坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療卵巢儲備功能減退的臨床觀察

中圖分類號 R969.4；R977.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0589-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.15

摘要 目的 觀察坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療卵巢儲備功能減退（DOR）的臨床療效、安全性、復發情況及對患者卵巢儲備功能、性激素和淋巴細胞亞群的影響。方法 回顧性分析南陽市第一人民醫院165 例DOR患者的臨床資料，將其中80 例采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（按說明書用藥順序每天1 片）者納入對照組，85 例在對照組基礎上聯用坤泰膠囊（每次2.0g，每天3 次）者納入觀察組，兩組療程均為3 個月。比較兩組患者的臨床療效、不良反應發生率、復發率以及治療前后的中醫證候積分、卵巢儲備功能指標[抗米勒管激素（AMH）、抑制素B（INHB）、竇卵泡計數（AFC）、子宮內膜厚度及卵巢體積]、性激素[促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）和雌二醇（E2）]和T淋巴細胞亞群指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）情況。結果 觀察組患者的愈顯率顯著高于對照組（82.35% vs. 65.00%，P＜0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后的中醫證候積分、FSH 和LH水平、CD3+、CD8+均顯著降低，AMH、INHB、E2水平和CD4+、CD4+/CD8+、AFC、子宮內膜厚度、卵巢體積均顯著升高或增加（P＜0.05），且觀察組上述指標的改善程度均顯著優于對照組（P＜0.05）。兩組患者的不良反應總發生率無明顯差異（P＞0.05）。觀察組患者治療后6個月內的復發率顯著低于對照組（5.88% vs. 21.25%，P＜0.05）。結論 坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療DOR的療效顯著，可改善患者卵巢儲備功能，調節其性激素和T淋巴細胞亞群水平，減少復發，且安全性較高。

關鍵詞 坤泰膠囊；卵巢儲備功能減退；雌二醇；地屈孕酮；卵巢儲備；淋巴細胞；性激素

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是由于卵巢卵母細胞數量或者質量降低造成的性激素缺乏、生育力下降，臨床多表現為月經稀發、閉經、圍絕經期綜合征等，嚴重者甚至不孕[1]。受社會責任及精神壓力不斷增大、不良生活習慣及感染性疾病等因素的影響，女性DOR的發病率逐年上升，并表現出低齡化的趨勢[2]。現代醫學多采用激素替代療法、免疫抑制劑、促排卵及輔助生殖技術等措施治療DOR。其中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片、雌二醇等激素替代藥物使用方法簡單、患者接受度高，對改善DOR患者的臨床癥狀和排卵障礙有一定作用，但停藥后易復發，長期使用會增加子宮內膜癌、靜脈血栓等疾病的發生風險[3]；免疫抑制劑類藥物治療DOR的最佳使用劑量和使用時間仍有待進一步研究；而促排卵及輔助生殖技術主要針對有生育需求的DOR患者，存在花費大、成功率低等問題。

中醫將DOR歸為“閉經”“不孕”等疾病范疇，中醫藥在改善DOR患者癥狀、體征、激素等方面具有獨特優勢。有學者認為，中西醫結合治療DOR的療效優于單純西醫療法，且不良反應更少[2]。坤泰膠囊作為一種由黃芩、黃連、熟地黃、茯苓、芍藥、阿膠組成的國家三類中藥新藥，具有植物雌激素樣作用，不僅能改善卵巢功能，而且不會對子宮內膜產生刺激作用，在卵巢早衰、不孕癥等方面有廣泛應用[4]。南陽市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）中醫科和中醫婦科以坤泰膠囊聯用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療DOR取得了良好效果，現對此進行報道，以期為DOR的臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2022 年1 月3 日至2023 年9 月24 日我院收治的165 例DOR患者的資料，將其中80 例采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療者納入對照組，85 例采用坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療者納入觀察組。本研究方案通過我院醫學倫理委員會審核批準（審批編號：HS2024-013）。

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）中西醫診斷為DOR且中醫辨證為脾腎陽虛證；（2）年齡為22～40 歲育齡期[5]；（3）2 個月內未使用其他影響基礎內分泌的藥物；（4）無藥物過敏史；（5）能遵循醫囑用藥，且依從性較好；（6）有治療結束后6 個月時來院復查的信息。其中，西醫診斷標準為：依據《卵巢儲備功能減退臨床診治專家共識》中DOR診斷標準[6]，符合以下任意1 項——①抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平＜1.1 ng/mL；②兩側卵巢竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）＜5 枚；③ 連續2 個月經周期的基礎促卵泡激素（folliclestimulatinghormone，FSH）水平≥10 IU/L。中醫診斷參照《中醫婦科病證診斷療效標準》中脾腎陽虛型DOR標準[7]，主癥包括月經稀少、性欲減退和陰道干澀，次癥包括腰膝酸軟、畏寒肢冷、頭暈耳鳴、舌苔淡白、脈沉細。

