左乙拉西坦在腦卒中后癲癇患者中的群體藥動學研究

中圖分類號 R969.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2025）05-0594-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.16

摘要 目的 建立中國腦卒中后癲癇（PSE）患者的左乙拉西坦（Lev）群體藥動學模型，為Lev在PSE患者中個體化治療方案的制訂提供參考。方法 回顧性收集符合納入標準的PSE患者的血藥濃度與臨床診療信息，根據隨機數法按8∶2 比例劃分為模型組與驗證組。基于模型組數據，采用非線性混合效應法構建群體藥動學模型，通過擬合優度檢驗和自舉法開展內部評價，并用驗證組數據進行外部驗證。結果 共收集到70 例PSE患者的75 個血藥濃度數據，其中55 例患者的60 個血藥濃度數據用于建立模型，15例患者的15 個血藥濃度數據用于外部驗證。最終模型清除率的群體典型值為2.98 L/h；估算腎小球濾過率、每日給藥劑量、同型半胱氨酸水平對Lev 的清除率均有顯著影響（P＜0.01）；擬合優度檢驗、自舉法及外部驗證結果均提示所建模型預測性能良好。結論 每日給藥劑量、腎小球濾過率和同型半胱氨酸水平為影響中國PSE患者Lev 清除率變化的重要協變量。臨床決策時應綜合考慮患者的治療反應、生理病理情況及不良反應發生情況等，以群體藥動學模型結果為依據調整給藥劑量。

關鍵詞 左乙拉西坦；腦卒中后癲癇；群體藥動學；個體化用藥；清除率

全球每年新發診斷的血管性癲癇病例約有80 萬例，其中約67% 與腦卒中有關，腦卒中是成人繼發癲癇的常見病因[1]。腦卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）可加重腦組織損傷，嚴重影響腦卒中預后，提高患者致死率。目前，除積極對因治療腦卒中外，使用抗癲癇藥物是PSE最重要、最基本的控制手段。左乙拉西坦（levetiracetam，Lev）是第二代廣譜抗癲癇藥，廣泛應用于各類型的癲癇治療[2]，其不良反應發生率低，與抗凝藥或抗血小板藥物之間無明顯相互作用，對血脂無明顯影響，是PSE的首選治療藥物之一[3]。Lev 血藥濃度異常（尤其是高血藥濃度）可能導致嗜睡、頭暈、行為異常等不良反應，而低血藥濃度則可能增加癲癇發作風險[4]。PSE 患者由于高齡、腦卒中等因素，更易出現血藥濃度異常，從而影響腦卒中預后。然而，目前針對PSE 群體的Lev 臨床研究仍存在顯著空白：一方面，由于醫學倫理及患者依從性問題，缺乏真實世界的大規模臨床研究數據，使得血藥濃度、藥物療效、疾病進展及不良反應之間的復雜關系尚未完全闡明；另一方面，盡管已有部分Lev群體藥動學（population pharmacokinetics，PPK）研究，但這些研究主要集中在非腦卒中人群（如兒童群體）[5―6]，PSE患者群體使用Lev 的PPK研究尚未見報道，而這一人群的特殊性（如病理情況復雜、合并用藥多等）使現有的研究結果難以直接外推。了解Lev在PSE患者中的藥動學特征，是合理使用抗癲癇藥物的關鍵步驟，也是降低癲癇發生風險的重要措施。本研究利用治療藥物監測數據建立Lev 在PSE 患者中的PPK 模型，探究影響Lev 在PSE患者體內藥動學參數的生理、病理因素，從而為PSE患者個體化治療方案的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及納排標準

回顧性收集2022 年1 月至2024 年5 月于河北省人民醫院就診并接受Lev血藥濃度監測的PSE住院患者信息。本研究已通過河北省人民醫院倫理委員會審批（批號：2024LW016）。

本研究的納入標準為：（1）符合國際抗癲癇聯盟最新的癲癇診斷標準[7]，經腦電圖、顱腦計算機斷層掃描技術（CT）或核磁共振確診為癲癇及癲癇綜合征者；（2）經頭顱平掃CT或核磁共振檢查確診為腦卒中；（3）住院期間接受了Lev 血藥濃度監測，用藥信息、生化資料完整；（4）連續使用Lev 注射劑1 周以上，采血時達穩態血藥濃度；（5）研究期間未接受透析、利尿等顯著影響藥物消除的治療。

