普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病的臨床觀察

中圖分類號(hào) R969.4；R971 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）05-0584-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.14

摘要 目的 考察普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病（PD）的臨床療效。方法 將蕪湖市第五人民醫(yī)院2021 年1 月1 日至2023 年2 月28 日收治的108 例PD患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各54 例。對(duì)照組患者口服多巴絲肼，初始劑量為每次62.5 mg，每天3 次，1 個(gè)月后將用藥劑量增加至每次250 mg，每天4 次；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，額外空腹口服普拉克索，初始劑量為每次0.25 mg，每天2 次，14 d 后將用藥劑量增加至每次0.25 mg，每天3 次。兩組療程均為3 個(gè)月。比較兩組患者的近期療效、安全性和遠(yuǎn)期預(yù)后情況。結(jié)果 治療后，與對(duì)照組比較，觀察組患者的統(tǒng)一帕金森病綜合評(píng)分量表第三部分（UPDRS Ⅲ）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及39 項(xiàng)帕金森病生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷（PDQ-39）的評(píng)分更低，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）量表、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表、Mattis 癡呆評(píng)定量表（DRS）及生活質(zhì)量（QOL）評(píng)分量表的評(píng)分更高（P＜0.05）。兩組患者的UPDRS Ⅲ和PDQ-39 評(píng)分均比同組治療前顯著降低，DRS評(píng)分均比同組治療前顯著提高，但只有觀察組患者M(jìn)oCA量表、MMSE量表及QOL的評(píng)分比同組治療前顯著提高，HAMD和HAMA評(píng)分比同組治療前顯著降低（P＜0.05）。兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。為期12 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者的癡呆發(fā)生率和死亡率均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 普拉克索聯(lián)合多巴絲肼能顯著改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量以及抑郁、焦慮癥狀，并可能降低PD患者遠(yuǎn)期癡呆和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞 普拉克索；多巴絲肼；聯(lián)合用藥；帕金森病；近期療效；長(zhǎng)期預(yù)后；運(yùn)動(dòng)功能；認(rèn)知功能；生活質(zhì)量

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多見(jiàn)于60 歲以上人群。目前，我國(guó)65歲以上人群PD發(fā)病率約為1.7%，以散發(fā)病例為主，家族史患者僅占10% 左右[1]。作為一種進(jìn)展緩慢、癥狀隱匿的神經(jīng)退行性疾病，PD早期主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)步態(tài)障礙，同時(shí)伴有睡眠障礙、便秘及抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2―3]。目前，藥物治療是PD 的主要治療手段，其中多巴絲肼和多巴胺受體激動(dòng)劑是常用的治療藥物。多巴絲肼能通過(guò)補(bǔ)充多巴胺前體來(lái)提高腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙，被認(rèn)為是治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物[4]；但其長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致耐藥性增加、療效減退以及異動(dòng)癥等并發(fā)癥[5]。多巴胺受體激動(dòng)劑的聯(lián)合應(yīng)用在一定程度上可彌補(bǔ)多巴絲肼的不足。多巴胺受體激動(dòng)劑可直接作用于多巴胺受體，不需要依賴內(nèi)源性多巴胺轉(zhuǎn)化，不僅能進(jìn)一步改善PD 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，還能減少多巴絲肼的劑量依賴性，從而減少相關(guān)副作用[6]。多巴胺受體激動(dòng)劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn)分為第一代（如溴隱亭）、第二代（如普拉克索、羅匹尼羅）和第三代（如阿立哌唑）。其中，普拉克索作為一種第二代非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，因選擇性強(qiáng)、療效持久和副作用少而備受關(guān)注；其主要通過(guò)激活D2/D3 受體來(lái)緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)具有潛在的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元保護(hù)作用，可延緩PD進(jìn)展[7]。與第一代多巴胺受體激動(dòng)劑相比，普拉克索的心血管副作用發(fā)生率更低；與第三代多巴胺受體激動(dòng)劑相比，普拉克索的作用機(jī)制更加完善且臨床應(yīng)用廣泛[7―8]。目前，國(guó)內(nèi)外多部指南將普拉克索推薦為PD早期及聯(lián)合治療的核心藥物，用于治療PD不同階段的患者[8―10]。基于此，本研究考察了普拉克索聯(lián)合多巴絲肼用于改善PD 患者臨床癥狀、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量方面的效果，并考察該方案對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，以期為PD的綜合治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；（2）安靜狀態(tài)下存在震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、主動(dòng)運(yùn)動(dòng)減少、姿勢(shì)障礙、肌張力升高、面具臉、轉(zhuǎn)身困難等癥狀中的兩項(xiàng)，且癥狀較為顯著；（3）自愿配合隨訪。