本研究的排除標準包括：（1）先天性生殖系統發育異常、染色體異常者；（2）合并后天生殖系統器質性病變或損傷等原因造成的原發或繼發性閉經者；（3）有激素依賴性腫瘤、心腦血管系統疾病史者；（4）合并消化道疾病及肝、腎功能不全者；（5）合并精神障礙或認知功能障礙者。

1.3 治療方法

兩組患者均于月經第5 天開始服藥。對照組患者給予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復合包裝（荷蘭AbbottBiologicals B.V. 公司，國藥準字HJ20150346，規格：雌二醇片含雌二醇1 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg），前14 d 每天口服1 片白色片（含雌二醇1 mg），后14 d 每天口服1 片灰色片（含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg），連續治療3 個月；觀察組患者在對照組基礎上加服坤泰膠囊（貴陽新天藥業股份有限公司，國藥準字Z20000083，規格：每粒裝0.5 g），每次2.0g，每天3 次，連續治療3 個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效

療效判定標準參考文獻[8]——（1）治愈：治療后癥狀、體征消失，中醫證候積分減少≥90%；（2）顯效：治療后癥狀、體征部分消失，中醫證候積分減少60%～＜90%；（3）有效：治療后癥狀、體征有所緩解，中醫證候積分減少30%～＜60%；（4）無效：治療后癥狀、體征無明顯改善或者僅少部分改善，中醫證候積分減少＜30%。愈顯率＝（治愈例數+顯效例數）/總例數×100%；總有效率＝（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.2 中醫證候積分

分別在治療前（治療開始前最近1 個月經周期的第2～5 天，下同）和治療后（3 個月療程結束后首次自然月經周期的第2～5 天，下同）評價兩組患者主癥（月經稀少、性欲減退、陰道干澀）和次癥（腰膝酸軟、畏寒肢冷、頭暈耳鳴、舌苔淡白、脈沉細）的變化情況，按照無、輕度、中度、重度分為4 級進行評分——主癥依次計為0、2、4、6 分，次癥依次計為0、1、2、3 分，然后分別計算主癥和次癥的總積分[9]。

1.4.3 卵巢儲備功能指標

分別于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，常規離心分離血清，采用深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司生產的iFlash 3000-G型全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑盒檢測血清AMH、抑制素B（inhibin B，INHB）水平，并通過B超監測AFC、子宮內膜厚度及卵巢體積。

1.4.4 性激素指標

采用深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司生產的iFlash 3000-G型全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑盒檢測兩組患者治療前后的血清FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E2）水平。

1.4.5 T淋巴細胞亞群指標

采用流式細胞儀檢測兩組患者治療前后的血清T淋巴細胞亞群——分化簇3+（cluster of differentiation 3+，CD3+）、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

1.4.6 不良反應發生情況

統計兩組患者治療期間頭痛、腹痛、背痛、乳房疼痛、惡心嘔吐等不良反應發生情況。不良反應發生率＝不良反應例數/總例數×100%。

1.4.7 復發情況

治愈、顯效或有效的患者在治療結束后6 個月時來我院復查，再次達到DOR診斷標準定義為復發。復發率＝復發例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法

使用SPSS 24.0 軟件對數據進行統計學分析。計量資料經驗證均符合正態分布，以x±s 表示，組內治療前后比較和組間比較分別采用配對樣本t 檢驗和獨立樣本t 檢驗。計數資料以例數或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的年齡、初潮年齡、病程和生育情況等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。結果見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的愈顯率顯著高于對照組（82.35% vs.65.00%，P＜0.05）；兩組患者的總有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

2.3 兩組患者中醫證候積分比較

治療前，兩組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的主癥和次癥中醫證候積分均較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。結果見表3。

2.4 兩組患者卵巢儲備功能比較

治療前，兩組患者各卵巢儲備功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的AMH水平、INHB水平、AFC、子宮內膜厚度、卵巢體積均較治療前顯著升高或增加（P＜0.05），且觀察組較對照組顯著升高或增加（P＜0.05）。結果見表4。

2.5 兩組患者性激素水平比較

治療前，兩組患者各性激素指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。相較于治療前，治療后兩組患者的血清FSH、LH水平均顯著降低，E2水平顯著升高（P＜0.05）；觀察組患者血清FSH、LH水平顯著低于對照組，E2水平顯著高于對照組（P＜0.05）。結果見表5。

2.6 兩組患者T淋巴細胞亞群指標比較

治療前，兩組患者各T 淋巴細胞亞群指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者的CD3+、CD8+顯著降低，CD4+、CD4+/CD8+顯著升高；觀察組患者的CD3+、CD8+顯著低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組（P＜0.05）。結果見表6。

