胰島素樣生長因子2受體在曲妥珠單抗治療乳腺癌相關心臟毒性中的作用與機制研究

【摘要】心臟毒性是曲妥珠單抗治療人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者最常見的副作用，但其具體機制目前尚不清楚。胰島素樣生長因子2受體（IGF-2R）是一種廣泛表達的多功能跨膜蛋白，其表達水平與心肌細胞病理損害的嚴重程度密切相關，且IGF-2R在乳腺癌患者的血清學中表達含量增加。現綜述曲妥珠單抗與IGF-2R各自引發心臟毒性的機制，并分析二者間潛在的關聯性，為闡明曲妥珠單抗引發心臟毒性的機制提供新思路。

【關鍵詞】乳腺癌；曲妥珠單抗；人表皮生長因子受體2；胰島素樣生長因子2受體；心臟毒性

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.012Role and Mechanism of Insulin-Like Growth Factor 2 Receptor in Cardiotoxicity

Associated with Trastuzumab Treatment of Breast CancerCHAI Xuezhen CAO Zhongwei

（1.College of Graduate Studies，Inner Mongolia Medical University，Huhhot 010110，Inner Mongolia，China；2.Department of Thyroid and Breast Hernia Surgery，Inner Mongolia Autonomous Region People’s Hospital，Huhhot 010010，Inner Mongolia，China）【Abstract】Cardiotoxicity is the most frequent side effect of trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer，but the exact mechanism is currently unknown.Insulin-like growth factor 2 receptor （IGF-2R） is a widely expressed multifunctional transmembrane protein，and its expression level is closely related to the severity of pathological damage of cardiomyocytes，and increased expression of IGF-2R in the serum of breast cancer patients.This article reviews the mechanism of cardiotoxicity induced by trastuzumab and IGF-2R respectively，and analyzes the potential correlation between them，providing new ideas for elucidating the mechanism of cardiotoxicity induced by trastuzumab.

【Keywords】Breast cancer；Trastuzumab；Human epidermal growth factor receptor-2；Insulin-like growth factor 2 receptor；Cardiotoxicity

目前乳腺癌的發病率依舊逐年升高且發病年齡越來越年輕化，甚至一度超越肺癌成為“全球第一大癌”［1］。在15%～30%的乳腺癌患者中，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因過表達或擴增，這類乳腺癌復發率高、預后差、生存期短、總生存率低，被認為是最危險的乳腺癌亞型［2］。近些年來基于靶向藥物曲妥珠單抗在臨床的應用，使得HER-2陽性乳腺癌患者總體生存率得到改善。但由于HER-2基因廣泛存在于人體細胞中，心室肌細胞中也同樣存在HER-2基因，其正常表達與心肌細胞纖維小梁形成、心臟形態學發生、心肌細胞在損傷應激環境下的存活、心肌細胞分化成熟等生物學過程密切相關［3］，因此在HER-2陽性乳腺癌患者的治療中，特異性阻斷HER-2基因使乳腺癌的進展得到控制，但同時阻斷了其對心室肌細胞的保護作用，從而導致心肌細胞發生損傷［4］。一項薈萃［5］分析中，曲妥珠單抗治療導致13.3%的患者出現無癥狀的左心室功能不全和1.9%的患者出現嚴重的癥狀性心力衰竭。而曲妥珠單抗所導致的心臟毒性案例數在實際臨床應用中可能遠比回顧性分析得出的試驗數據要多，因此為了給患者帶來更好的遠期生存獲益，其對于心臟毒性的作用機制仍值得繼續深入研究。

