卵圓孔未閉相關疾病及封堵術研究進展

【摘要】卵圓孔未閉（PFO）是一種常見的結構異常性先天性心臟病，普通人群中約25%的人存在PFO。既往認為PFO是一種良性改變而對其缺乏關注，現大量研究已證實PFO與隱源性腦卒中、偏頭痛、減壓病、暈厥等存在關聯，最新報告顯示也可能與癲癇、心絞痛等有關，其相關疾病譜在不斷增加。針對PFO相關疾病的治療，研究顯示封堵術效果較好且可降低某些疾病的復發風險，但其安全性與有效性尚不完全清楚。現對PFO相關疾病及封堵術效果的最新研究進展做一綜述。

【關鍵詞】卵圓孔未閉；卵圓孔未閉相關疾病；封堵術

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2025.01.013Diseases Related to Patent Foramen Ovale and Its Closure DU Kang ZHANG Yuda CHEN Xiquan LIU Pan YANG Ying

（1.Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China；2.Department of Cardiology，The First People’s Hospital of Guangyuan，Guangyuan 628000，Sichuan，China）【Abstract】Patent foramen ovale（PFO） is a common congenital heart disease with structural abnormalities，and about twenty-five percent of the general population have PFO.In the past，PFO was considered a benign change and lacked attention.Presently，a large number of studies have confirmed that PFO is associated with cryptogenic stroke，migraine，decompression sickness，syncope，etc.The latest reports show that it may also be related to epilepsy，angina pectoris，etc，and its spectrum of related diseases is increasing.Regarding the treatment of diseases related to PFO，studies have shown that closure has good therapeutic effects and can reduce the recurrence rate of certain diseases，but its safety and effectiveness are not yet fully understood.This article summarizes the latest literature reports on diseases related to PFO and closure effects.

【Keywords】Patent foramen ovale；Diseases related to patent foramen ovale；Closure

卵圓孔是胚胎時期位于原發隔與繼發隔間的一個生理性通道，出生后肺循環啟動，原發隔和繼發隔互相融合形成房間隔。3歲之后卵圓孔仍未完全融合即卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），一般人群患病率為15%～35%［1］。正常情況下，由于左心房壓力高于右心房，卵圓孔通道保持閉合狀態。當右心房壓力升高超過左心房時卵圓孔開放，血液經通道從右向左分流（right to left shunt，RLS），致使靜脈內的微栓子、血管活性物質等直接進入動脈系統引起一系列臨床癥狀。研究顯示PFO與隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）、偏頭痛、暈厥、減壓病等存在關聯，最近報告顯示也可能與癲癇、心絞痛和焦慮抑郁等有關，這些疾病對患者身心健康造成不同程度的影響。針對PFO相關疾病的治療，相關性卒中年輕患者推薦行封堵術，這在國內外已達成共識，但偏頭痛、暈厥等其他相關疾病是否行封堵術尚未達成一致，封堵術效果及預后也存在不確定性，尤其是年齡＞60歲的老年患者。現對PFO相關疾病及其封堵術效果的研究進展做一綜述。

1PFO的診斷

PFO的診斷方法主要包括對比增強經顱多普勒超聲、經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）、經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）、右心聲學造影、選擇性心血管造影（右心房造影）、心腔內超聲心動圖（intracardiac echocardiography，ICE），其中TEE是診斷PFO的“金標準”。PFO檢測一般先行TTE檢查，但敏感性較低。有報告［2］顯示心電圖下壁導聯Crochetage R波及右束支傳導阻滯聯合TTE可提高PFO診斷的準確性與敏感性。此外，CT作為常用影像學檢查方法，其診斷PFO的準確性尚不清楚。一項前瞻性研究［3］顯示，整個心動周期內心臟CT診斷PFO的敏感性為89.4%，特異性為92.3%。而在最近一項研究［4］中，心電門控心臟CT診斷PFO的敏感性為25%，特異性為96%。急性腦卒中患者常規需行CT檢查，掃描過程中獲取的心臟CT能否診斷PFO還有待進一步研究。相比CT，心臟磁共振成像可更清楚地顯示心臟結構，電影序列可完整捕捉心臟運動周期，心臟磁共振成像診斷PFO的可行性與準確性是未來值得探索的問題。