本研究的排除標準為：（1）存在除腦卒中外引發癲癇的潛在因素，包括顱內腫瘤、腦血管炎、腦外科手術或頭部外傷等；（2）惡性腫瘤患者；（3）嚴重心、肝、腎功能異常或伴有其他系統性疾病的患者。

入選患者根據隨機數法劃分為模型組與驗證組。即使用SPSS軟件生成一組隨機數，每個隨機數對應1 個研究對象，將所有研究對象按隨機數大小排序，前80%隨機數對應的患者劃入模型組，后20% 劃入驗證組。模型組用于構建模型，驗證組用于評估模型的泛化能力。

1.2 資料收集

本研究收集患者的以下資料：（1）人口統計學信息，包括年齡、性別、體重；（2）生化指標，包括Lev血藥濃度、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）；（3）臨床評估結果，即美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health strokescale，NIHSS）評分；（4）給藥信息，即每日給藥劑量、給藥時間、采血時間。

1.3 PPK模型的建立

1.3.1 基礎模型的建立

本研究采用Phoenix NLME程序，利用非線性混合效應法進行藥動學研究。個體間變異采用指數模型，該模型可保證藥動學參數值為正值（公式1）；個體內變異采用比例模型（公式2）。

Pi＝P×exp（ηi）??????????????????????????????????????（公式1）

Ci＝C×（1+ε）???????????????????????????????????????（公式2）

上述公式中，Pi為受試者的藥動學參數值；P為PPK參數典型值；ηi為個體間變異，符合（0，ω2）的正態分布；Ci為濃度觀察值；C為模型預測值；ε 為個體內變異，符合（0，σ2）的正態分布。

由于未收集到患者吸收相血藥濃度信息，不支持對表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）進行精確估算[8]，故本研究選擇已發表的生理狀況近似的PPK研究[9―11]的Vd值作為固定參數值進行模型運算。

1.3.2 PPK模型協變量的篩選

應用向前納入法將eGFR等協變量加入基礎模型中以考察目標函數值（objective function value，OFV）的變化情況，將ΔOFV＞3.84（χ2分布，df＝1，P＜0.05）的協變量保留在模型中；采用向后剔除法刪除無顯著影響的效應因素，將ΔOFV＞6.63（χ2分布，df＝1，P＜0.01）的變量保留在模型中，得到最終模型。

1.4 PPK模型的驗證

1.4.1 內部驗證

采用擬合優度檢驗和自舉法對最終模型進行評價。其中，自舉法可得到參數的中位數和95% 置信區間（confidence interval，CI），每個參數的2.5%CI～97.5%CI應包括原始模型的估算參數[12]，否則視為模型不宜使用。

1.4.2 外部驗證

采用擬合優度檢驗和預測誤差檢驗對模型進行嚴格的評估與驗證。采用最終模型的PPK 參數推算驗證組患者的穩態谷濃度，并與實測值比較、作圖。通過計算模型的平均相對誤差（mean relative error，MRE）、平均絕對誤差（mean absolute error，MAE）、均方誤差（meansquare error，MSE）及均方根誤差（root mean squareerror，RMSE）來評價模型的預測效果[13]，計算公式如下：

1.5 穩態谷濃度的參考范圍

本研究基于最終建立的PPK模型，提取模型的群體預測值，計算95%CI 并將其作為PSE群體的穩態谷濃度參考范圍。本方法直接利用了模型輸出的群體預測值，避免了額外模擬步驟，同時確保了穩態谷濃度參考范圍的科學性和可靠性。

2 結果

2.1 患者資料

本研究共納入70 例患者的75 個穩態谷濃度監測數據，患者年齡為60～88歲，給藥劑量為500～3 000 mg/d。根據“1.1”項下方法將患者按照8∶2 的比例隨機劃分為模型組和驗證組，其中55 例患者的60 個血藥濃度數據用于PPK 模型構建，15 例患者的15 個血藥濃度數據用于外部驗證，具體數據點信息見表1。模型內患者Lev血藥濃度觀察值[即因變量（dependent variable，DV）]與末次服藥后時間（time after dose，TAD）的散點圖見圖1。由圖1 可知，大部分血藥濃度點集中在10～12 h 的時間范圍內；散點分布較為集中，未觀察到明顯的離散或異常點，表明穩態谷濃度在該時間范圍內具有較高的穩定性。