胰島素樣生長因子2受體（insulin-like growth factor 2 receptor，IGF-2R）是一種廣泛表達的多功能跨膜蛋白，同時也被稱為“清除受體”，其在血清中的含量比血漿中高10%，且無性別差異，可通過內化和溶酶體降解來穩定局部胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）濃度［6］。通過酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測技術可對血清中IGF-2R的含量進行測定。部分研究表明，IGF-2R與IGF-2結合后，不僅可在IGF-2的降解中發揮作用，而且可觸發細胞內信號通路，有助于調節多種生理功能，如鈣離子內流、乙酰膽堿釋放和細胞遷移。此外，在IGF-2R的胞質結構域內存在一個假定的G蛋白結合位點，這表明IGF-2R能通過調節小的G蛋白，激活其信號傳導通路，從而調節細胞代謝、發育和生長等多種生理功能。近年來，部分學者發現IGF-2R參與了心肌細胞損傷的過程，且參與了乳腺癌患者化療藥物所引發的心臟毒性，現對IGF-2R、乳腺癌化療藥物曲妥珠單抗所致的心肌損傷進行綜述，以期為今后曲妥珠單抗治療所帶來的心臟毒副作用的研究提供新的思路。

1IGF-2R概述

IGF-2R由15個同源的細胞外重復結構域組成，是IGF發揮其生物學效應的重要受體，屬于酪氨酸激酶受體家族。人體內IGF-2R主要由肝臟產生，IGF-2R可結合多種配體，包括IGF-1、IGF-2、甘露糖-6-磷酸蛋白、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和組織蛋白酶D的潛在形式，以及許多其他生長調節分子，如維甲酸、尿激酶型纖溶酶原激活物受體和神經調節蛋白。 IGF-2R具有多種生理功能，包括溶酶體酶的細胞內運輸、TGF-β的激活和IGF-2的降解［7］。

2IGF-2R引起心肌細胞損傷的機制

2.1IGF-2R信號通路的過度激活

研究［8］發現，在心肌細胞肥大的早期階段IGF-2R表達上調，且過表達的IGF-2R與梗死心肌呈顯著正相關。并且在病毒性心肌炎急性期心肌損傷時，IGF-2R表達上調。心肌開始修復的同時IGF-2R表達逐漸下降，當下調IGF-2R表達時，將導致心肌細胞對凋亡刺激的敏感性降低，表明IGF-2R參與了心肌細胞的生長、調亡及損傷［9-10］。有研究［11］發現，當IGF-2與細胞膜上的IGF-2R結合后，與受體偶聯的磷脂酶C蛋白的α亞基活化，激活下游的磷脂酶C，可引起心肌細胞損傷和凋亡。此外，IGF-2R也可能參與了鈣調神經磷酸酶的激活，進而促進心肌細胞線粒體依賴性凋亡［12］。因此人們開始探索IGF-2R信號通路在心肌細胞損傷中的進一步作用。

當IGF-2R信號通路過度激活時可誘導心肌細胞肥大并上調心房鈉尿肽和腦鈉肽的表達，主要通過調節Gaq及其下游效應因子蛋白激酶Cα和Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的活性來實現，這一通路可能參與了病理性心臟重構和從適應性心肌肥厚到心力衰竭的進展［6］；IGF-2R信號通路過度激活也可導致心肌細胞線粒體過度裂變造成線粒體的破碎，其主要機制是IGF-2R可激活細胞外信號調節激酶，促進動態相關蛋白Drp1磷酸化并轉位至線粒體，誘導了線粒體膜電位的喪失從而導致線粒體碎裂，線粒體丟失和細胞死亡最終降低了心肌細胞的存活率；IGF-2R信號通路過度激活還可能觸發線粒體自噬，IGF-2R可使JNK介導的Bcl-2基因在絲氨酸87位點處發生磷酸化，使其與Beclin 1分離，游離的Beclin 1可觸發自噬膜延伸，從而觸發了Rab9依賴性自噬體的形成，IGF-2R也可通過促進ULK1/Beclin 1依賴性自噬膜的形成，直接激活Beclin 1依賴性自噬，觸發線粒體自噬，最終降低了心肌細胞的存活率［13］。

2.2與血管緊張素Ⅱ相關的心肌細胞損傷

當心肌細胞損傷，血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）表達含量增加時，IGF-2R的表達含量也隨之增加，并且當IGF-2和IGF-2R被阻斷時，Ang Ⅱ的有害作用在心肌母細胞凋亡中似乎被極大地抑制，此外AngⅡ還可通過與AngⅡ1型受體結合并激活下游的c-Jun氨基端激酶，降解熱休克轉錄因子2（heat shock transcription factor 2，HSF2）和沉默信息調節因子1，從而導致IGF-2R的表達增強，進一步促進了心肌細胞肥大和凋亡［14］， 并且發現在AngⅡ的刺激下，HSF2表達上調［15］，過表達的HSF2可與IGF-2R的啟動子結合，增加IGF-2R和其下游肥大標志物心房鈉尿肽的表達，最終導致心肌細胞肥大，引起心臟功能障礙［16］。