2PFO相關疾病

2.1PFO相關卒中

缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作是最常見的腦血管疾病，約25%的缺血性腦卒中找不到明確的原因，即CS。國內外大量研究已證實PFO與CS存在關聯，其可能的病理生理學機制包括反常栓塞、心律失常、原位血栓形成［5］。之前幾項大型隨機試驗［6-8］顯示PFO相關性卒中患者行封堵術比藥物治療效果好且術后復發率顯著降低，但對于年齡＞60歲的患者是否行封堵術仍存在爭議。在最近一項研究［9］中作者將437例PFO老年患者［年齡（68.0±6.4）歲］納入研究，其中161例行封堵術，276例僅接受藥物治療。藥物治療組腦血管病復發率為18.1%（n=50），封堵術組為8.7%（n=14），其復發率顯著低于藥物治療組，尤其是高風險PFO患者（存在房間隔膨出瘤或大的心房分流），但封堵術后發生心房顫動的風險更高。在2024年《卵圓孔未閉規范化診療中國專家共識》［10］中，中國專家對PFO相關卒中患者的臨床策略建議如下：16～60歲患者建議行PFO封堵術；60歲以上的患者建議行PFO封堵術，但需術前評估風險與獲益；16歲以下的患者術前必需行包括神經病學專家在內的多學科討論，原則上不建議（或不要）對嬰幼兒和兒童患者實施封堵術。此外，有研究［11］顯示超聲聲學造影聯合同型半胱氨酸水平及中性粒細胞/淋巴細胞比值有助于評估PFO患者腦卒中發生風險，D-二聚體水平與腦卒中復發相關［12］。生物標志物水平是否可成為PFO封堵術的參考指標，這可能是未來的研究方向之一。

2.2偏頭痛

偏頭痛是以反復發作和搏動性疼痛為臨床表現的慢性神經系統疾病，是人類致殘的第二大原因，是50歲以下女性致殘的首要原因［13］。一項薈萃分析［14］提示PFO與偏頭痛顯著相關，尤其是先兆性偏頭痛。其發病機制尚不清楚，可能的假說包括RLS、反常栓塞、血管活性物質及遺傳因素。回顧性研究及薈萃分析顯示封堵術可有效減輕患者偏頭痛癥狀，且比藥物治療效果好［15-16］，但目前無隨機試驗結果，之前3項隨機試驗（MIST、PRIMA及PREMIUM）均未達到其設定終點［17-19］。PFO合并偏頭痛患者是否行封堵術還存在較大爭議。中國學者目前正在進行一項多中心、大型隨機臨床試驗［20］，旨在比較PFO封堵術與藥物治療緩解偏頭痛的有效性和安全性，結果將于2025年公布。另外，有研究［21］顯示合并腦血管病的偏頭痛患者行PFO封堵術能緩解或終止偏頭痛癥狀，而對于既往無PFO相關卒中的偏頭痛患者則不建議行封堵術［22］。這是否提示PFO、偏頭痛和腦卒中之間存在動態聯系？研究［23］發現合并PFO的嚴重偏頭痛患者動態腦血流自動調節（dynamic cerebral autoregulation，dCA）功能低于未合并PFO的偏頭痛患者，并且在行封堵術后dCA功能迅速增強，而dCA功能會影響腦卒中的發生與發展，推測在偏頭痛患者中dCA受損可能是PFO與腦卒中之間的中間環節。