2.2 PPK模型的建立

本研究參照文獻[9―11]，將基礎模型的Vd設為固定值37 L，并采用非線性混合效應法對實際觀察值進行擬合，得到表觀清除率（apparent clearance，CL）的群體典型值為2.91 L/h，故所建立的基礎模型為CL（L/h）＝2.91×exp（ηCL）；Vd（L）＝37（Fixed）。按照“1.3.1”項下方法，將各協變量添加至基礎模型中，考察目標函數的變化，具體篩選過程見表2。

逐步篩選法的結果顯示，eGFR、每日給藥劑量和Hcy 對CL值有顯著影響；將篩選出的協變量納入模型，采用非線性混合效應法，迭代擬合后得到PSE 患者Lev的CL群體典型值為2.98 L/h。

最終模型的數學表達式為CL（L/h）＝2.98×（DOS／15.38）0.308×（eGFR／97.47）0.296×（Hcy／13.20）0.213×exp（ηCL）；Vd（L）＝37（Fixed）。上式中，DOS為每日給藥劑量。

2.3 PPK模型驗證

2.3.1 內部驗證

繪制Lev 基礎模型與最終模型的擬合優度圖，詳見圖2；基礎模型與最終模型的擬合優度比較結果詳見表3。由圖2 可知，與基礎模型相比，最終模型實測值對個體預測值（individual predicted value，IPRED）的散點圖和實測值對群體預測值（predicted concentration，PRED）的散點圖均分布得更加均勻，且更接近參考線（y＝x），說明最終模型可較好地描述數據的集中趨勢。同時，大多數條件加權殘差（conditional weighted residual error，CWRES）亦在參考線（y＝0）兩側均勻分布，相較于基礎模型的趨勢性變化明顯減弱，更集中地落在±2 之內，這提示最終模型穩定且預測性能良好，同時相較于基礎模型改善了數據擬合狀況，證明該模型可靠。目標函數（objective function，OBJ）、赤池信息量準則（Akaikeinformation criterion，AIC）、貝葉斯信息準則（Bayesianinformation criterion，BIC）是考察模型性能的重要指標，從表3 數據可知，最終模型的各項參數值均小于基礎模型，表明最終模型的預測性能優于基礎模型，且準確度較高。

自舉法結果見表4。由表4 可知，自舉法對各項藥動學參數的估算值與最終模型估算值的相對偏差均小于6%。

2.3.2 外部驗證

驗證組DV 與最終模型IPRED、PRED 的散點圖見圖3。由圖3 可知，驗證組實測濃度與模型個體預測濃度、群體預測濃度擬合優度的R2分別為0.998 9和0.820 2，說明其相關程度較高；斜率分別為1.018 0 和0.927 5，散點在對角線兩側對稱分布且集中，說明模型預測準確性好。

最終模型和基礎模型的MRE、MAE、MSE、RMSE計算結果見表5。由表5 可知，最終模型的各項預測誤差數值均小于基礎模型，且MRE＜15%，MAE、RMSE均小于3 μg/mL，說明最終模型對外部數據的預測準確度高，且優于基礎模型。

2.4 穩態谷濃度參考范圍

由上述分析結果可得，PSE 群體Lev 穩態谷濃度的95%CI為5～28 μg/mL。

3 討論

本研究采用一級吸收和消除的單室模型建立了中國PSE 患者Lev 的PPK模型，全面考察了該群體可能影響Lev 藥動學行為的因素，如人口學特征（年齡、體重）、eGFR、Hcy、TC等，初步描述了中國PSE患者群體中Lev的藥動學參數。最終模型提示，每日給藥劑量、eGFR和Hcy 為影響中國PSE 患者Lev 清除率變化的重要協變量。