患者的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征患者；（2）特發(fā)性震顫患者；（3）合并有嚴(yán)重的心臟、肝臟、腎臟器質(zhì)性或功能性損傷者；（4）合并有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神分裂癥、重癥精神疾病者；（5）合并有嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病者；（6）對(duì)多巴絲肼或普拉克索過(guò)敏者；（7）治療依從性差者。

1.2 研究對(duì)象

本研究將2021 年1 月1 日至2023 年2 月28 日于蕪湖市第五人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的108 例新發(fā)初治的原發(fā)性PD 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組54 例。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（院倫理〔2020〕12 號(hào)），患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者口服多巴絲肼片[山東新華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198，規(guī)格：左旋多巴200 mg與芐絲肼50 mg（相當(dāng)于鹽酸芐絲肼57 mg）]，初始劑量為每次62.5 mg（1/4 片），每天3 次，1 個(gè)月后將用藥劑量增加至每次250 mg（1 片），每天4 次。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，額外空腹口服鹽酸普拉克索片（德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH amp; Co. KG，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20140918，規(guī)格1 mg），初始劑量為每次0.25 mg（1/4 片），每天2 次，14 d 后將用藥劑量增加至每次0.25mg（1/4 片），每天3次。兩組療程均為3 個(gè)月。

1.4 兩組患者比較指標(biāo)

1.4.1 一般資料

患者一般資料包括年齡、性別、家族史、生活史（吸煙史和飲酒史）、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、Hoehn-Yahr 分級(jí)（用于評(píng)估PD 的嚴(yán)重程度）和合并癥（糖尿病、高血壓、心臟病和腦卒中）。

1.4.2 觀察指標(biāo)

入院當(dāng)天和治療3個(gè)月時(shí)，分別采用統(tǒng)一帕金森病綜合評(píng)分量表第三部分（Unified Parkinson’s Disease RatingScale part Ⅲ，UPDRS Ⅲ）評(píng)估PD患者的運(yùn)動(dòng)功能[12]；采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表[13]、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（Mini-mental StateExamination，MMSE）量表[14] 和Mattis 癡呆評(píng)定量表（Mattis Dementia Rating Scale，DRS）[15]評(píng)估患者的認(rèn)知功能；采用生活質(zhì)量（Quality of Life，QOL）評(píng)分量表[16]和39項(xiàng)帕金森病生活質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷（Parkinson’s DiseaseQuestionnaire-39，PDQ-39）[17]評(píng)估患者的生活質(zhì)量；采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）分別評(píng)估患者的抑郁和焦慮癥狀[18]。

1.4.3 不良反應(yīng)

記錄治療過(guò)程中患者出現(xiàn)的所有不良反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、腹瀉、便秘、幻覺(jué)、失眠和昏睡等，計(jì)算各組總不良反應(yīng)發(fā)生率。總不良反應(yīng)發(fā)生率＝（發(fā)生不良反應(yīng)的總例次數(shù)/患者總例數(shù)）×100%。

