管壁和免疫細胞發揮抗動脈粥樣硬化和抗炎作用。臨床上，格列酮類激活PPARγ和貝特類激活PPARα，分別可降低胰島素抵抗和血脂異常。目前，新型PPAR激動劑為代謝性CVD的治療提供了新的機會［36］。因此，仍需進一步研究與CVD相關的PPAR轉錄因子，以探索其更大的臨床療效。

2.6脂滴與內體的相互作用

內體系統是一個由相互作用的細胞器組成的復雜網絡，包括早期內體、晚期內體和再循環內體。內體區室之間的動態相互作用控制著5 000多種整合膜蛋白的數量和空間分布，包括代謝轉運蛋白、信號傳導受體和配體。這些分選功能使內體系統能參與多個水平的代謝調節［37］。

在脂滴上駐留26種不同的Rab GTP酶。其中，一些蛋白質亞群如Rab5（a、b和c）、Rab8（a和b）、Rab11（a）、Rab13、Rab14、Rab15和Rab21與早期內體系統相關。目前研究［38］表明，他汀類藥物被用于預防和治療冠狀動脈疾病。這些藥物以特異性方式抑制Rab GTP酶（Rab5、Rab7和Rab11）的內體定位。氟伐他汀具有最強的作用，其次是辛伐他汀和阿托伐他汀，而瑞舒伐他汀的作用有限。有證據［39］表明，在哺乳動物中，Wnt3a的刺激增強了依賴于低密度脂蛋白衍生膽固醇的細胞脂滴的產生。此外，通過經典Wnt通路調節內吞途徑，實現了細胞脂質穩態的顯著變化。然而，在心肌細胞脂質過載的情況下，目前尚不清楚Wnt通路如何影響內體和脂滴的相互作用以及下游機制。

3展望與小結

綜上所述，脂滴與細胞器之間的相互作用在細胞中普遍存在，并調節細胞脂質穩態與機體代謝功能。目前，盡管對脂滴與細胞器之間相互作用的研究已取得了一些進展，但仍有諸多未知因素待揭示，如脂滴表面的蛋白質如何精確調節與細胞器的物理接觸，以及這些接觸如何影響脂肪酸的選擇性轉運與利用等問題。對這些互作蛋白作用機制的深入理解，可能會為研究提供新的視角，以認識CVD的發病機制。最終，這些研究可能會促進新的治療策略的研發，對于預防和治療CVD具有重要的臨床意義。

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收稿日期：2024-06-13