在針對HER-2陽性乳腺癌患者治療的臨床工作中，曲妥珠單抗與蒽環類藥物的聯合應用往往不可避免［17］，因而產生心臟毒性的風險也隨之增加。曲妥珠單抗可通過增加心肌細胞氧化應激反應、抑制干擾神經調節蛋白1（neuregulin-1，NRG-1）/HER-2信號通路、上調AngⅡ的水平、下調DNA拓撲異構酶Ⅱβ的表達、激活核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎癥小體等途徑來增強多柔比星治療后引發的心臟毒性。近年來，有研究［18］發現，IGF-2R參與了多柔比星所致心臟毒性的過程，并顯著上調了心肌肥厚標志物心房鈉尿肽和肌鈣蛋白Ⅰ的表達。那么IGF-2R是否參與曲妥珠單抗增強多柔比星所致心臟毒性的過程，IGF-2R是否同時也參與曲妥珠單抗所致心臟毒性的過程，仍需進一步探索。

3曲妥珠單抗概述

曲妥珠單抗（赫賽汀）是第一個針對HER-2的人源化單克隆抗體［19］，其使用時報道的最常見不良反應為心臟毒性，包括：左心室功能障礙（無癥狀性左室射血分數下降）、充血性心力衰竭、心律失常、病態竇房結綜合征、心房撲動以及可逆性心肌炎癥和水腫等。其中以左室射血分數下降最為顯著，充血性心力衰竭較為少見［20］。據報道，曲妥珠單抗單獨使用時心臟毒性風險為4%，與抗腫瘤藥物如蒽環類藥物、環磷酰胺聯合使用時為27%，但其導致嚴重后果 （如死亡或永久性殘疾） 并不常見。目前無報道稱其對心臟的影響具有劑量依賴性，而且有相關研究認為曲妥珠單抗產生的心臟影響通常部分可逆，在標準治療或停用曲妥珠單抗后，心功能等級和左室射血分數通常會有改善［21］。

4曲妥珠單抗引起心肌細胞損傷的機制

目前眾多學者提出了不同的假說，但其引起心肌細胞線粒體琥珀酸脫氫酶活性下降、活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成、線粒體膜電位崩潰和線粒體腫脹等組織病理學的改變已被證實。具體機制包括：（1）氧化應激學說。曲妥珠單抗可通過降低谷胱甘肽和一氧化氮等抗氧化分子的可用性，從而增高ROS水平使得心肌細胞氧化應激的易感性增加［19，22］。（2）增加AngⅡ的表達。曲妥珠單抗也可通過促進內皮型一氧化氮合酶中ROS的增加，從而導致AngⅡ水平的增高，AngⅡ抑制冠狀動脈微血管中NRG-1活性，增高NAPDH氧化酶水平， NADPH氧化酶被認為是內皮細胞功能障礙的一個原因，因為它能在內皮細胞中產生大量的ROS，這些過程最終導致內皮功能障礙，這是心力衰竭的一個重要因素［23］。（3）干擾NRG-1信號通路。由于心肌細胞、內皮細胞均表達HER-2，曲妥珠單抗可通過干擾NRG-1信號通路阻止HER-2與NRG-1/HER-4復合物的二聚化［24］。曲妥珠單抗也可通過抑制NRG-1使HER-2去磷酸化，導致PI3K/Akt、ERK/MAPK信號通路的缺失，進而增加心力衰竭的易感性。（4）鈣超載。曲妥珠單抗介導的HER-2信號通路失調還會導致線粒體通透性轉換孔的破壞，增加鈣離子過載，進一步產生ROS和心臟組織損傷，這些作用最終導致了心肌細胞的存活和增殖減少［25］。（5）增加促炎因子的表達。包括腫瘤壞死因子-β、白細胞介素-6和TGF-β的過表達［26］，這可能是引起可逆性心肌炎癥和水腫的原因。Sasaki等［27］發現kallilkrein5-PAR2信號傳導增強的促炎反應和對外部應激的易感性似乎也參與了曲妥珠單抗誘導心臟毒性的過程。（6）鐵死亡。近來，有學者在曲妥珠單抗處理過的小鼠心肌細胞中發現前列腺素內過氧化物合酶2 mRNA顯著增加，前列腺素內過氧化物合酶2是一種公認的鐵死亡的生物學標志物，鐵死亡是不同于凋亡、壞死或自噬的一種鐵依賴性氧化磷脂損傷的新型細胞死亡方式，在心肌細胞和成纖維細胞中極易發生，這一發現表明曲妥珠單抗可能通過ErbB2/PI3K/Akt/Nrf2通路的失活加劇線粒體氧化應激和鐵死亡誘導，從而導致心肌細胞鐵死亡，引起心臟毒性［28］。（7）導致凋亡蛋白比值失衡。曲妥珠單抗的使用可引起線粒體抗凋亡蛋白（Bcl-xl）與促凋亡蛋白（Bcl-xs）的比值失衡，導致線粒體膜完整性的破壞，引起電子轉運障礙、氧自由基產生和ATP生成減少等，最終引起心肌細胞受損［23］。