1.4.4 遠(yuǎn)期預(yù)后

治療后隨訪12 個(gè)月，觀察患者的癡呆發(fā)生情況和死亡情況，并計(jì)算癡呆發(fā)生率和死亡率，以評(píng)估治療的長(zhǎng)期效果。為了控制脫落率，本研究采取了包括定期電話聯(lián)系、短信提醒和必要時(shí)家訪在內(nèi)的多項(xiàng)措施。對(duì)于在研究期間去世的受試者，本研究通過(guò)與其家屬溝通以獲取其最后一次住院記錄和死亡證明。癡呆的判定依據(jù)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版》[19]，通過(guò)專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估工具和醫(yī)生診斷來(lái)確認(rèn)。癡呆發(fā)生率＝（發(fā)生癡呆的患者例數(shù)/患者總例數(shù)）×100%；死亡率＝（發(fā)生死亡的患者例數(shù)/患者總例數(shù)）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)比較組間差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

本研究未有脫落病例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 治療前后兩組患者的運(yùn)動(dòng)功能比較

治療前，觀察組患者的UPDRS Ⅲ評(píng)分為（37.46±10.12）分，對(duì)照組為（37.20±10.07）分，兩組間比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，觀察組患者的UPDRS Ⅲ評(píng)分為（18.63±4.58）分，對(duì)照組為（25.58±4.32）分，兩組患者的UPDRS Ⅲ評(píng)分均顯著低于同組治療前（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 治療前后兩組患者的認(rèn)知功能比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA量表、MMSE量表和DRS的評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，觀察組患者M(jìn)oCA量表、MMSE量表和DRS的評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；此外，兩組患者的DRS評(píng)分均較同組治療前顯著提高（P＜0.05），而只有觀察組患者的MoCA量表和MMSE量表評(píng)分較同組治療前顯著提高（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 治療前后兩組患者的生活質(zhì)量比較

治療前，兩組患者各項(xiàng)QOL評(píng)分以及PDQ-39 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，觀察組患者各項(xiàng)QOL評(píng)分均較對(duì)照組和同組治療前顯著提高（P＜0.05），PDQ-39 評(píng)分較對(duì)照組和同組治療前顯著降低（P＜0.05）；對(duì)照組患者的PDQ-39 評(píng)分較同組治療前顯著降低（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.5 治療前后兩組患者的抑郁和焦慮癥狀比較

治療前，兩組患者的HAMD、HAMA評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后，觀察組患者的HAMD、HAMA評(píng)分均較對(duì)照組和同組治療前顯著降低（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組共發(fā)生17 例次不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為31.48%（17/54）；對(duì)照組共發(fā)生16 例次不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為29.63%（16/54）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表5。

2.7 兩組患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況比較

在對(duì)兩組患者進(jìn)行為期12 個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的癡呆發(fā)生率（5.6%）和死亡率（1.9%）均顯著低于對(duì)照組（分別為11.1% 和3.7%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.004和0.014）。

3 討論

本研究中，聯(lián)合應(yīng)用多巴絲肼和普拉克索的觀察組患者的運(yùn)動(dòng)功能（UPDRS Ⅲ評(píng)分）顯著優(yōu)于單用多巴絲肼的對(duì)照組，這與既往研究結(jié)果一致。例如，李全偉等[20]的研究顯示，普拉克索聯(lián)合左旋多巴可降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率，同時(shí)能改善運(yùn)動(dòng)癥狀。此外，以普拉克索為代表藥物的多巴胺受體激動(dòng)劑不僅可通過(guò)激活紋狀體的D2 受體，在運(yùn)動(dòng)調(diào)控中發(fā)揮作用，還能通過(guò)激活D3 受體來(lái)緩解抑郁癥狀和改善睡眠障礙[21]。這從本研究中觀察組患者的HAMD和HAMA評(píng)分顯著低于對(duì)照組得到了印證，提示普拉克索聯(lián)合多巴絲肼的治療方案在改善PD患者心理健康方面具有重要優(yōu)勢(shì)。