2.3減壓病

減壓病是指人體從高壓環境快速進入低壓環境時（如潛水員、高空飛行員或航天員等），突然的壓力變化導致血液或身體組織內形成氮氣泡并積聚在靜脈系統，從而影響組織或抑制血液流動，導致一系列病理生理變化的疾病。PFO相關性減壓病可能的病理生理學機制是靜脈系統內的氮氣泡通過PFO通道進入動脈系統。一項單盲隨機試驗［24］結果顯示存在RLS的潛水員減壓病的發生率是無RLS潛水員的3.02倍。Lee等［25］將100名經驗豐富的潛水員（每年潛水＞50次）納入研究，其中68名存在PFO（37名高風險，31名低風險），PFO組有12名潛水員發生PFO相關減壓病（每1萬名潛水人員減壓病的發生率：無PFO vs高風險PFO vs低風險PFO為0 vs 8.4 vs 2.0，P=0.001），平均隨訪時間為28.7個月。多變量分析顯示高風險PFO導致減壓病發生率增加且為獨立危險因素（OR=9.34，95%CI 1.95～44.88）。如果潛水員只出現一次輕微的減壓病癥狀，則無必要行PFO檢測。反之，如多次出現減壓病則需行PFO篩查。此外，對患有先兆偏頭痛、先天性心臟病或PFO家族史等高危人群的篩查也是必要的。

一項大型前瞻性研究［26］對829名潛水員進行PFO篩查和危險分層，最終702名納入分析。PFO分級為Ⅲ級（＞30個微泡/幀）的潛水員分別行封堵術（封堵組）和保守治療（高級別組），PFO分級為Ⅰ～Ⅱ級的潛水員行保守治療（低級別組），無PFO的為對照組。結果顯示封堵組和低級別組減壓病發生率與對照組相似，而高級別組發病率仍較高，這似乎提示Ⅲ級PFO潛水員行封堵術效果更好，而Ⅰ～Ⅱ級PFO潛水員無需行封堵術。雖然已證實PFO封堵術可有效降低潛水員減壓病的發生率，但目前缺乏大規模隨機對照試驗，因此封堵術不推薦作為一線治療措施，并且封堵術后如果存在殘余分流就有復發的可能，即便是完全封堵也有可能因組織內氮氣泡過度膨脹或通過肺循環導致動脈氣體栓塞而復發［27］。但對于無減壓病病史卻計劃行深度減壓活動的PFO患者，可選擇性行封堵術預防減壓病的發生［28］。

2.4暈厥

暈厥是指一過性全腦組織血液灌注減低導致的短暫性意識喪失，普通人群發病率約為30%。經臨床醫生全面體格檢查、行心電圖檢查等，病因仍無法明確的暈厥稱不明原因暈厥，在暈厥患者中占比約50%。Zhang等［29］分析了260例PFO患者的臨床表現，其中暈厥患者占21%（54例）。一項前瞻性研究［30］納入1 000例研究對象，其中PFO患者暈厥發生率為6.7%（11/163），無PFO的暈厥發生率為1.6%（13/837）。研究提示PFO可能與成人不明原因暈厥有關，而一項關于PFO與兒童暈厥相關性的研究［31］結果顯示，PFO與兒童暈厥風險增加無關，這與成人結果相矛盾。分析可能的原因是兒童靜脈系統的微栓子和血管活性物質比成人少，通過PFO進入體循環的微栓子數量較少。PFO直徑與疾病嚴重程度呈正相關，當直徑＜4 mm時血液分流輕微，發生反常栓塞的概率較低。Wang等［32］對111例不明原因暈厥合并PFO的患者行封堵術，與非封堵組相比，封堵術可減少暈厥發作次數（平均隨訪時間為31個月），但該研究樣本量較小。

2.5斜臥呼吸-直立性低氧血癥綜合征

斜臥呼吸-直立性低氧血癥綜合征（platypnea-orthodeoxia syndrome，POS）是一種臨床表現為呼吸困難（立位或坐位時明顯，臥位時緩解）的一種少見疾病，其特點是體位性低氧血癥。確切的病理生理學機制尚不清楚，主要由心內分流和心外因素（肺動靜脈分流或肺部通氣/灌注不匹配）所致，由心內分流所致大約占80%［33］。卵圓孔是最常見的心內分流部位，PFO也是導致POS的主要原因，封堵術是治療POS的主要手段［34］。Gama等［35］對168例PFO患者進行檢查，其中14例患者存在POS且均行封堵術，12例患者獲得完全臨床成功（動脈血氧飽和度＞94%），氧合指數從155.9±50.6增加至318.3±73.4（P=0.002），在長期［（37±20）個月］隨訪中血氧飽和度持續維持，并且在12～14個月的隨訪中未出現明顯的殘余分流。但有報告［22］對PFO合并POS患者的觀察性研究進行薈萃分析，發現封堵術后PFO患者血氧飽和度增加并有統計學意義，但該研究存在嚴重異質性。