5總結與展望

HER-2基因的廣泛存在，使得眾多學者開始探究阻斷HER-2基因對患者所帶來的副作用。眾所周知，HER-2和下游的Akt、p70S6K和ERK1/2通路參與了心肌細胞中肌動蛋白的聚合和肌原纖維蛋白的合成，并且HER-2還參與了抗氧化系統的調節，如谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶保護心肌細胞免受ROS相關的損傷［29］。因此在HER-2陽性乳腺癌患者的治療中，特異性阻斷HER-2基因雖然使乳腺癌患者的生存期得到改善，但同時阻斷了HER-2基因對心室肌細胞的保護作用，從而導致心肌細胞發生損傷即心臟毒性，甚至導致患者終止治療引起腫瘤復發。因此對于進一步明確曲妥珠單抗引發心臟毒性的產生機制變得刻不容緩。

綜上，IGF-2R可能通過以下幾個方面參與曲妥珠單抗治療乳腺癌后引發心臟毒性的過程：（1）通過Ang Ⅱ參與心肌細胞的損傷。曲妥珠單抗可通過干擾NRG-1通路阻止HER-2與NRG-1/HER-4復合物的二聚化，促進血管內皮細胞中ROS的增加，從而導致AngⅡ水平的增高。而Huang等［14］研究發現在AngⅡ的刺激下，IGF-2R的表達會增加，IGF-2R的表達增加會使線粒體形態和功能發生顯著變化，并且可能觸發線粒體自噬，從而引起心肌細胞的損傷和心力衰竭。（2）通過TGF-β參與心肌細胞的損傷。Kabel等［26］發現曲妥珠單抗治療的小鼠心肌細胞中顯示出TGF-β的過表達，這可能是引起可逆性心肌炎癥和水腫的原因，而IGF-2R又可激活TGF-β。（3）通過CD74/STAT1信號通路參與心肌細胞的損傷。根據最新的一項RNA測序和生物信息學分析［30］，CD74/STAT1信號通路可能在曲妥珠單抗誘導的心臟毒性中發揮重要作用。而Huang等［14］研究表明STAT1可使IGF-2R表達含量增加引發心肌細胞損傷。但目前IGF-2R表達含量的增加是否參與了曲妥珠單抗治療后引發的心臟毒性還未可知，國內外尚無IGF-2R與曲妥珠單抗治療后引發心臟毒性的相關研究。接下來筆者團隊將會對曲妥珠單抗治療后的乳腺癌患者進行IGF-2R血清學含量的測定，來進一步明確IGF-2R是否在曲妥珠單抗治療乳腺癌患者后引發心肌細胞損傷的過程中產生作用，進而為闡明曲妥珠單抗治療乳腺癌后引起心臟毒性的機制提供新思路。

利益沖突所有作者均聲明無利益沖突

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收稿日期：2024-06-25