認(rèn)知功能的改善也是本研究中另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。觀察組患者的MoCA量表和MMSE量表評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，表明上述聯(lián)合治療方案在PD 患者的認(rèn)知保護(hù)方面存在潛在效益，這與其他研究也具有一致性。例如，Huang 等[22]在一項(xiàng)包含160 例PD 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，普拉克索聯(lián)合左旋多巴不僅能有效緩解PD癥狀、改善患者生活質(zhì)量，還可以改善患者抑郁癥狀、升高M(jìn)MSE量表評(píng)分。同時(shí)，本研究中觀察組患者的DRS評(píng)分也顯著高于對(duì)照組，這一結(jié)果進(jìn)一步支持了上述聯(lián)合治療方案對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用。DRS評(píng)分是評(píng)估認(rèn)知障礙的重要工具，能反映患者的認(rèn)知功能，尤其是執(zhí)行功能和記憶方面的改善情況[15]。相關(guān)研究顯示，普拉克索可通過(guò)對(duì)多巴胺受體的激動(dòng)作用，緩解PD 患者的認(rèn)知障礙，改善其認(rèn)知表現(xiàn)，尤其是在延遲記憶和語(yǔ)言流暢性等方面[23]。還有研究表明，PD患者的認(rèn)知功能障礙與多巴胺及其他神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿和谷氨酸）水平紊亂密切相關(guān)，多巴胺受體激動(dòng)劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)這些神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，延緩患者認(rèn)知功能的下降[24]。本研究補(bǔ)充了這一假設(shè)的臨床證據(jù)，顯示上述聯(lián)合治療方案可能有助于延緩PD患者認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展。

本研究還顯示，觀察組患者的QOL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，尤其在生理、心理、獨(dú)立性、社會(huì)關(guān)系和環(huán)境等維度方面的評(píng)分均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。這可能與上述聯(lián)合治療方案在改善患者運(yùn)動(dòng)功能和心理健康的同時(shí)，提升了患者對(duì)日常活動(dòng)的適應(yīng)能力密切相關(guān)。觀察組患者PDQ-39 評(píng)分的降低進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)。PDQ-39 是評(píng)估PD 患者生活質(zhì)量的常用工具，其評(píng)分的顯著降低表明上述聯(lián)合治療方案不僅改善了患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，還有效緩解了非運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響[17]。與觀察組相比，對(duì)照組患者可能因單一治療效果的局限性導(dǎo)致生活質(zhì)量改善不足，特別是在非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，這在既往文獻(xiàn)中亦有所報(bào)道[16，20，22]。另外，隨訪結(jié)果顯示，觀察組患者在為期12 個(gè)月隨訪中的癡呆發(fā)生率和死亡率均顯著低于對(duì)照組。這一發(fā)現(xiàn)與張琳瑤等[25]提出的多巴胺受體激動(dòng)劑在神經(jīng)保護(hù)中的潛在作用相符。

本研究仍存在局限性。首先，樣本量較小，可能限制試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能和普適性；其次，12 個(gè)月的隨訪時(shí)間較短，未能全面揭示普拉克索聯(lián)合多巴絲肼的長(zhǎng)期療效和潛在的遲發(fā)性不良反應(yīng)；再次，本研究未考慮患者的其他并發(fā)癥和藥物使用情況，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響；最后，單中心設(shè)計(jì)可能限制結(jié)果的外部效度，需要多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化研究設(shè)計(jì)、擴(kuò)大樣本量并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，深入探討普拉克索聯(lián)合多巴絲肼治療方案的長(zhǎng)期療效和安全性；此外，還可結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)和生物標(biāo)志物研究，探索上述聯(lián)合治療方案對(duì)神經(jīng)元功能保護(hù)的潛在機(jī)制，為個(gè)體化治療方案的制訂提供依據(jù)。

綜上所述，普拉克索聯(lián)合多巴絲肼能顯著改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量以及抑郁、焦慮癥狀，并可能降低PD患者遠(yuǎn)期癡呆和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2024-05-30 修回日期：2025-01-06）

（編輯：胡曉霖）

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