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較

服藥期間，觀察組和對照組患者分別有2 例（2.35%）和1 例（1.25%）患者發生輕微頭痛，未見其他不良反應發生。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.340，P＝0.560）。

2.8 兩組患者復發情況比較

治療結束后隨訪6 個月，觀察組和對照組分別有5例和17 例復發病例，復發率分別為5.88% 和21.25%，觀察組患者復發率顯著低于對照組（χ2＝8.967，P＝0.003）。

3 討論

目前，尚無療法被證實可完全恢復DOR患者的卵巢功能。臨床醫生常應用雌激素與孕激素相結合（如雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）的方式治療DOR，這又被稱為人工周期治療方法，目的是模擬正常月經周期分泌雌、孕激素的規律，調整因內分泌紊亂而導致的月經失調、低雌激素癥狀等問題[10]。周期性使用雌、孕激素具有服藥方便、起效迅速的特點，但在停藥后具有較高的DOR復發率，且長期使用雌、孕激素還可能造成激素相關腫瘤發病風險增加。因此，尋求更加科學、有效的DOR治療方案一直是臨床醫生重點關注且迫切需要解決的問題。DOR可歸屬于中醫“不孕癥”“月經后期”“絕經前后諸證”等范疇[11]，其病理基礎為腎虛，主要病機為血淤、血虛，在治療上以補腎為主，治療原則是養血滋陰補腎。坤泰膠囊具有補精益血、滋陰清熱、交通心腎、安神除煩、平衡陰陽之功效[12]，目前在DOR治療中已有一些應用研究報道，但不夠系統和深入。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者主癥和次癥中醫證候積分以及FSH、LH 水平均顯著低于對照組，AFC、子宮內膜厚度、卵巢體積以及AMH、INHB、E2水平均較對照組顯著增加或升高。這提示坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在改善DOR患者中醫證候、卵巢功能和調節性激素水平方面較單用后者更具優勢。究其原因：一方面，雌、孕激素治療可通過負反饋作用抑制下丘腦和垂體，使垂體分泌的FSH 和LH減少；同時，雌、孕激素還能抑制促性腺激素（gonadotropin，Gn）分泌，提高E2 水平，從而調節下丘腦- 垂體- 卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO）功能，使患者恢復正常月經周期[13]；此外，周期性補充雌、孕激素還可促進子宮內膜增厚，促進竇狀卵泡發育，改善卵巢功能，其血清學標志物AMH、INHB 等也隨之改善。另一方面，坤泰膠囊具有滋陰清熱、安神除煩、活血化瘀、調經的作用，能通過多系統、多環節的整體調節作用，提高卵巢對Gn的反應性，進而恢復和改善卵巢功能[14]。兩種藥物聯用，可相互促進，協同發揮治病作用。觀察組患者的愈顯率明顯高于對照組，與蔣玲玲等[15]的研究結果一致。這說明在雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片基礎上聯合使用坤泰膠囊能夠更有效地調節患者AMH和性激素水平，提高療效。現代藥理學研究顯示，坤泰膠囊雖然無法直接刺激相關激素分泌，但具有類雌激素作用，能夠通過提高HPO的反應度，刺激大腦皮質，從而調節機體激素水平，改善卵巢功能[16]。這或許是本研究觀察組患者治療后AMH和激素水平的改善情況顯著優于對照組的原因。

DOR的發生與T 細胞調節水平變化引起自身免疫反應相關。饒陽陽等[17]研究結果顯示，DOR患者外周血T 淋巴細胞亞群和卵巢儲備功能指標（AMH、INHB）存在交互作用，CD3+、CD8+升高，CD4+、CD4+/CD8+降低者更易發生DOR。本研究中，觀察組患者的CD3+、CD8+顯著低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+顯著高于對照組，提示坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片較單用后者可能具有更明顯的免疫調節作用。此外，本研究中兩組患者的總不良反應發生率無明顯差異，說明坤泰膠囊用于DOR治療具有較高的安全性。

本研究還發現，觀察組患者治療后6 個月內的復發率顯著低于對照組，提示坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片能夠有效降低激素替代療法停藥后的復發率，這與聯合用藥更能有效改善DOR患者激素水平、卵巢儲備功能以及免疫功能有關。

綜上所述，坤泰膠囊聯合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治療DOR的療效顯著，能改善患者卵巢儲備功能，調節其性激素和T 淋巴細胞亞群水平，減少復發，且安全性較高。但本研究樣本量較小、觀察時間較短，該聯合用藥方案的遠期療效及安全性仍待進一步觀察。

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（收稿日期：2024-10-17 修回日期：2025-02-08）

（編輯：胡曉霖）

基金項目河南省自然科學基金項目（No.202300410169）