Lev 主要經過腎臟排泄（約66% 的藥物以原型由腎臟排出[14]），因此Lev 的清除率與腎功能情況密切相關。本研究發現腎功能指標對Lev 的清除率有顯著影響，經向前納入和向后剔除，最終將eGFR 納入模型。模型結果顯示，eGFR與CL呈正相關，eGFR越小，Lev的清除率越低。因此，本研究結果支持將PSE患者腎功能情況作為調整Lev 給藥劑量的依據，以防腎功能下降導致CL降低，使得Lev血藥濃度增高，從而增加發生不良反應的風險。本研究納入的PSE患者均為老年人，其腎功能隨年齡增長而衰退的風險較高，因此臨床更需關注eGFR對該類人群Lev清除率的影響，及時調整用藥劑量，以避免血藥濃度過高及相關不良反應。以往報道成人LevPPK 研究的CL 范圍為2.10～4.33 L/h[15―19]，且以口服制劑研究為主。本研究納入的PSE 患者采用Lev 注射劑，最終模型估算的CL群體典型值為2.98 L/h，與以往文獻報道的研究結果較為一致。這可能與注射劑生物利用度高于口服制劑，且Lev本身生物利用度較高有關（生物利用度＞95%）。

以往研究報道Hcy 水平升高可能是PSE 的一個獨立危險因素[20]。Hcy 作為興奮性氨基酸，可增加神經元對外源性有害物質和氧化損傷的敏感性，加重或促進損傷的發生，進而誘發腦卒中、缺氧及神經元異常放電[21]。本研究協變量篩選結果提示，Hcy 水平是明顯影響Lev藥動學參數的因素之一。PSE患者的Lev 清除率隨Hcy水平升高而升高，可能因此導致血藥濃度降低，難以達到滿意療效。這提示臨床工作者在調整PSE 患者藥物劑量時，應重點關注Hcy水平的變化，其不僅可作為PSE的獨立危險因素影響疾病進程，還可通過調節Lev 清除率間接影響血藥濃度，故需通過個體化劑量調整以實現Lev的最佳療效并減少其不良反應。

Lev 的血藥濃度參考范圍因檢測方法、患者人口學特征和臨床環境的不同而有所差異。根據世界神經精神藥理學與藥物精神病學協會精神科治療藥物監測共識指南[22]，Lev 血藥濃度的參考范圍為10～40 μg/mL，實驗室警戒水平為100 μg/mL，但該參考范圍并非源于特定群體的臨床研究，由此獲得的研究數據在部分場景下不能代表真實世界的患者情況。本模型預測了60～88歲PSE 患者在500～3 000 mg/d 給藥劑量范圍時的血藥濃度，基于群體預測值選取95%CI，推薦穩態谷濃度范圍為5～28 μg/mL。目前，關于Lev 特殊人群的PPK 研究較少，多集中于兒童群體[5―6]，而針對PSE 患者的PPK研究近乎空白。本研究通過納入PSE 患者血藥濃度參數及臨床診療信息，建立其Lev 的PPK 模型，用藥劑量范圍涵蓋臨床治療PSE的常用劑量方案，可作為設計中國PSE 患者個體化治療方案的合適工具。建議臨床決策時不應局限于上述指南給出的參考濃度范圍，而應綜合考慮患者的治療反應、生理病理情況及不良反應發生情況等，以PPK 結果為依據調整給藥劑量至安全、有效的范圍。

此外，本研究還存在一定的局限性：考慮到患者受益與依從性問題，本研究采集數據均為患者注射Lev 后的穩態谷濃度，缺乏吸收相血藥濃度信息，故將模型Vd設為固定值，無法對Vd進行精確估算。未來本課題組將繼續深入研究，進行多中心、大樣本的數據收集，納入更多樣本的血藥濃度時間點數據以進一步對當前模型進行優化和修正，增強模型的普適性。盡管如此，本研究以真實世界PSE 患者治療藥物監測數據為研究基礎所建立的Lev PPK 模型，可為PSE 患者制訂Lev 合理的個體化給藥方案提供數據支持和參考依據。

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（收稿日期：2024-10-15 修回日期：2025-02-09）

（編輯：胡曉霖）

基金項目河北省自然科學基金項目（No.H2019307100）；河北省醫學適用技術跟蹤項目（No.gz2024013）