2.6其他

頭暈是臨床常見癥狀，對15%～35%的人群造成影響。Cao等［36］對244例頭暈患者進行前瞻性研究，“有原因”頭暈患者123例，其中34例合并PFO，“不明原因”頭暈患者121例，其中79例合并PFO，患病率明顯高于“有原因”頭暈組。

癲癇是由多種因素引起中樞神經功能損害的一種慢性腦部疾病。徐揚舟等［37］將研究對象分為癲癇組和非癲癇組，結果顯示癲癇組PFO陽性率為40.6%，高于一般人群陽性率。Tang等［38］的研究顯示，約39%的癲癇患者患有PFO，患病率明顯高于無癲癇者（24.25%），且患有PFO的癲癇患者患偏頭痛和耐藥性癲癇的風險更高。

有研究［39］認為PFO可能與變異型心絞痛有關，或許與某些縮血管物質或致栓因子等未能在肺循環清除有關。該作者報告了9例PFO女性患者，她們有心絞痛性胸痛（均排除其他原因所致心絞痛且存在PFO），其中7例患者行封堵術后癥狀均有所改善。此外，Zhai等［40］報告了1例因焦慮抑郁加重伴頭暈入院的女性患者，該患者無心臟或肺部疾病，但出現發紺和急性低氧血癥，經顱多普勒超聲檢查發現患者有PFO并存在RLS，經抗焦慮抑郁治療后好轉。該作者認為焦慮抑郁狀態下，PFO導致RLS可能引起急性全身性低氧血癥，當焦慮癥狀改善時缺氧也隨之改善。

3PFO封堵術

PFO封堵術是通過在未閉的卵圓孔處放置封堵器來阻斷心房之間的通道，防止血液經過PFO逆流進入左心房。該手術可在X射線、TEE、ICE或TTE的引導下完成，美國心血管造影與介入學會［41］推薦在X射線和TEE（或ICE）聯合引導下進行，通過TEE或ICE，術者在術中可多切面、多角度對房間隔及鄰近結構進行清楚全面地觀察，從而準確判定封堵器的位置。封堵術是一種安全的治療手段，但仍存在一定的風險，包括心包積液、心臟穿孔、術后心律失常、裝置侵蝕和移位、鎳鈦合金裝置引起的鎳超敏反應等。封堵術后發生心律失常逐漸被關注，有報告［42］顯示封堵術后心律失常發生率較低，一般＜5%。但一項大型隊列研究［43］顯示封堵術后心律失常發生率為11.9%。此外，封堵裝置除了會對組織產生直接影響外，其大小也會影響心房顫動的發生，較大的封堵器術后發生心房顫動的概率更高。目前國內外均在進行新型封堵器的研究，包括PFO隧道內封堵器、新型生物可降解封堵器、PFO介入縫合裝置等。

4小結

PFO在一般人群中發病率較高，其相關疾病逐漸被認識，疾病譜也在不斷增加。未來不僅要注意PFO相關的常見疾病，也要注意到可能相關的少見疾病，且不同疾病之間也可能存在動態關聯，如偏頭痛與腦卒中。針對PFO相關疾病的封堵術效果，雖然大部分回顧性研究顯示封堵術比藥物治療效果好，但除CS外其他所有相關疾病均缺乏隨機對照試驗，還需大型隨機試驗證據支持。此外，封堵術的安全性相對較高，同時也應關注其長期效果以及術后并發癥的影響。

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收稿日期：2024-06-11